北京大學(xué)理論生物學(xué)中心及分子設(shè)計(jì)課題組介紹

北京大學(xué)理論生物學(xué)中心

及分子設(shè)計(jì)課題組介紹來魯華分子動態(tài)與穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院北京大學(xué)理論生物學(xué)中心主要宗旨：推動多學(xué)科交叉的生物學(xué)研究，促進(jìn)海外科學(xué)家與中國科學(xué)家的交流與合作，為留學(xué)人員回國短期工作提供基地，最終建成國際化的理論生物學(xué)研究中心。北京大學(xué)理論生物學(xué)中心于2001年9月17日在北京大學(xué)正式成立。

目前中心校內(nèi)成員12人，國內(nèi)兼職教授30人，國外特聘教授8人。其中有北京大學(xué)物理學(xué)院、化學(xué)與分子工程學(xué)院、數(shù)學(xué)學(xué)院、力學(xué)與工程科學(xué)系、生命科學(xué)學(xué)院的老師進(jìn)行研究生和博士后的指導(dǎo)工作。中心現(xiàn)有博士后4人，跨學(xué)科研究生30余人。每年招生10名左右的跨學(xué)科研究生。MembersActivities每周一～兩次定期研討會分子生物進(jìn)化會議理論生物學(xué)研討會國際理論生物學(xué)研討會Research

中心的各項(xiàng)科研工作已全面展開，其中在蛋白質(zhì)的全新設(shè)計(jì)、基因識別、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等方面已取得一些

成果。中心在籌備期間及成立以后已經(jīng)促成了中心成員間的多項(xiàng)科研合作。蛋白質(zhì)全新設(shè)計(jì)（來魯華，湯超）生物調(diào)控網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)性質(zhì)（湯超，歐陽頎）生物分子進(jìn)化，DNA計(jì)算（歐陽頎，陳建國，華泰立、湯超，錢敏平）DNA序列復(fù)雜結(jié)構(gòu)研究及基因預(yù)測（佘振蘇）第二代生物芯片的開發(fā)（歐陽頎）DNA序列分析快速新算法,尋找新基因及其啟動子(錢敏平，馬大龍)對與心臟病有關(guān)的基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理與分析（錢敏平，韓啟德）藥物設(shè)計(jì)中的打分函數(shù)問題（來魯華，錢敏平，湯超）蛋白質(zhì)功能與振動模式的關(guān)系（來魯華，湯超）基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的重構(gòu)（耿直，錢敏平）Research“基因功能預(yù)測的生物信息學(xué)理論與應(yīng)用”973項(xiàng)目2003年獲得批準(zhǔn)。已取得一些成果。以北京大學(xué)理論生物學(xué)中心名義申報(bào)，聯(lián)合北京大學(xué)生物信息中心、清華大學(xué)生物系生物信息研究組、中國科學(xué)院生物物理所生物信息研究組、軍事醫(yī)學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所、上海生物信息技術(shù)中心的“基因功能預(yù)測的生物信息學(xué)理論與應(yīng)用”973項(xiàng)目獲得批準(zhǔn)，首席科學(xué)家由來魯華教授擔(dān)任。北京大學(xué)理論生物學(xué)中心為圍繞生物學(xué)的交叉研究提供了基地，促成了多項(xiàng)合作研究。已在蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)、蛋白質(zhì)相互作用研究等方面取得重要進(jìn)展。湯超與歐陽頎合作開展了酵母細(xì)胞周期研究，發(fā)現(xiàn)生物學(xué)途徑對應(yīng)于穩(wěn)定流型，提出了蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)性質(zhì)決定網(wǎng)絡(luò)功能的觀點(diǎn)。蛋白質(zhì)相互作用研究，JBC,Proteins2002酵母細(xì)胞周期研究，PNAS,2004來魯華與陳建國合作開展SARS-3CL蛋白酶的催化機(jī)理及藥物設(shè)計(jì)研究，提出SARS-3CL蛋白酶遵循堿催化機(jī)制，經(jīng)設(shè)計(jì)得到在分子水平及細(xì)胞水平上均有活性的抑制劑。IIIJ.Biol.Chem.,2004;Biochemistry,2004計(jì)算與系統(tǒng)生物學(xué)平臺建設(shè)計(jì)劃蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)新陳代謝網(wǎng)絡(luò)信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)著重研究大規(guī)模生物分子相互作用數(shù)據(jù)測定、收集和分析，生物網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建、調(diào)控及動力學(xué)，探索生物學(xué)的基本規(guī)律與原理，在此基礎(chǔ)上提出假設(shè)，并用實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證并發(fā)展基于生物網(wǎng)絡(luò)的藥物設(shè)計(jì)方法。

