肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)培訓(xùn)課件

肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)第47屆ASCO年會于2011年6月3-7日在美國芝加哥（Chicago）,伊利諾伊州Illinois舉行，ASCO,1964年成立，全球27000名腫瘤科醫(yī)師加入，分屬腫瘤專科和亞?？疲[瘤內(nèi)科、放療科、腫瘤外科、腫瘤兒科、腫瘤婦科、腫瘤泌尿科和血液科），國際會員25%，100多個國家。1983年，成立出版辦公室，1989年，成立政府關(guān)系辦公室。1995年1月首位執(zhí)行副主席—JohnR.Durant醫(yī)學(xué)博士。1996年，ASCO在弗吉尼亞州的Alexandria建立了總部。160多名全職員工管理腫瘤事務(wù)。ASCO董事會19名成員，有22個委員會?！杜R床腫瘤學(xué)雜志》：JournalofClinicalOncology（JCO）《腫瘤實(shí)踐雜志》JournalofOncologyPractice（JOP）

2肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)論文匯編中肺癌全文6篇，摘要202篇，其中晚期轉(zhuǎn)移性肺癌111篇，#7500-7611；局部進(jìn)展期肺癌91篇，#7000-7091.MolecularandPathologicControversiesforPotentiallyCurativeLungCancers.可能治愈肺癌在分子和病理學(xué)方面的分歧TheHistologicReclassi?cationofAdenocarcinomaoftheLung:ImplicationsforDiagnosisandTherapy.肺腺癌的組織學(xué)再分級對診斷和治療的作用3肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)TheImportanceofHistologyandMolecularTesting(EGFRandEML4-ALK)intheInitialEvaluationofAdvancedNon-smallCellLungCancer.局晚期非小細(xì)胞肺癌的初始評估中EGFR和EML4-ALK組織學(xué)和分子檢測的重要性（適用于什么人群、怎么檢測、要不要檢測）

RecentAdvancesinNon-smallCellLungCancer:Bestof2010BasicandClinicalResearchinLungCancer.2010年關(guān)于非小細(xì)胞肺癌最新的基礎(chǔ)和臨床研究（輔助治療、靶向治療）

4肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)TheTherapyofHigh-riskPatientswithLungCancer

高風(fēng)險肺癌患者的治療TherapyforElderlyPatientswithAdvancedNon-smallCellLungCancer.年老人的治療（方案的選擇和劑量減量）ImplicationsofComorbiditiesandPerformanceStatusinPatientswithAdvancedNon-smallCellLungCancer.并發(fā)癥和身體狀態(tài)對局晚期肺癌患者治療的的影響（不同PS評分方案的選擇）WhatIsGoingonwithMesothelioma?惡性胸膜間皮瘤如何處理？CurrentChemotherapyandEmergingSystemicStrategiesforTreatmentofUnresectableMalignantPleuralMesothelioma

當(dāng)前對于不能切除的惡性胸膜間皮瘤的化療和最新的系統(tǒng)性治療策略5肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)“進(jìn)展（progress）”PFS、OS患者（patients）通路（pathways）

EGFR和EML4-ALKpathways靶點(diǎn)藥物Gefitinib/Erlotinib、crizotinib本屆ASCO年會的主題“患者（patients），通路（pathways），進(jìn)展（progress）”6肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)分子標(biāo)志物的轉(zhuǎn)化性研究和臨床研究取得了重大進(jìn)展。EGFR、間變性淋巴瘤激酶（ALK）突變基因——靶向抑制劑，臨床研究進(jìn)一步證實(shí)；突變基因耐藥機(jī)制——抑制耐藥的靶向藥物（METMAb、Crizotinib)研究取得初步進(jìn)展。分子變異鑒定和藥物研發(fā)速度加快，將改變肺癌的臨床診治模式。

2011年ASCO成果7肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)基于分子靶點(diǎn)的肺癌分子分型由單基因檢測向多基因或全基因組分析轉(zhuǎn)變2011年ASCO熱點(diǎn)（1）8肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)Califano等分析發(fā)現(xiàn)，多型性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞經(jīng)同時活化C/EBP和STAT3來促進(jìn)細(xì)胞移動、侵襲和轉(zhuǎn)移。針對肺癌的研究提示，多個分子變異的信號最終都會整合到PI3K/AKT/mTOR或RAS/MAPK中，從而使這兩條通路活化。多分子變異分析的探索：“個體化治療—藥物選擇的系統(tǒng)生物學(xué)方法”專場9肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)多基因突變同步分析的可行性

“肺癌全基因組測序：一名臨床醫(yī)師應(yīng)該了解的內(nèi)容”的專題討論美國學(xué)者M(jìn)ardis指出，除EGFR、KRAS、ALK等基因突變外，新一代全基因組測序技術(shù)可發(fā)現(xiàn)更多基因突變，有助于制定分子分型的肺癌臨床治療方案。美國NCI肺癌突變聯(lián)盟（LCMC）的Kris教授獲得ASCO今年首次頒發(fā)的“人道主義獎”，10肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)StatusofActionableDriverMutationsinLungAdenocarcinomaTumorSpecimens（1000例）KrisMG,etal.ASCO2011.Abstract#7506.LungCancerMutationConsortium(LCMC)mutationtesting（NCI)singledrivermutations：54%

