運(yùn)動(dòng)障礙性疾病進(jìn)展

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 嚴(yán)新翔,運(yùn) 動(dòng) 障 礙 疾 病 進(jìn) 展,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,（錐體外系疾病）,運(yùn)動(dòng)障礙疾病的定義,錐體外系： Extrapyramidal 錐體系以外的、與運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)有關(guān)的結(jié)構(gòu)和神經(jīng)通路（環(huán)路） 主要位于大腦基底節(jié)運(yùn)動(dòng)障礙疾?。篗ovement Disorders又稱錐體外系疾病（Extrapyramidal diseases） 主要表現(xiàn)為隨意運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙，肌力、感覺及小腦功能不受影響的一組疾病,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,尾狀核 新紋狀體 殼核 紋 豆?fàn)詈?狀基底節(jié) 蒼白球 舊紋狀體 體 丘腦底核 黑質(zhì),基底節(jié)的組成,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,皮質(zhì) - 皮質(zhì)環(huán)路 黑質(zhì) - 紋狀體環(huán)路 紋狀體 - 蒼白球環(huán)路,三條神經(jīng)環(huán)路,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,遞質(zhì)生化,乙酰膽堿（興奮性遞質(zhì)） 多巴胺（抑制性遞質(zhì)） 其他（5-HT、GABA、去甲腎上腺素等）在神經(jīng)沖動(dòng)時(shí)起興奮、抑制作用，互相制約而平衡,病理基礎(chǔ)遞質(zhì)生化異常和環(huán)路活動(dòng)紊亂,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,功 能,綜合調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能 維持姿勢(shì) 調(diào)節(jié)肌張力 負(fù)責(zé)刻板動(dòng)作及反射性運(yùn)動(dòng),中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,肌張力異常、不自主運(yùn)動(dòng),主要臨床表現(xiàn),肌張力增高 運(yùn)動(dòng)減少綜合癥 病變部位：黑質(zhì) 舊紋狀體 帕金森病 肝豆?fàn)詈俗冃?兩大綜合征,肌張力降低 運(yùn)動(dòng)增多綜合癥 病變部位 ：新紋狀體 小舞蹈病 Huntington舞蹈病 抽動(dòng)-穢語Syn. 肝豆?fàn)詈俗冃?中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,運(yùn)動(dòng)障礙疾病的特點(diǎn),通常與基底節(jié)或多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)功能紊亂有關(guān)臨床上導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙，而非運(yùn)動(dòng)能力本身，故肌力、感覺和小腦一般不受影響所有不自主運(yùn)動(dòng)受病人精神狀態(tài)影響，緊張時(shí)加重，睡眠時(shí)消失,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,不自主運(yùn)動(dòng)的類型,運(yùn)動(dòng)障礙或異動(dòng)癥（dyskinesia）震顫（tremor)舞蹈征(chorea)肌張力障礙(dystonia)抽動(dòng)癥（Tic）投擲癥（Ballism）手足徐動(dòng)癥(athetosis),中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,運(yùn)動(dòng)障礙或異動(dòng)癥（Dyskinesia）可指任何類型的不自主運(yùn)動(dòng)障礙但通常指較復(fù)雜的舞蹈樣、手足徐動(dòng)癥或肌張力障礙常發(fā)生于長期使用抗精神病藥后發(fā)生的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(tardive dyskinesia，TD)或長期使用左旋多巴后,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,舞蹈征（chorea）在希臘文中指跳舞表現(xiàn)為快速、不規(guī)則的、主要影響肢體遠(yuǎn)端的不自主運(yùn)動(dòng)常伴有肌張力低多見于小舞蹈病、Huntington病、肝豆?fàn)詈俗冃缘炔?