生物信息學(xué)蛋白質(zhì)晶體學(xué)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測蛋白質(zhì)全新設(shè)計(jì)分子識別的理論模型分子識別的熱力學(xué)及動力學(xué)

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系生物分子間相互作用及識別蛋白質(zhì)分子設(shè)計(jì)藥物分子設(shè)計(jì)我們所關(guān)注的問題蛋白質(zhì)序列與結(jié)構(gòu)、結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系蛋白質(zhì)與其它分子的識別機(jī)制具有全新結(jié)構(gòu)或功能蛋白質(zhì)的設(shè)計(jì)基于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)調(diào)控及代謝網(wǎng)絡(luò)研究發(fā)展了進(jìn)行蛋白質(zhì)表面環(huán)區(qū)構(gòu)象模擬的計(jì)算方法，Proteins2002,JMM2001。蛋白質(zhì)側(cè)鏈安裝算法，Proteins2003.蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的平均勢計(jì)算方法，JBC,Proteins2002.蛋白質(zhì)構(gòu)象多樣性研究CorrelationbetweenthecalculatedlogPvaluesandtheexperimentalvaluesof1831organiccompoundsXLOGP1.0,XLOGP2.0

計(jì)算有機(jī)化合物脂水分配系數(shù)的新方法XLOGP1.0:J.Chem.Inf.Comput.Sci.1997,37,615-621

XLOGP2.0:PerspectivesinDrugDiscovery2000,19,47-66

Using80atomtypes(C,H,O,N,S,P,halogens)and5correctionfactors蛋白質(zhì)與配體作用研究AbbottLaboratories,D-47E,AP10,100AbbottParkRd.,AbbottPark,IL60064-3500Comparisonofprogramsclogp,alogp,klogp,mlogp,qlogp,xlogp,ACD&kowin.DaylightChemicalInformationSystems,Inc.

表現(xiàn)最好的幾個(gè)logp計(jì)算程序：

蛋白質(zhì)與配體作用研究Perdomo-LopezI,Rodriguez-PerezAI,Yzquierdo-PeiroJM,etal.Effectofcyclodextrinsonthesolubilityandantimycoticactivityofsertaconazole:ExperimentalandcomputationalstudiesJPHARMSCI91(11):2408-2415NOV2002

MicaleN,ZappalaM,GrassoS,etal.NovelpotentAMPA/kainatereceptorantagonists:Synthesisandanticonvulsantactivityofaseriesof2-[(4-alkylsemicarbazono)-(4-aminophenyl)methyl]-4,5-methylenedioxyphenylaceticacidalkylesters.JMEDCHEM45(20):4433-4442SEP262002XLOGP2.0程序已有242家注冊用戶，在藥物設(shè)計(jì)研究中得到廣泛應(yīng)用蛋白質(zhì)與配體作用研究SCORE:計(jì)算蛋白質(zhì)與配體結(jié)合自由能的方法