mostcommon：KRASEGFR

EML4-ALK11肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)12肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)13肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)14肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)實(shí)驗(yàn)提示并非所有基因突變都起作用；某藥物對一種疾病的基因突變有效，不代表對其他疾病同樣有效15肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)另一項(xiàng)基于分子檢測的個體化靶向治療探索16肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)美國Tsimberidou：一項(xiàng)多基因突變檢測的Ⅰ期研究結(jié)果入組:1114例，基因突變（+）852/955，單基因突變175（+）175例—36項(xiàng)臨床試驗(yàn)，特異性靶向治療（-）116例—49項(xiàng)臨床試驗(yàn)，非特異性靶向治療結(jié)果顯示：ORR27%vs5%（P<0.0001）mOS13.4月vs9.0月，P=0.017。結(jié)論：分子變異檢測的個體化靶向治療可顯著提高整體療效。17肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)美國弗吉尼亞大學(xué)癌癥中心Fracasso指出不足之處：1、原發(fā)與復(fù)發(fā)病灶中分子變異的不確定性；2、既往治療程度對分子變異狀態(tài)的影響；3、只分析了單靶點(diǎn)變異的療效，導(dǎo)致混雜效應(yīng)或設(shè)計(jì)上的不足。該研究提示：是時候改變傳統(tǒng)診療模式了，但這需要腫瘤學(xué)家切實(shí)思考針對分子靶點(diǎn)個體化治療策略的優(yōu)越性并加以驗(yàn)證。18肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)EGFR突變患者一線治療地位獲確認(rèn)中國研究很“給力”2011年ASCO熱點(diǎn)（2）19肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)2009年ASCO三項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對照臨床研究：IPASS:首次證實(shí)亞裔非吸煙或曾輕度吸煙的肺腺癌患者,吉非替尼一線治療優(yōu)于卡鉑聯(lián)合紫杉醇兩藥化療方案，特別是EGFR突變的患者，其PFS顯著延長（9.5個月vs.6.3個月，HR=0.48，P＜0.0001）。2010年，在《柳葉刀》和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》先后發(fā)表的WJTOG3405和NEJSG002研究，再次證實(shí)了EGFR突變的NSCLC患者，一線吉非替尼較標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥方案顯著延長PFS分別為(9.2月vs.6.3月,HR=0.489，P＜0.0001）和（10.8月vs.5.4月，HR=0.30，P＜0.001）。吉非替尼一線治療優(yōu)于常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥化療方案20肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)21肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)PFS研究結(jié)果A.Inoueetal:No:7519NEJ002研究最終總生存結(jié)果22肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)OS研究結(jié)果A.Inoueetal:No:751923肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)生物標(biāo)志物分析結(jié)果：1、EGFR類型（19外顯子缺失HR=0.13；21外顯子突變HR=0.26），厄洛替尼治療均可獲益；2、19外顯子缺失的PFS更長（15.3月vs.12.5月，HR=0.58，P=0.0567），但無顯著差異。3、對c-MET、K-ras、PTEN等標(biāo)志物檢測，未發(fā)現(xiàn)可進(jìn)一步優(yōu)化治療策略。首個證實(shí)EGFR突變NSCLC患者，厄洛替尼一線治療顯著優(yōu)于G/C方案2010年ESMO上，中國胸部腫瘤研究協(xié)作組（C-TONG）的OPTIMAL研究，晚期NSCLC的Ⅲ期前瞻性隨機(jī)臨床研究。入組：165例，初治，EGFR突變，厄洛替尼vs.吉西他濱+卡鉑結(jié)果：PFS—13.1月vs.4.6月（HR=0.16，P＜0.0001）。C.Zhouetal:No:752024肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)1、一線使用厄洛替尼較G/C能夠顯著延長PFS(EvsG/C;月):初次分析結(jié)果:13.1vs4.6；更新(延長6月隨訪后):13.7vs4.62、接受厄洛替尼組患者生活質(zhì)量較G/C組顯著改善OPTIMAL研究更新結(jié)果研究更新C.Zhouetal:No:752025肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)亞組分析結(jié)果C.Zhouetal:No:752026肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)研究結(jié)論OPTIMAL更新數(shù)據(jù)證明，厄洛替尼一線治療晚期EGFR突變的NSCLC患者PFS優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)一線化療療效與年齡，性別，PS評分，疾病分期，腫瘤的組織學(xué)類型和吸煙狀況等無明顯的相關(guān)性厄洛替尼組的QOL顯著好于接受G/C治療的患者厄洛替尼是EGFR突變的NSCLC患者一線治療的重要方法C.Zhouetal:No:752027肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)今年4月ASCO簽署暫時性臨床意見（PCO）

NCI專家組副主席Giaccone教授指出，標(biāo)準(zhǔn)化療對少部分EGFR突變患者有效，吉非替尼和厄洛替尼等靶向藥物是EGFR突變患者更好的選擇。PCO專家組副主席Keedy博士認(rèn)為，NSCLC是一組具有顯著基因特點(diǎn)的疾病，EGFR檢測有助于為患者量身定做治療方案，而不是采用千篇一律。PCO推薦，TKI（如吉非替尼和厄洛替尼）一線治療晚期NSCLC患者時，應(yīng)進(jìn)行EGFR基因突變檢測。PCO主要是依據(jù)是IPASS研究，該研究引領(lǐng)了臨床檢測EGFR突變的先河。此后幾項(xiàng)報(bào)告，規(guī)模小，研究主題及結(jié)果均相似First-SIGNAL（吉非替尼對吉西他濱+順鉑）WJTOG3405（吉非替尼對多西他賽+順鉑）NEJGSG002（吉非替尼對卡鉑+紫杉醇）OPTIMAL（厄洛替尼對吉西他濱+卡鉑）28肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)EURTAC:ErlotinibvsChemoinEGFRMutation-Positive,StageIIIB/IVNSCLCRosellR,etal.ASCO2011.Abstract7503.29肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)EURTACⅢ期研究中期分析

（西班牙）

—EGFR突變?nèi)巳?厄洛替尼vs化療R.Roselletal:No:750330肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)PFSinITTpopulation(updatedanalysis26Jan2011)OSinITTpopulation(interimanalysis2Aug2010)厄洛替尼可顯著延長EGFR突變?nèi)巳旱腜FS，但對OS無影響31肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)EURTAC:OSandPFSAcrossPatientSubgroupsNoPFSbenefitoferlotinibvschemotherapyamongformersmokersRosellR,etal.ASCO2011.#7503.FavorsErlotinibHRFavorsChemotherapy0.10.20.40.60.81.01.52.04.0All<65yrs≥65yrsMaleFemalePS0PS1PS2CurrentsmokerFormersmokerNeversmokerExon19deletionL858RmutationHR(95%CI)0.37(0.25-0.54)0.44(0.25-0.75)0.28(0.16-0.51)0.38(0.17-0.84)0.35(0.22-0.55)0.26(0.12-0.59)0.37(0.22-0.62)0.48(0.15-1.48)0.56(0.15-2.15)1.05(0.40-2.74)0.24(0.15-0.39)0.30(0.18-0.50)0.55(0.29-1.02)n17385884712657922419341201155832肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)研究結(jié)論EURTAC是第一個比較EGFR-TKI與化療一線治療EGFR突變的高加索人群的前瞻性研究研究結(jié)果；厄洛替尼vs標(biāo)準(zhǔn)化療,顯著延長PFS,進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了63%(HR=0.37)OS數(shù)據(jù)目前還不成熟，兩組后續(xù)交叉治療比例較高沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性事件,耐受性與既往研究一致EGFR突變陽性患者,厄洛替尼治療較一線化療顯著獲益