中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,舞蹈樣動(dòng)作,常為雙側(cè)性以面部最明顯肢體表現(xiàn)為一種極快的不規(guī)則無目的的不自主運(yùn)動(dòng)，上肢各關(guān)節(jié)交替伸直、屈曲、內(nèi)收等動(dòng)作，下肢步態(tài)顛簸、行走搖晃、易跌倒軀干表現(xiàn)為脊柱不停的彎、伸或扭轉(zhuǎn)以上均在情緒緊張時(shí)加重，安靜時(shí)減輕，睡眠時(shí)消失,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,肌張力障礙(dystonia)指主動(dòng)肌與拮抗肌收縮不協(xié)調(diào)或過度收縮引起的以肌緊張異常動(dòng)作和異常姿勢(shì)為特征相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙性疾?。阂罁?jù)病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性；依據(jù)肌張力障礙的發(fā)生部位，可分為局限性、節(jié)段性、偏身性和全身性 常見于：扭轉(zhuǎn)痙攣(torsion spasm) 、痙攣性斜頸(spasmodic torticollis) 、Meige綜合征 、書寫痙攣（writers cramp） 等,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,抽動(dòng)癥（Tic）指重復(fù)發(fā)生在同一組肌肉群的快速運(yùn)動(dòng)，發(fā)生的時(shí)間不規(guī)則可以自己短時(shí)間（30-60秒）控制抽動(dòng)穢語綜合征或Tourette綜合征：由表情肌、頸肌或上肢肌肉迅速、反復(fù)、不規(guī)則抽動(dòng)起病，表現(xiàn)為擠眼、撅嘴、皺眉、搖頭、仰頸、提肩等；約有3040的患孩因口喉部肌肉抽搐而發(fā)出重復(fù)性暴發(fā)性無意義的單調(diào)怪聲,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,投擲癥（Ballism）一種以肢體近端大幅度運(yùn)動(dòng)為特征的舞蹈樣動(dòng)作可見于腦卒中或丘腦底核毀損后手足徐動(dòng)癥(athetosis)或稱指痙癥指以肢體遠(yuǎn)端為主的緩慢、彎曲、蠕動(dòng)樣不自主運(yùn)動(dòng)需與扭轉(zhuǎn)痙攣鑒別，前者不自主運(yùn)動(dòng)主要位于肢體遠(yuǎn)端，后者主要侵犯頸肌、軀干肌及四肢的近端肌，以軀干為軸的扭轉(zhuǎn)或螺旋樣運(yùn)動(dòng)是其特征,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,帕金森病(Parkinsons disease，PD),( 震顫麻痹,paralysis agitans ),中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,本病最早于1817年由James Parkinson描述,中南大學(xué),帕金森?。≒arkinsons disease,PD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，人群患病率約為100-200/10萬臨床上以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)減少和姿勢(shì)平衡障礙等為特征 主要病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性變性死亡，造成多巴胺生成障礙，殘存神經(jīng)元胞漿中出現(xiàn)蛋白包涵體（Lewy小體）,概 述,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,病 因,病因未明，是綜合性的可能有關(guān)因素年齡:老年變性為主要因素 年齡 黑質(zhì) DA 能神經(jīng)元 紋狀體DA遞質(zhì)環(huán)境：毒素(MPTP、殺蟲劑)遺傳：易感性,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,帕金森病的臨床遺傳學(xué),帕金森病家族聚集現(xiàn)象：約1015的患者有陽性家族史，一級(jí)親屬患病的危險(xiǎn)性是對(duì)照親屬的2.33.5倍 雙胞胎研究 ：Tanner 