RX.Wang,LHLai,et.al.,,J.Mol.Mod.1998,4:379-394，在國內(nèi)外擁有192家用戶

CorrelationbetweenthecalculatedpKdvaluesandtheexperimentalvaluesof170protein-ligandcomplexes蛋白質(zhì)與配體作用研究J.F.Pei,et.al.,引入原子溶劑化參數(shù)，Proteins2004,inpress基于晶體復(fù)合物重構(gòu)的打分函數(shù)評價(jià)（剛性對接）TaoP,LaiLH.Proteinliganddockingbasedonempiricalmethodforbindingaffinityestimation.JournalofComputer-AidedMolecularDesign2001;15(5):429-446.從圖上可以看出，對于91%的復(fù)合物，dock的搜索算法總能找到至少一個(gè)與晶體結(jié)構(gòu)相比RMSD值小于2埃的構(gòu)象，因此我們可以認(rèn)為打分函數(shù)不受搜索算法的限制，打分的結(jié)果完全表現(xiàn)出打分函數(shù)自身的識別能力蛋白質(zhì)與配體作用研究SCORE應(yīng)用舉例INovartis藥物公司篩選出高活性的CK2抑制劑（Vangrevelinghe,E;J.Med.Chem.;2003;46(13);2656-2662）庫篩選、DOCK、藥效團(tuán)信息、SCORE篩選、人工檢查、12Hits化合物4(IC50=80nm)是目前為止活性最高的CK2激酶抑制劑，并具有高選擇性蛋白質(zhì)與配體作用研究

SCORE應(yīng)用舉例IIUniversityofAlabamaatBirmingham搜索喋啶還原酶抑制劑（SchormannN,JMOLSTRUC-THEOCHEM635:37-44）

DOCK構(gòu)象搜索、用DOCK打分，SCORE打分以及觀察結(jié)合模式進(jìn)行聯(lián)合判斷。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者認(rèn)為SCORE的計(jì)算結(jié)果更準(zhǔn)確，因此用SCORE來預(yù)測5個(gè)選定的高活性抑制劑對其他4個(gè)類似的酶的親和力，用來判斷抑制劑的選擇性。蛋白質(zhì)與配體作用研究LigBuilder:Asoftwarepackagefordenovo

ligandbuilding-upPOCKETLINKGROWPharmacophoreTargetProteinLigands注冊用戶313家蛋白質(zhì)與配體作用研究POCKET:DerivingthepharmacophoreABCD

LigBuilder成為藥物設(shè)計(jì)中的常用工具而出現(xiàn)在關(guān)鍵詞中。2003年12月31日以前注冊的用戶

XLOGPSCORELIGBUILDERAOS/APSPP_SITEASPLOGPPLOGPDGA&GGA

合計(jì)總用戶24319231438111351834具有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物設(shè)計(jì)程序蛋白質(zhì)與配體作用研究

藥物設(shè)計(jì)程序用戶分析蛋白質(zhì)與配體作用研究絕大多數(shù)為國外用戶包括國際上著名大學(xué)、研究單位的學(xué)者及大制藥公司NovoNordisk,DenmarkBASFAG,GermanyBayerAG,GermanyEliLilly,USADupont,USAMerck,USAAbbottLab,USAPfizerCentralResearch,USASmithKlineBeechamPharm,USAUCSFHarvardMedicalSchoolYaleUniversityMITOxfordCambridgeUniversityofLondonKyotoUniversityUniversityofWashingtonUppsalaUniversityPSI-DOCK:AHighlyEfficientApproachtoFlexibleLigandDockingJianfengPei,QiWang,QingliangLi,ZhenmingLiu,KunYangandLuhuaLai,submittedtoJMC致謝國家自然科學(xué)基金委科技部教育部北京大學(xué)王任小博士裴劍鋒博士劉振明李博李清亮石磊楊坤馬文喆9、春去春又回，新桃換舊符。在那桃花盛開的地方，在這醉人芬芳的季節(jié)，愿你生活像春天一樣陽光，心情像桃花一樣美麗，日子像桃子一樣甜蜜。2月-252月-25Monday,February3,202510、人的志向通常和他們的能力成正比例。17:04:3917:04:3917:042/3/20255:04:39PM11、夫?qū)W須志也，才須學(xué)也，非學(xué)無以廣才，非志無以成學(xué)。2月-2517:04:3917:04Feb-2503-Feb-2512、越是無能的人，越喜歡挑剔別人的錯(cuò)兒。17:04:3917:04:3917:04Monday,February3,202513、志不立，天下無可成之事。2月-252月-2517:04:3917:04:39February3,202514、ThankyouverymuchfortakingmewithyouonthatsplendidoutingtoLondon.ItwasthefirsttimethatIhadseentheToweroranyoftheotherfamoussights.IfI'dgonealone,Icouldn'thaveseennearlyasmuch,becauseIwouldn'