R.Roselletal:No:750333肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)肺癌其他方面轉(zhuǎn)化性研究進(jìn)展：腫瘤干細(xì)胞……2011年ASCO熱點(diǎn)（3）34肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)2009年諾貝爾生理學(xué)獎得主Blackburn和Miller分別介紹了腫瘤細(xì)胞端粒及斷裂酶抑制劑在基礎(chǔ)、臨床研究現(xiàn)狀。目前端粒酶除了與腫瘤細(xì)胞端粒長度的維持有關(guān)外，還可能通過Wnt等信號通路參與腫瘤的其他信號傳導(dǎo)途徑。對其深入研究，有助于發(fā)現(xiàn)端粒干預(yù)治療策略，指導(dǎo)臨床試驗(yàn)取得成功。本屆ASCO年會上，癌癥干細(xì)胞（CSC）在腫瘤演進(jìn)、耐藥過程的作用，尋找殺滅CSC的靶向藥物等是肺癌等實(shí)體瘤研究的重要方向。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）參與胚胎發(fā)育的生物學(xué)過程，研究認(rèn)為與腫瘤細(xì)胞去分化獲得干細(xì)胞樣特征相關(guān)，參與腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移，并與化療或酪氨酸激酶抑制劑產(chǎn)生耐藥性有關(guān)。因而，對EMT的分子機(jī)制、藥物作用下EMT變化檢測等研究有潛在的臨床應(yīng)用價值與前景。35肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)今年ASCO年會上，Weinberg就EMT過程、腫瘤干細(xì)胞及潛在治療對策進(jìn)行了精彩演講。他發(fā)現(xiàn)了EMT—腫瘤干—篩選靶向藥物—結(jié)果？ASCO重視基礎(chǔ)及轉(zhuǎn)化性研究—“腫瘤學(xué)科學(xué)獎”ASCO自2005年開始設(shè)立“腫瘤學(xué)科學(xué)獎”，今年被授予美國麻省理工大學(xué)白頭研究所的Robert

Weinberg）教授。Weinberg貢獻(xiàn)：1980年發(fā)現(xiàn)了首個人癌基因Ras；1986年又分離鑒定首個人抑癌基因Rab；他與Hanahan合著的綜述文章《癌癥的功能特征》（Hallmarks

of

Cancer）已成為世界腫瘤研究者的必讀文章。ASCO主席Sledge及NCI主任Varmus都指出：“基于遺傳變異的腫瘤治療時代已經(jīng)到來?！?/p>

36肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)2011年ASCO熱點(diǎn)（4）ALK分子突變型肺癌治療：療效顯著，仍需進(jìn)一步探索37肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)今年ASCO年會上，Cambridge對肺癌中ALK小分子抑制劑crizotinib的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT00585195或A808-1001）結(jié)果進(jìn)行了更新。目前入組的NSCLC患者119例，mPFS10月，mORR61%，1年mOS81%。該研究的數(shù)據(jù)仍在不斷更新中。綜合去年、前年研究結(jié)果，ALK抑制劑對ALK融合型肺癌療效良好，耐受性較佳，主要不良反應(yīng)為視覺障礙等。疾病進(jìn)展（PD）主要為腦轉(zhuǎn)移和肺部原發(fā)灶進(jìn)展。目前，后續(xù)Ⅲ期臨床研究（二線、三線、一線）也正在進(jìn)行中。38肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)新靶點(diǎn)藥EML4-ALK:CrizotinibCrizotinib:ALK陽性NSCLCⅡ期患者腫瘤大小改變39肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)主要有效性數(shù)據(jù)Crizotinib治療的ALK+組OS(N=82)40肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)臨床癥狀改善情況(乏力、疼痛、呼吸困難、咳嗽)41肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)研究結(jié)論1、Crizotinib可能延長ALK+NSCLC患者OS2、ALK重排不是晚期NSCLC的有利預(yù)后因素

42肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)2011年ASCO熱點(diǎn)（5）EGFRTKI耐藥機(jī)制及MET抗體靶向治療晚期肺癌—明確靶點(diǎn)，至關(guān)重要43肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)目前EGFRTKI在EGFR突變患者中作為一線治療方案的地位已基本確定EGFRTKI獲得性耐藥機(jī)制及耐藥后治療策略成為關(guān)注熱點(diǎn)

50%獲得性耐藥？機(jī)制？

可能機(jī)制：二次突變

—EGFR基因20號外顯子第790號位點(diǎn)的蛋氨酸被蘇氨酸取代（T790M突變），阻礙了EGFR與厄洛替尼或吉非替尼的結(jié)合，或增加EGFR與其配體ATP的親和力。無標(biāo)準(zhǔn)治療方案EGFRTKI/化療、三代EGFRTKI、二代EGFRTKI/西妥昔單抗、

二代EGFRTKI/c-Met抑制劑、二代EGFRTKI/HDAC抑制劑二代EGFRTKI/IFGF1RC抑制劑臨床試驗(yàn)藥物：EKB-569、HKI-272、Canertinib、BIBW2992和PF-299804等。44肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)c-Met是導(dǎo)致腫瘤形成及轉(zhuǎn)移通路交叉點(diǎn)，抑制c-Met可同時干擾許多通路，尋找高效c-Met抑制劑是目前研究熱點(diǎn)之一。目前，已發(fā)現(xiàn)許多能夠阻斷c-Met信號傳導(dǎo)途徑的化合物單克隆抗體（如OA-505）小分子c-Met激酶抑制劑（如PF-2341066、ARQ-197、XL-184等）2010年Spigel