等在50歲前發(fā)病的雙胞胎中，單合子孿生對(duì)帕金森病患病一致率為100，顯著高于雙合子孿生對(duì)的患病一致率17,提示早發(fā)性帕金森病與遺傳因素關(guān)系密切,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,家族性帕金森病的定位及克隆,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,黑質(zhì)：DA能神經(jīng)元(變性、缺失)黑質(zhì) 紋狀體通路： DA,發(fā)病機(jī)制及生化改變,肌張力、動(dòng)作,ACh 相對(duì)亢進(jìn),中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,生 化 機(jī) 理,左旋酪氨酸 酪氨酸羥化酶 L-Dopa 多巴脫羧酶 DA MAO COMT HVA,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,帕金森病的病理學(xué),中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性變性壞死殘存神經(jīng)元中出現(xiàn)特征性的嗜酸性包涵體（Lewy小體）-共核蛋白(-Synuclein)和泛素(ubiquitin,Ub)是 Lewy小體的主要成分,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,腦干的整體觀：左側(cè)為正常人腦干，右側(cè)為帕金森病患者，黑色素明顯減少,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,A 低倍境下正常腦組織顯示黑質(zhì)色素多巴胺能色素細(xì)胞；B PD患者多巴胺能細(xì)胞明顯減少；C、D 高倍數(shù)下可見Lewy小體,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,帕金森病患者腦組織不同染色顯示Lewy小體,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT） 常見基底節(jié)區(qū)變性、大腦皮層及中央灰質(zhì)的萎縮磁共振成像（MRI） 黑質(zhì)致密帶萎縮，黑質(zhì)短T2信號(hào)消失 蒼白球、殼核短T2信號(hào) 彌漫性大腦皮質(zhì)萎縮 單光子發(fā)射斷層掃描（SPECT）和正電子發(fā)射斷層掃描（PET）：多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）功能顯著降低 功能影像學(xué)檢查（MRS）：波譜分析NAA(N-乙酰天門冬氨酸)，Cho(膽堿),帕金森病的神經(jīng)影像學(xué),中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,帕金森病患者的CT和MRI,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,圖中顯示PD患者的18氟多巴的攝取量較正常人明顯減少,臨床表現(xiàn),發(fā)病年齡 多數(shù)60歲，也有較年輕者病 程 隱襲起病，緩慢進(jìn)展 (慢性進(jìn)行性)性 別 男多于女四大主癥,震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)遲緩姿勢(shì)步態(tài)異常,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,主要癥狀（1）,震顫靜止性震顫常為首發(fā)癥狀、4-6Hz 安靜出現(xiàn)，隨意運(yùn)動(dòng)，緊張，睡眠消失 部分合并姿勢(shì)性震顫搓丸樣動(dòng)作,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,主要癥狀（2）,肌強(qiáng)直 表現(xiàn)為屈肌與伸肌張力增高，呈“鉛管樣強(qiáng)直”；如強(qiáng)直與伴隨的震顫疊加，可表現(xiàn)為“齒輪樣強(qiáng)直”,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,主要癥狀（3）,運(yùn)動(dòng)遲緩、運(yùn)動(dòng)減少隨意動(dòng)作始動(dòng)困難精細(xì)動(dòng)作困難“面具臉”“小寫征”,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,主要癥狀（4）,姿勢(shì)步態(tài)異常 屈曲體態(tài)、慌張步態(tài)起步慢，碎步前沖 上肢擺動(dòng)， 