AbMole FGFR2 E18截斷變異解鎖多種癌癥中的致癌新機制

AbMole|FGFR2E18截斷變異，解鎖多種癌癥中的致癌新機制由ZinggD,BhinJ等人在Nature上發(fā)表的名為”TruncatedFGFR2isaclinicallyactionableoncogeneinmultiplecancers“的文章。在該文章中，使用了購自AbMole的Y-27632（M1817）。揭示了FGFR2（成纖維細胞生長因子受體2）基因中E18外顯子截斷變異（FGFR2ΔE18）在多種癌癥中的致癌作用。本文將詳細介紹這項研究的實驗過程與實驗結(jié)果，帶您深入了解FGFR2ΔE18如何成為癌癥研究的新焦點。研究團隊首先利用SleepingBeauty轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)，在小鼠乳腺腫瘤模型中進行了大規(guī)模的轉(zhuǎn)座子插入誘變篩選。轉(zhuǎn)座子是一種能在生物體內(nèi)移動的DNA片段，能夠隨機插入到基因組中，從而破壞或激活附近的基因。研究團隊通過在小鼠乳腺組織中引入轉(zhuǎn)座子，篩選出了能夠驅(qū)動腫瘤形成的轉(zhuǎn)座子插入位點。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR2內(nèi)含子17（I17）是轉(zhuǎn)座子插入的熱點區(qū)域，這些插入導致FGFR2的E17-E18轉(zhuǎn)錄本缺失，形成了FGFR2ΔE18變異體。圖1SB轉(zhuǎn)座子篩選和WGS分析鑒定出復發(fā)性FGFR2E18截斷。之后為了進一步驗證FGFR2ΔE18的致癌性，研究團隊構(gòu)建了多種表達FGFR2不同變異體的小鼠模型。這些模型包括表達全長FGFR2（FGFR2FL）、FGFR2ΔE18以及多種FGFR2融合變異體的小鼠。通過體內(nèi)實驗，研究團隊觀察到FGFR2ΔE18變異體在小鼠乳腺組織中顯著促進了腫瘤的形成，且腫瘤生長速度明顯快于表達全長FGFR2的小鼠。同時，他們還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR2ΔE18的致癌性不依賴于特定的融合伴侶基因，顯示出更強的獨立致癌能力。圖2：人FGFR2E18截短改變是小鼠的致癌驅(qū)動因素。然后研究團隊利用HartwigMedicalFoundation（HMF）和FoundationMedicine（FMI）的人類癌癥全基因組測序數(shù)據(jù)進行了深入分析。他們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR2E18截斷變異在人類多種癌癥類型中廣泛存在，尤其是在膽管癌中最為常見。這些變異包括無義突變、移碼突變以及復雜的重排事件，它們共同導致了FGFR2ΔE18的表達。圖3：FGFR2改變的致癌能力取決于共同發(fā)生的驅(qū)動因素最后為了揭示FGFR2ΔE18的致癌機制，研究團隊又進行了一系列功能性實驗。他們利用細胞培養(yǎng)系統(tǒng)、軟瓊脂克隆形成實驗以及磷酸化蛋白質(zhì)組學分析等方法，深入探討了FGFR2ΔE18在細胞增殖、信號通路激活以及腫瘤形成中的作用。實驗結(jié)果表明，F(xiàn)GFR2ΔE18變異體通過激活MAPK和PI3K-AKT-mTOR信號通路，顯著促進了細胞的增殖和存活。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR2ΔE18對FGFR抑制劑表現(xiàn)出高度的敏感性，這為未來的靶向治療提供了重要依據(jù)。圖4人類和小鼠FGFR2改變癌癥模型對FGFRi敏感。實驗結(jié)果顯示，F(xiàn)GFR2ΔE18變異體在多種小鼠模型中均表現(xiàn)出顯著的致癌性。與全長FGFR2相比，F(xiàn)GFR2ΔE18的致癌性更強且更加獨立。全長FGFR2的致癌性往往需要依賴其他共驅(qū)動基因（如TP53、MYC等）的協(xié)同作用，而FGFR2ΔE18則能夠在沒有這些共驅(qū)動基因的情況下獨立驅(qū)動腫瘤的形成。圖5膽管癌患者對fgfr靶向治療的反應與FGFR2RE類型無關(guān)。通過對人類癌癥全基因組測序數(shù)據(jù)的分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)FGFR2E18截斷變異在多種癌癥類型中均有存在。這些變異不僅存在于膽管癌等常見腫瘤中，還廣泛分布于乳腺癌、肺癌、胃癌等多種癌癥中。這一發(fā)現(xiàn)進一步證明了FGFR2ΔE18作為致癌驅(qū)動因素的普遍性和重要性。功能性實驗結(jié)果表明，F(xiàn)GFR2ΔE18變異體通過激活MAPK和PI3K-AKT-mTOR信號通路促進了細胞的增殖和存活。這些信號通路在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用。FGFR2ΔE18通過激活這些通路為腫瘤細胞的生長提供了必要的生存信號和環(huán)境支持。實驗還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR2ΔE18變異體對FGFR抑制劑表現(xiàn)出高度的敏感性。這一發(fā)現(xiàn)為未來基于FGFR2ΔE18的靶向治療提供了重要依據(jù)。研究團隊認為通過針對FGFR2ΔE18的靶向治療可以有效地抑制腫瘤的生長和擴散，提高患者的生存率和生活質(zhì)量。FGFR2ΔE18變異體的發(fā)現(xiàn)為我們理解癌癥發(fā)生和發(fā)展提供了新的視角和思路。這一變異體作為獨立的致癌驅(qū)動因素在多種癌癥中廣泛存在且對FGFR抑制劑高度敏感，為未來的精準醫(yī)療和靶向治療提供了重要靶點和策略。隨著研究的深入和技術(shù)的進步，