在ESMO年會上首次公布了MetMab/厄洛替尼治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究。

2011年對數(shù)據(jù)進(jìn)行了更新。45肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)

美國學(xué)者Spigel：針對肺癌MET分子靶點(diǎn)的Ⅱ期臨床研究MET單抗（OAM4558g）+厄洛替尼vs.安慰劑+厄洛替尼二/三線治療ⅢB/Ⅳ期NSCLCMET單抗的作用機(jī)制：通過封閉腫瘤細(xì)胞表面MET受體與其配體HGF的結(jié)合而抑制細(xì)胞生長。IHC檢測MET受體>50%的腫瘤細(xì)胞染色為陽性表達(dá)。46肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)EGFR-TKI耐藥:MetMAb（OAM4558g）PhaseII：晚期NSCLC二/三線治療，厄洛替尼±MetMAbDavidR.Spigel:No:7507入組時間：2009.3—2010.3例數(shù)：137，其中鱗癌9例47肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)該試驗(yàn)設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)DavidR.Spigel:No:750748肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)MetMAb+厄洛替尼對ITT人群的PFS、OS均無明顯的獲益DavidR.Spigel:No:750749肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)MetMAb+厄洛替尼：顯著延長了MetDx+人群的PFS及OSDavidR.Spigel:No:750750肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)MetMAb+厄洛替尼：對MetDx-人群，PFS及OS顯著縮短DavidR.Spigel:No:750751肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)MetMAb+厄洛替尼是否獲益與FISH狀態(tài)及EGFR突變無關(guān)DavidR.Spigel:No:750752肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)MetDx+者病情進(jìn)展快，生存期短DavidR.Spigel:No:750753肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)研究提示MET單抗是MET信號傳導(dǎo)通路有效抑制，患者耐受性佳。本研究的成功之處—預(yù)設(shè)的METDx（+）患者能夠顯著獲益，提示MET蛋白表達(dá)亞群是該抗體的靶向人群，再次印證了在非選擇人群中，靶向藥物的有效作用常被稀釋，得不到陽性結(jié)果。該研究采用IHC檢測技術(shù)和評價方法均適合開展相關(guān)臨床研究。2011年，他們將在MET陽性患者群體中開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。54肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)2011年ASCO熱點(diǎn)（6）抗血管藥物或可削弱EGFR-TKI對EGFR突變者的療效55肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)

Thomas報(bào)告的Ⅱ期INNOVATIONS臨床試驗(yàn)厄洛替尼+貝伐珠單抗（EB）vs.順鉑+吉西他濱+貝伐珠單抗（PGB）PGB(n=113)EB(n=111)PITT人群ORR%33.612.6%＜0.0001PFS(month)7.73.50.0006OS(month)16.112.60.1EGFR(+)PFS(month)4.45.70.87OS(month)17.010.00.057提示:貝伐珠單抗可能削弱了厄洛替尼對EGFR突變型肺癌的療效。

總之，EGFR-TKI和抗血管治療無協(xié)同作用。56肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)該研究提示：1、目前在NSCLC中，針對抗腫瘤新生血管的治療值得進(jìn)一步探索；2、一系列研究表明，許多新生血管生長因子可以自分泌相關(guān)因子；3、我們需要仔細(xì)選擇抗腫瘤血管的靶點(diǎn)。57肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)59肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)一線化療后“等待”（隨機(jī)III期臨床研究）：

50%患者在停止治療后的2個月內(nèi)疾病進(jìn)展?到1/3的患者由于各種原因未能接受二線治療持續(xù)化療的局限性

最初2、3個周期化療效果明顯，后續(xù)化療，不增加療效，常增加毒副反應(yīng)，影響生活質(zhì)量。晚期肺癌治療模式60肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)維持治療:繼續(xù)用化療有效，但血液毒性大。

靶向藥物維持是否可行？61肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)Efficacyandtolerabilitydatafromarandomized,placebo-controlled,parallel-groupstudyofgefitinibasmaintenancetherapyinpatientswithlocallyadvancedormetastaticNSCLC(INFORM)(C-TONG0804)LZhang,SLMa,XQSong,BHHan,YCheng,CHuang,SJYang,XQLiu,YPLiu,MZWang,XWZhangonbehalfoftheINFORMinvestigatorsLZhang,etalASCO2011.

#751162肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)LZhang,etalASCO2011.

#751163肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)LZhang,etalASCO2011.

#751164肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)ITTpopulationGefitinib(n=148)Placebo(n=148)pHR(95%CI)PFSMedian(month)4.82.6<0.00010.42(0.32,0.54)6-month(%)47.315.012-month(%)33.22.9No.events,n(%)124(83.8)144(97.3)OSMedian(month)18.716.90.21090.83(0.61,1.12)6-month(%)82.284.912-month(%)68.866.0No.events,n(%)79(53.4)93(62.5)ORR(%)23.60.7<0.000157.0(7.53,431)DCR(%)71.650.70.00012.66(1.61,4.40)LZhang,etalASCO2011.

#751165肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)GefitinibPlaceboHR(95%CI)EGFRmut+n15150.17(0.07,0.42)MedianPFS(month)16.62.8No.events,n(%)9(60)15(100)EGFRmut-n25240.86(0.48,1.51)MedianPFS(month)2.71.5No.events,n(%)25(100)24(100)EGFRmutunknownn1081090.40(0.29,0.54)MedianPFS(month)6.02.7No.events,n(%)90（83.3）105（96.3）LZhang,etalASCO2011.

#751166肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)結(jié)論

INFORM是全球首個在亞裔病人中開展的大型隨機(jī)、對照維持治療研究結(jié)果顯示：靶向藥物吉非替尼維持治療能明顯延長肺癌病人的疾病緩解期維持治療，腫瘤持續(xù)縮小、生活質(zhì)量改善基因突變者獲益更加明顯不良反應(yīng)耐受良好LZhang,etalASCO2011.