轉(zhuǎn)身不靈，停步困難,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,帕金森病患者特殊步態(tài),中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,帕金森病患者手部特殊姿勢(shì)指間關(guān)節(jié)伸直，手指內(nèi)收，拇指對(duì)掌,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,次要癥狀,輕度認(rèn)知功能障礙、智力遲鈍、癡呆神經(jīng)精神癥狀、焦慮、抑郁睡眠障礙,中南大學(xué),顱神經(jīng),視力模糊（眼瞼痙攣）構(gòu)音障礙吞咽困難 Myerson征嗅覺障礙流涎,中南大學(xué),肌與骨骼,卡壓神經(jīng)病肌張力障礙四肢畸形脊柱后側(cè)凸 外周性水腫,中南大學(xué),自主神經(jīng)疾病,便秘頭暈（直立性低血壓 ）出汗增加性功能障礙（陽痿、性欲喪失）泌尿系統(tǒng)障礙（頻率、排尿困難、尿急）,中南大學(xué),感覺,痛性痙攣 疼痛感覺異常不寧腿綜合征,皮膚,皮脂溢,中南大學(xué),不存在下列表現(xiàn)失語、癱瘓、感覺麻木、共濟(jì)失調(diào)、深淺反射異常、病理征、大小便失禁等,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,早發(fā)性帕金森綜合征 是一種發(fā)病年齡較早（一般50歲）的帕金森病，它具有帕金森病的一般臨床特征，有些患者又有其他臨床特征,腱反射活躍或亢進(jìn) 臨床癥狀波動(dòng)常見，如晨輕暮重和睡眠后癥狀減輕等 多巴制劑治療反應(yīng)良好，早期常出現(xiàn)嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙和 癥狀波動(dòng)等,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,家族性帕金森病亞型的臨床表現(xiàn),中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,輔助檢查,多無異常HPLC (高效液相色譜)：csf、尿中HVAPET、SPECT：功能顯像，有助早期診斷,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,發(fā)病年齡 病程 臨床特點(diǎn)：典型癥狀和體征應(yīng)無：眼外肌麻痹、小腦體征、錐體系損害和肌萎縮等,診 斷,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,鑒別診斷,帕金森綜合癥(繼發(fā)性PD-有明確病因)動(dòng)脈硬化性：多發(fā)性腦梗死腦炎后： 甲腦藥物性： 酚噻嗪類及丁酰苯類（突觸后DA-R阻滯劑）、 利血平（阻止DA神經(jīng)元對(duì)DA的貯藏） 滅吐靈、氟桂嗪、石杉?jí)A甲中毒性：CO、Mn、MPTP、CS2外傷性：顱腦外傷,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,伴 PD 表現(xiàn)的其他 NS 變性病(癥狀性PD) 肝豆?fàn)詈俗冃?Huntingtong病 彌漫性路易體病 多系統(tǒng)萎縮 進(jìn)行性核上性麻痹,鑒別診斷（2）,變性-遺傳病,疊加綜合征,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,其他：抑郁癥 特發(fā)性震顫,鑒別診斷（3）,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,由于原發(fā)性PD的病因至今尚未清楚，預(yù)防尚屬困難，目前PD的藥物治療和手術(shù)療法都有發(fā)生并發(fā)癥的可能，醫(yī)師必須根據(jù)病人的具體情況抉擇何種療法，制訂合適的治療策略,帕金森病治療,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,一、藥物治療左旋多巴替代治療多巴胺受體激動(dòng)劑單胺氧化酶B型抑制劑兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑,促進(jìn)多巴胺釋放金剛烷胺其它的調(diào)節(jié)非多巴胺能遞質(zhì)：如抗膽堿藥、三環(huán)類藥、去甲腎上腺素、 r-氨酪酸、力如太等神經(jīng)保護(hù)治療：如抗氧化劑、自由基清除劑、鐵螯合劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、CM1神經(jīng)節(jié)甘脂等,二、外科手術(shù)丘腦毀損術(shù)蒼白球毀損術(shù) 腦深部電刺激 伽瑪?shù)吨委熑?