#751167肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)PARAMOUNT（西班牙）PhaseⅢStudofMaintenancePemetrexed(Pem)PlusBestSupportiveCare(BSC)VersusPlaceboPlusBSCImmediatelyFollowingInductionTreatmentWithPemPlusCisplatinforAdvancedNonsquamousNon-smallCellLungCancerMaintenancePemFollowingInductionWithPem/Platinum

Double-blindphaseIIItrialPaz-AresLG,etal.ASCO2011.#7510.68肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)Paz-AresLG,etal.ASCO2011.#7510.Pemetrexed500mg/m2+Cisplatin75mg/m221-daycycle*4(n=939)Previously

untreatedadvanced-stagenonsquamousNSCLCPemetrexed500mg/m2

21-daycycle+BSC(n=359)Placebo

21-daycycle+BSC(n=180)Inductionphase(4cycles)Maintenancephase(untilPD)PD培美曲塞維持化療有益于PFS

西班牙學(xué)者Paz-Ares:安慰劑對照、隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)（PARAMOUNT）研究目的:晚期非鱗癌NSCLC患者培美曲塞+順鉑誘導(dǎo)治療后，繼續(xù)培美曲塞維持治療能否延長PFS。69肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)PARAMOUNT:Efficacy,Safety,andQoL1.00.80.60.40.20.003691215MosPem+BSC

Placebo+BSCHR:0.62(95%CI:0.49-0.79;P=.00006)mPFS,Mos

4.1

2.8Paz-AresLG,etal.ASCO2011.#7510.pemplaceboPmPFS(month)4.12.80.0006DCR(%)71.859.6.009AEs(%)8.92.8≤.05QoLNSOSNS70肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)PARAMOUNT研究達(dá)到主要終點(diǎn)晚期非鱗癌NSCLC患者在培美曲塞+順鉑誘導(dǎo)治療后繼續(xù)接受培美曲塞維持治療是有效的，且耐受性良好。71肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)

小結(jié)大約2/3肺癌能找到驅(qū)動突變基因EGFRm:TKI一線治療地位再次得到證實(shí)EGFR未明者:一線化療地位仍是最佳選擇新靶點(diǎn)藥物開發(fā)已初顯療效并非所有抗血管形成藥物聯(lián)合化療均能使NSCLC患者受益Alimta&EGFRTKI維持治療地位又得到確認(rèn)72肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)謝謝73肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)第47屆ASCO年會于2011年6月3-7日在美國芝加哥（Chicago）,伊利諾伊州Illinois舉行，ASCO,1964年成立，全球27000名腫瘤科醫(yī)師加入，分屬腫瘤?？坪蛠唽？疲[瘤內(nèi)科、放療科、腫瘤外科、腫瘤兒科、腫瘤婦科、腫瘤泌尿科和血液科），國際會員25%，100多個國家。1983年，成立出版辦公室，1989年，成立政府關(guān)系辦公室。1995年1月首位執(zhí)行副主席—JohnR.Durant醫(yī)學(xué)博士。1996年，ASCO在弗吉尼亞州的Alexandria建立了總部。160多名全職員工管理腫瘤事務(wù)。ASCO董事會19名成員，有22個委員會?！杜R床腫瘤學(xué)雜志》：JournalofClinicalOncology（JCO）《腫瘤實(shí)踐雜志》JournalofOncologyPractice（JOP）

75肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)論文匯編中肺癌全文6篇，摘要202篇，其中晚期轉(zhuǎn)移性肺癌111篇，#7500-7611；局部進(jìn)展期肺癌91篇，#7000-7091.MolecularandPathologicControversiesforPotentiallyCurativeLungCancers.可能治愈肺癌在分子和病理學(xué)方面的分歧TheHistologicReclassi?cationofAdenocarcinomaoftheLung:ImplicationsforDiagnosisandTherapy.肺腺癌的組織學(xué)再分級對診斷和治療的作用76肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)TheImportanceofHistologyandMolecularTesting(EGFRandEML4-ALK)intheInitialEvaluationofAdvancedNon-smallCellLungCancer.局晚期非小細(xì)胞肺癌的初始評估中EGFR和EML4-ALK組織學(xué)和分子檢測的重要性（適用于什么人群、怎么檢測、要不要檢測）

RecentAdvancesinNon-smallCellLungCancer:Bestof2010BasicandClinicalResearchinLungCancer.2010年關(guān)于非小細(xì)胞肺癌最新的基礎(chǔ)和臨床研究（輔助治療、靶向治療）

77肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)TheTherapyofHigh-riskPatientswithLungCancer

高風(fēng)險肺癌患者的治療TherapyforElderlyPatientswithAdvancedNon-smallCellLungCancer.年老人的治療（方案的選擇和劑量減量）ImplicationsofComorbiditiesandPerformanceStatusinPatientswithAdvancedNon-smallCellLungCancer.并發(fā)癥和身體狀態(tài)對局晚期肺癌患者治療的的影響（不同PS評分方案的選擇）WhatIsGoingonwithMesothelioma?惡性胸膜間皮瘤如何處理？CurrentChemotherapyandEmergingSystemicStrategiesforTreatmentofUnresectableMalignantPleuralMesothelioma

當(dāng)前對于不能切除的惡性胸膜間皮瘤的化療和最新的系統(tǒng)性治療策略78肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)“進(jìn)展（progress）”PFS、OS患者（patients）通路（pathways）

EGFR和EML4-ALKpathways靶點(diǎn)藥物Gefitinib/Erlotinib、crizotinib本屆ASCO年會的主題“患者（patients），通路（pathways），進(jìn)展（progress）”79肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)分子標(biāo)志物的轉(zhuǎn)化性研究和臨床研究取得了重大進(jìn)展。EGFR、間變性淋巴瘤激酶（ALK）突變基因——靶向抑制劑，臨床研究進(jìn)一步證實(shí)；突變基因耐藥機(jī)制——抑制耐藥的靶向藥物（METMAb、Crizotinib)研究取得初步進(jìn)展。分子變異鑒定和藥物研發(fā)速度加快，將改變肺癌的臨床診治模式。

2011年ASCO成果80肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)基于分子靶點(diǎn)的肺癌分子分型由單基因檢測向多基因或全基因組分析轉(zhuǎn)變2011年ASCO熱點(diǎn)（1）81肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)Califano等分析發(fā)現(xiàn)，多型性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞經(jīng)同時活化C/EBP和STAT3來促進(jìn)細(xì)胞移動、侵襲和轉(zhuǎn)移。針對肺癌的研究提示，多個分子變異的信號最終都會整合到PI3K/AKT/mTOR或RAS/MAPK中，從而使這兩條通路活化。多分子變異分析的探索：“個體化治療—藥物選擇的系統(tǒng)生物學(xué)方法”專場82肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)多基因突變同步分析的可行性

“肺癌全基因組測序：一名臨床醫(yī)師應(yīng)該了解的內(nèi)容”的專題討論美國學(xué)者M(jìn)ardis指出，除EGFR、KRAS、ALK等基因突變外，新一代全基因組測序技術(shù)可發(fā)現(xiàn)更多基因突變，有助于制定分子分型的肺癌臨床治療方案。美國NCI肺癌突變聯(lián)盟（LCMC）的Kris教授獲得ASCO今年首次頒發(fā)的“人道主義獎”，83肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)StatusofActionableDriverMutationsinLungAdenocarcinomaTumorSpecimens（1000例）KrisMG,etal.ASCO2011.Abstract#7506.LungCancerMutationConsortium(LCMC)mutationtesting（NCI)singledrivermutations：54%

mostcommon：KRASEGFR

EML4-ALK84肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)85肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)86肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)87肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)實(shí)驗(yàn)提示并非所有基因突變都起作用；某藥物對一種疾病的基因突變有效，不代表對其他疾病同樣有效88肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)另一項(xiàng)基于分子檢測的個體化靶向治療探索89肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)美國Tsimberidou：一項(xiàng)多基因突變檢測的Ⅰ期研究結(jié)果入組:1114例，基因突變（+）852/955，單基因突變175（+）175例—36項(xiàng)臨床試驗(yàn)，特異性靶向治療（-）116例—49項(xiàng)臨床試驗(yàn)，非特異性靶向治療結(jié)果顯示：ORR27%vs5%（P<0.0001）mOS13.4月vs9.0月，P=0.017。結(jié)論：分子變異檢測的個體化靶向治療可顯著提高整體療效。90肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)美國弗吉尼亞大學(xué)癌癥中心Fracasso指出不足之處：1、原發(fā)與復(fù)發(fā)病灶中分子變異的不確定性；2、既往治療程度對分子變異狀態(tài)的影響；3、只分析了單靶點(diǎn)變異的療效，導(dǎo)致混雜效應(yīng)或設(shè)計(jì)上的不足。該研究提示：是時候改變傳統(tǒng)診療模式了，但這需要腫瘤學(xué)家切實(shí)思考針對分子靶點(diǎn)個體化治療策略的優(yōu)越性并加以驗(yàn)證。91肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)EGFR突變患者一線治療地位獲確認(rèn)中國研究很“給力”2011年ASCO熱點(diǎn)（2）92肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)2009年ASCO三項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對照臨床研究：IPASS:首次證實(shí)亞裔非吸煙或曾輕度吸煙的肺腺癌患者,吉非替尼一線治療優(yōu)于卡鉑聯(lián)合紫杉醇兩藥化療方案，特別是EGFR突變的患者，其PFS顯著延長（9.5個月vs.6.3個月，HR=0.48，P＜0.0001）。2010年，在《柳葉刀》和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》先后發(fā)表的WJTOG3405和NEJSG002研究，再次證實(shí)了EGFR突變的NSCLC患者，一線吉非替尼較標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥方案顯著延長PFS分別為(9.2月vs.6.3月,HR=0.489，P＜0.0001）和（10.8月vs.5.4月，HR=0.30，P＜0.001）。吉非替尼一線治療優(yōu)于常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥化療方案93肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)94肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)PFS研究結(jié)果A.Inoueetal:No:7519NEJ002研究最終總生存結(jié)果95肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)OS研究結(jié)果A.Inoueetal:No:751996肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)生物標(biāo)志物分析結(jié)果：1、EGFR類型（19外顯子缺失HR=0.13；21外顯子突變HR=0.26），厄洛替尼治療均可獲益；2、19外顯子缺失的PFS更長（15.3月vs.12.5月，HR=0.58，P=0.0567），但無顯著差異。3、對c-MET、K-ras、PTEN等標(biāo)志物檢測，未發(fā)現(xiàn)可進(jìn)一步優(yōu)化治療策略。首個證實(shí)EGFR突變NSCLC患者，厄洛替尼一線治療顯著優(yōu)于G/C方案2010年ESMO上，中國胸部腫瘤研究協(xié)作組（C-TONG）的OPTIMAL研究，晚期NSCLC的Ⅲ期前瞻性隨機(jī)臨床研究。入組：165例，初治，EGFR突變，厄洛替尼vs.吉西他濱+卡鉑結(jié)果：PFS—13.1月vs.4.6月（HR=0.16，P＜0.0001）。C.Zhouetal:No:752097肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)1、一線使用厄洛替尼較G/C能夠顯著延長PFS(EvsG/C;月):初次分析結(jié)果:13.1vs4.6；更新(延長6月隨訪后):13.7vs4.62、接受厄洛替尼組患者生活質(zhì)量較G/C組顯著改善OPTIMAL研究更新結(jié)果研究更新C.Zhouetal:No:752098肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)亞組分析結(jié)果C.Zhouetal:No:752099肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)研究結(jié)論OPTIMAL更新數(shù)據(jù)證明，厄洛替尼一線治療晚期EGFR突變的NSCLC患者PFS優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)一線化療療效與年齡，性別，PS評分，疾病分期，腫瘤的組織學(xué)類型和吸煙狀況等無明顯的相關(guān)性厄洛替尼組的QOL顯著好于接受G/C治療的患者厄洛替尼是EGFR突變的NSCLC患者一線治療的重要方法C.Zhouetal:No:7520100肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)今年4月ASCO簽署暫時性臨床意見（PCO）