、康?fù)治療,四、神經(jīng)組織移植和基因治療帕金森病的神經(jīng)組織移植：如 胚胎黑質(zhì)細(xì)胞移植及腎上腺髓質(zhì)移植基因治療：如導(dǎo)入TH基因、BDNF基因治療PD,藥 物 治 療,1、 帕金森病的左旋多巴替代治療 復(fù)方左旋多巴治療帕金森病的金標(biāo)準(zhǔn) （最經(jīng)典的治療方法） 治療手段：長期服藥，控制癥狀 對(duì)癥用藥，辯證加減 最小劑量，最佳效果 權(quán)衡利弊，聯(lián)合用藥,左旋多巴從腸道吸收后大部分在外周脫羧，其療效甚低，而且副作用較大，目前已被復(fù)方多巴代替，如美多巴,美多巴的劑型 美多巴標(biāo)準(zhǔn)片（美多巴、心寧美） 美多巴控釋片（息寧控釋片、美多巴液體動(dòng)力 平衡系統(tǒng)） 美多巴彌散劑 雙釋型美多巴,美多巴臨床應(yīng)用中的問題,什么時(shí)候開始服用美多巴？ 兩種觀點(diǎn)：早期使用，以便盡早改善病 人的癥狀，提高生活質(zhì)量 盡量推遲使用，以免短期內(nèi) 出現(xiàn)難以處理的并發(fā)癥 一般要根據(jù)病人的年齡、工作性質(zhì)、疾病 類型等具體情況決定治療方案,小劑量開始 按個(gè)體需要進(jìn)行劑量調(diào)整 盡量保持最低維持量 餐前1小時(shí)或餐后2小時(shí)服藥,方 法,長期服用復(fù)方多巴出現(xiàn)的并發(fā)癥“長期綜合征” 癥狀波動(dòng) 運(yùn)動(dòng)障礙（異動(dòng)癥） 精神障礙,長期服用復(fù)方多巴出現(xiàn)的并發(fā)癥“長期綜合征”,運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,癥狀波動(dòng),異動(dòng)癥,神經(jīng)精神障礙自主神經(jīng)功能紊亂 睡眠障礙,療效減退或劑末惡化 開關(guān)現(xiàn)象,劑峰運(yùn)動(dòng)障礙 雙相運(yùn)動(dòng)障礙 肌張力障礙,“長期綜合征”的處理 分次服用 改用控釋片或彌散型 加用受體激動(dòng)劑 加用單胺氧化酶抑制劑 加用兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 改用靜脈用藥維持 消化道灌注,2、多巴胺受體激動(dòng)劑 多巴胺受體激動(dòng)劑直接作用于突觸后膜DA受體 具有較長的半衰期，對(duì)DA受體可產(chǎn)生較為穩(wěn)定的刺激作用 可選擇性作用于特異類型的DA受體，不會(huì)產(chǎn)生非特異效應(yīng) 減少自由基的生成，對(duì)黑質(zhì)DA能神經(jīng)元可能具有保護(hù)作用,DA受體激動(dòng)劑的這些特點(diǎn)正好能克服左旋多巴的不足，并可加強(qiáng)左旋多巴的療效，減輕其副作用 與PD治療有關(guān)的DA受體類型 D1、D2、D1/D2三種類型,目前臨床使用的多巴胺受體激動(dòng)劑 溴隱亭 強(qiáng)D2受體激動(dòng)作用和弱D1受體拮抗作用。治療劑量7.515mg/d，最大不超過25mg/d，應(yīng)從小劑量（0.313 0.625mg/d）開始，逐漸加量，直至達(dá)到最小有效劑量，6 8W可達(dá)到治療效果,可單獨(dú)使用，亦可與左旋多巴合用，主要的毒副作用有惡心、嘔吐、體位性低血壓、精神癥狀、運(yùn)動(dòng)障礙,甲磺酸-二氫麥角隱亭(克瑞帕) 作用于多巴胺D2受體,并具有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的功效.對(duì)早期PD患者單獨(dú)用藥,可明顯改善運(yùn)動(dòng)癥狀,推遲左旋多巴的啟用時(shí)間,延長治療的總有效期,減少左旋多巴的副反應(yīng).對(duì)PD的中晚期病人,復(fù)方左旋多巴聯(lián)合克瑞帕治療,可以減少癥狀波動(dòng),并可減少前者的劑量,根據(jù)病人的反應(yīng)調(diào)節(jié)劑量,建議最初劑量為5mg/次,1日2次;維持劑量為60mg/日.以后可以增加至120mg/日.這一劑量按每周2次,每日增加5mg逐步達(dá)到 主要的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、眩暈、直立性低血壓、嗜睡、焦慮、頭痛和心動(dòng)過速等,可單獨(dú)使用，亦可與左旋多巴合用,與左旋多巴合用時(shí)可降低左旋多巴的用量，同時(shí)減少左旋多巴副作用 ，毒副作用與溴隱亭類似,吡貝地爾（泰舒達(dá)） 作用于D2受體和D3受體,吡貝地爾緩釋劑（泰舒達(dá)），可減少血藥濃度波動(dòng)，單獨(dú)應(yīng)用或與左旋多巴合用都可減輕PD癥狀，對(duì)靜止性震顫的改善尤為明顯，也可改善病人的抑郁情緒（與D3受體激動(dòng)作用有關(guān)）,起始量為50mg/d，每周增加1片逐漸加至150200mg/d副作用有惡心、嘔吐、眩暈、思睡等,其它受體激動(dòng)劑有 麥角乙脲、阿樸嗎啡等 目前新型多巴胺受體激動(dòng)劑有 卡麥角林、羅匹尼羅、普拉克索,普拉克索(森福羅) 新一代非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑,可單用,亦可與左旋多巴聯(lián)合應(yīng)用,是目前各國PD治療指南推薦的一線治療藥物 該藥選擇性地作用于多巴胺D2受體和D3受體,控制運(yùn)動(dòng)相關(guān)癥狀,同時(shí)緩解精神心理癥狀(如抑郁等),主要作用有 激動(dòng)D2受體,緩解PD運(yùn)動(dòng)癥狀 減少并發(fā)癥,降低左旋多巴用量 有效改善早期和晚期PD患者的震顫 顯著改善PD患者的抑郁癥狀,起始量為0.125mg Tid一般有效劑量為0. 