NCI專家組副主席Giaccone教授指出，標(biāo)準(zhǔn)化療對少部分EGFR突變患者有效，吉非替尼和厄洛替尼等靶向藥物是EGFR突變患者更好的選擇。PCO專家組副主席Keedy博士認(rèn)為，NSCLC是一組具有顯著基因特點(diǎn)的疾病，EGFR檢測有助于為患者量身定做治療方案，而不是采用千篇一律。PCO推薦，TKI（如吉非替尼和厄洛替尼）一線治療晚期NSCLC患者時，應(yīng)進(jìn)行EGFR基因突變檢測。PCO主要是依據(jù)是IPASS研究，該研究引領(lǐng)了臨床檢測EGFR突變的先河。此后幾項(xiàng)報(bào)告，規(guī)模小，研究主題及結(jié)果均相似First-SIGNAL（吉非替尼對吉西他濱+順鉑）WJTOG3405（吉非替尼對多西他賽+順鉑）NEJGSG002（吉非替尼對卡鉑+紫杉醇）OPTIMAL（厄洛替尼對吉西他濱+卡鉑）101肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)EURTAC:ErlotinibvsChemoinEGFRMutation-Positive,StageIIIB/IVNSCLCRosellR,etal.ASCO2011.Abstract7503.102肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)EURTACⅢ期研究中期分析

（西班牙）

—EGFR突變?nèi)巳?厄洛替尼vs化療R.Roselletal:No:7503103肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)PFSinITTpopulation(updatedanalysis26Jan2011)OSinITTpopulation(interimanalysis2Aug2010)厄洛替尼可顯著延長EGFR突變?nèi)巳旱腜FS，但對OS無影響104肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)EURTAC:OSandPFSAcrossPatientSubgroupsNoPFSbenefitoferlotinibvschemotherapyamongformersmokersRosellR,etal.ASCO2011.#7503.FavorsErlotinibHRFavorsChemotherapy0.10.20.40.60.81.01.52.04.0All<65yrs≥65yrsMaleFemalePS0PS1PS2CurrentsmokerFormersmokerNeversmokerExon19deletionL858RmutationHR(95%CI)0.37(0.25-0.54)0.44(0.25-0.75)0.28(0.16-0.51)0.38(0.17-0.84)0.35(0.22-0.55)0.26(0.12-0.59)0.37(0.22-0.62)0.48(0.15-1.48)0.56(0.15-2.15)1.05(0.40-2.74)0.24(0.15-0.39)0.30(0.18-0.50)0.55(0.29-1.02)n173858847126579224193412011558105肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)研究結(jié)論EURTAC是第一個比較EGFR-TKI與化療一線治療EGFR突變的高加索人群的前瞻性研究研究結(jié)果；厄洛替尼vs標(biāo)準(zhǔn)化療,顯著延長PFS,進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了63%(HR=0.37)OS數(shù)據(jù)目前還不成熟，兩組后續(xù)交叉治療比例較高沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性事件,耐受性與既往研究一致EGFR突變陽性患者,厄洛替尼治療較一線化療顯著獲益

R.Roselletal:No:7503106肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)肺癌其他方面轉(zhuǎn)化性研究進(jìn)展：腫瘤干細(xì)胞……2011年ASCO熱點(diǎn)（3）107肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)2009年諾貝爾生理學(xué)獎得主Blackburn和Miller分別介紹了腫瘤細(xì)胞端粒及斷裂酶抑制劑在基礎(chǔ)、臨床研究現(xiàn)狀。目前端粒酶除了與腫瘤細(xì)胞端粒長度的維持有關(guān)外，還可能通過Wnt等信號通路參與腫瘤的其他信號傳導(dǎo)途徑。對其深入研究，有助于發(fā)現(xiàn)端粒干預(yù)治療策略，指導(dǎo)臨床試驗(yàn)取得成功。本屆ASCO年會上，癌癥干細(xì)胞（CSC）在腫瘤演進(jìn)、耐藥過程的作用，尋找殺滅CSC的靶向藥物等是肺癌等實(shí)體瘤研究的重要方向。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）參與胚胎發(fā)育的生物學(xué)過程，研究認(rèn)為與腫瘤細(xì)胞去分化獲得干細(xì)胞樣特征相關(guān)，參與腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移，并與化療或酪氨酸激酶抑制劑產(chǎn)生耐藥性有關(guān)。因而，對EMT的分子機(jī)制、藥物作用下EMT變化檢測等研究有潛在的臨床應(yīng)用價值與前景。108肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)今年ASCO年會上，Weinberg就EMT過程、腫瘤干細(xì)胞及潛在治療對策進(jìn)行了精彩演講。他發(fā)現(xiàn)了EMT—腫瘤干—篩選靶向藥物—結(jié)果？ASCO重視基礎(chǔ)及轉(zhuǎn)化性研究—“腫瘤學(xué)科學(xué)獎”ASCO自2005年開始設(shè)立“腫瘤學(xué)科學(xué)獎”，今年被授予美國麻省理工大學(xué)白頭研究所的Robert

Weinberg）教授。Weinberg貢獻(xiàn)：1980年發(fā)現(xiàn)了首個人癌基因Ras；1986年又分離鑒定首個人抑癌基因Rab；他與Hanahan合著的綜述文章《癌癥的功能特征》（Hallmarks

of

Cancer）已成為世界腫瘤研究者的必讀文章。ASCO主席Sledge及NCI主任Varmus都指出：“基于遺傳變異的腫瘤治療時代已經(jīng)到來?！?/p>

109肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)2011年ASCO熱點(diǎn)（4）ALK分子突變型肺癌治療：療效顯著，仍需進(jìn)一步探索110肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)今年ASCO年會上，Cambridge對肺癌中ALK小分子抑制劑crizotinib的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT00585195或A808-1001）結(jié)果進(jìn)行了更新。目前入組的NSCLC患者119例，mPFS10月，mORR61%，1年mOS81%。該研究的數(shù)據(jù)仍在不斷更新中。綜合去年、前年研究結(jié)果，ALK抑制劑對ALK融合型肺癌療效良好，耐受性較佳，主要不良反應(yīng)為視覺障礙等。疾病進(jìn)展（PD）主要為腦轉(zhuǎn)移和肺部原發(fā)灶進(jìn)展。目前，后續(xù)Ⅲ期臨床研究（二線、三線、一線）也正在進(jìn)行中。111肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)新靶點(diǎn)藥EML4-ALK:CrizotinibCrizotinib:ALK陽性NSCLCⅡ期患者腫瘤大小改變112肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)主要有效性數(shù)據(jù)Crizotinib治療的ALK+組OS(N=82)113肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)臨床癥狀改善情況(乏力、疼痛、呼吸困難、咳嗽)114肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)研究結(jié)論1、Crizotinib可能延長ALK+NSCLC患者OS2、ALK重排不是晚期NSCLC的有利預(yù)后因素

115肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)2011年ASCO熱點(diǎn)（5）EGFRTKI耐藥機(jī)制及MET抗體靶向治療晚期肺癌—明確靶點(diǎn)，至關(guān)重要116肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)目前EGFRTKI在EGFR突變患者中作為一線治療方案的地位已基本確定EGFRTKI獲得性耐藥機(jī)制及耐藥后治療策略成為關(guān)注熱點(diǎn)

50%獲得性耐藥？機(jī)制？

可能機(jī)制：二次突變

—EGFR基因20號外顯子第790號位點(diǎn)的蛋氨酸被蘇氨酸取代（T790M突變），阻礙了EGFR與厄洛替尼或吉非替尼的結(jié)合，或增加EGFR與其配體ATP的親和力。無標(biāo)準(zhǔn)治療方案EGFRTKI/化療、三代EGFRTKI、二代EGFRTKI/西妥昔單抗、

二代EGFRTKI/c-Met抑制劑、二代EGFRTKI/HDAC抑制劑二代EGFRTKI/IFGF1RC抑制劑臨床試驗(yàn)藥物：EKB-569、HKI-272、Canertinib、BIBW2992和PF-299804等。117肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)c-Met是導(dǎo)致腫瘤形成及轉(zhuǎn)移通路交叉點(diǎn)，抑制c-Met可同時干擾許多通路，尋找高效c-Met抑制劑是目前研究熱點(diǎn)之一。目前，已發(fā)現(xiàn)許多能夠阻斷c-Met信號傳導(dǎo)途徑的化合物單克隆抗體（如OA-505）小分子c-Met激酶抑制劑（如PF-2341066、ARQ-197、XL-184等）2010年Spigel

在ESMO年會上首次公布了MetMab/厄洛替尼治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究。

2011年對數(shù)據(jù)進(jìn)行了更新。118肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)

美國學(xué)者Spigel：針對肺癌MET分子靶點(diǎn)的Ⅱ期臨床研究MET單抗（OAM4558g）+厄洛替尼vs.安慰劑+厄洛替尼二/三線治療ⅢB/Ⅳ期NSCLCMET單抗的作用機(jī)制：通過封閉腫瘤細(xì)胞表面MET受體與其配體HGF的結(jié)合而抑制細(xì)胞生長。IHC檢測MET受體>50%的腫瘤細(xì)胞染色為陽性表達(dá)。119肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)EGFR-TKI耐藥:MetMAb（OAM4558g）PhaseII：晚期NSCLC二/三線治療，厄洛替尼±MetMAbDavidR.Spigel:No:7507入組時間：2009.3—2010.3例數(shù)：137，其中鱗癌9例120肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)該試驗(yàn)設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)DavidR.Spigel:No:7507121肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)MetMAb+厄洛替尼對ITT人群的PFS、OS均無明顯的獲益DavidR.Spigel:No:7507122肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)MetMAb+厄洛替尼：顯著延長了MetDx+人群的PFS及OSDavidR.Spigel:No:7507123肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)MetMAb+厄洛替尼：對MetDx-人群，PFS及OS顯著縮短DavidR.Spigel:No:7507124肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)MetMAb+厄洛替尼是否獲益與FISH狀態(tài)及EGFR突變無關(guān)DavidR.Spigel:No:7507125肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)MetDx+者病情進(jìn)展快，生存期短DavidR.Spigel:No:7507126肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)研究提示MET單抗是MET信號傳導(dǎo)通路有效抑制，患者耐受性佳。本研究的成功之處—預(yù)設(shè)的METDx（+）患者能夠顯著獲益，提示MET蛋白表達(dá)亞群是該抗體的靶向人群，再次印證了在非選擇人群中，靶向藥物的有效作用常被稀釋，得不到陽性結(jié)果。該研究采用IHC檢測技術(shù)和評價方法均適合開展相關(guān)臨床研究。2011年，他們將在MET陽性患者群體中開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。127肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)2011年ASCO熱點(diǎn)（6）抗血管藥物或可削弱EGFR-TKI對EGFR突變者的療效128肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)

Thomas報(bào)告的Ⅱ期INNOVATIONS臨床試驗(yàn)厄洛替尼+貝伐珠單抗（EB）vs.順鉑+吉西他濱+貝伐珠單抗（PGB）PGB(n=113)EB(n=111)PITT人群ORR%33.612.6%＜0.0001PFS(month)7.73.50.0006OS(month)16.112.60.1EGFR(+)PFS(month)4.45.70.87OS(month)17.010.00.057提示:貝伐珠單抗可能削弱了厄洛替尼對EGFR突變型肺癌的療效。

總之，EGFR-TKI和抗血管治療無協(xié)同作用。129肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)該研究提示：1、目前在NSCLC中，針對抗腫瘤新生血管的治療值得進(jìn)一步探索；2、一系列研究表明，許多新生血管生長因子可以自分泌相關(guān)因子；3、我們需要仔細(xì)選擇抗腫瘤血管的靶點(diǎn)。130肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)132肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)一線化療后“等待”（隨機(jī)III期臨床研究）：

50%患者在停止治療后的2個月內(nèi)疾病進(jìn)展?到1/3的患者由于各種原因未能接受二線治療持續(xù)化療的局限性

最初2、3個周期化療效果明顯，后續(xù)化療，不增加療效，常增加毒副反應(yīng)，影響生活質(zhì)量。晚期肺癌治療模式133肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)維持治療:繼續(xù)用化療有效，但血液毒性大。

靶向藥物維持是否可行？134肺癌研究進(jìn)展和熱點(diǎn)Efficacyandtolerabilitydatafromarandomized,placebo-controlled,parallel-groupstudyofgefitinibasmaintenancetherapyinpatientswithlocallyadvancedormetastaticNSCLC(INFORM)(C-TONG0804)LZhang,SLMa,XQSong,BHHan