25mg-0.5mg Tid,多巴胺受體激動(dòng)劑治療早期PD 改善運(yùn)動(dòng)癥狀 減輕癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙 減少使用左旋多巴劑量 對(duì)神經(jīng)元起保護(hù)作用,3、單胺氧化酶B型抑制劑 目前發(fā)現(xiàn)PD的發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激反應(yīng)、興奮性氨基酸神經(jīng)毒性作用、鐵離子濃度及單胺氧化酶B（MAO-B）的活性變化密切相關(guān)。其中， MAO-B的特定基因型與PD的遺傳致病因素有關(guān)，MAO-B活性的增高導(dǎo)致體內(nèi)DA的大量降解，同時(shí)產(chǎn)生大量的自由基，造成DA能神經(jīng)元的氧化損傷。所以特異性的單胺氧化酶B型抑制劑（MAOB-I）在治療PD和延緩疾病進(jìn)展方面具有極大的應(yīng)用價(jià)值,MAOB-I的作用機(jī)制 1. 增加突觸間隙DA濃度 抑制MAO-B的活性，可減少DA的分解 抑制DA轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能，抑制突觸前膜對(duì)DA的再攝取 增加DA的合成,2. 神經(jīng)保護(hù)作用 抗氧化作用 通過對(duì)MAO-B的抑制，減少自由基和毒性物質(zhì)的生成 通過非MAO-B依賴作用，直接或間接拮抗自由基的作用 抗凋亡作用 抗興奮性氨基酸毒性作用 神經(jīng)生長因子樣作用 免疫調(diào)節(jié)作用,臨床應(yīng)用 思吉寧5mg/d，使用一周 第2周10mg/d，維持治療 可單用思吉寧治療PD 亦可與其他抗PD藥物的聯(lián)合應(yīng)用 副作用有疲倦、口干、出汗、眩暈、 惡心、 失眠、體位性低血壓等,思吉寧對(duì)早期PD病人具有良好的治療作用， 可以改善運(yùn)動(dòng)癥狀，延遲使用L-Dopa的時(shí)間 對(duì)于中晚期病人，思吉寧合用L-Dopa，可以 減少L-Dopa的用量，減輕運(yùn)動(dòng)癥狀，改善癥 狀波動(dòng),4、兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 DA通過MAO及兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）兩酶交替作用，最后降解成高香草酸 應(yīng)用此兩酶抑制劑可阻止DA的降解而加強(qiáng)多巴的療效 COMT-I目前主要有兩種：托卡朋、恩托卡朋,恩托卡朋(珂丹) 也是一種高效、選擇性、可逆的口服的COMT-I，與托卡朋藥理作用基本相似，能快速改善PD病人的癥狀,快速增加“開”期時(shí)間,快速減少“關(guān)”期時(shí)間.延長并優(yōu)化左旋多巴的療效,更高療效為病人帶來更高的生活質(zhì)量，更好的安全性和耐受性 臨床應(yīng)用劑量為200mg Tid,治療PD病人的最新藥物:stalevo 它是左旋多巴、卡比多巴、恩托卡朋三者的復(fù)方制劑,用于治療PD病人的劑末反應(yīng),外 科 手 術(shù),腦深部電刺激術(shù)（DBS） 目前常用治療帕金森病的腦深部神經(jīng)核毀損術(shù)，包括丘腦腹外側(cè)核毀損術(shù)（VLT）和腹后蒼白球毀損術(shù)（PVP），以及丘腦底核毀損術(shù)。后發(fā)現(xiàn)高頻刺激可使PD癥狀改善，而無需作永久性的破壞性病灶，故發(fā)明了將深部腦電極連接到安裝在胸部皮下組織的刺激器（起搏器）。起搏器的電壓與頻率可隨意調(diào)節(jié)以達(dá)到理想的效果，不用時(shí)可關(guān)閉，不致引起永久性神經(jīng)損害,DBS產(chǎn)生的效果與毀損術(shù)相似 DSS的主要優(yōu)點(diǎn)是 具有可逆性及最小或不引起腦損害 是試驗(yàn)新的靶點(diǎn)和雙側(cè)手術(shù)的理想方法 任何時(shí)候都能改變刺激參數(shù)，改善療效,DBS存在的問題 需要二次手術(shù)，一次是確定靶點(diǎn)，另一次是埋藏刺激器 電池的壽命有限，依賴于電流強(qiáng)度 一般幾年時(shí)間可以發(fā)生對(duì)治療效果的耐受性 購買刺激器等增加花費(fèi) 在治療早期，需要病人認(rèn)真的掌握刺激參數(shù),DBS的適應(yīng)證 原發(fā)性PD 對(duì)多巴胺制劑治療有反應(yīng)（包括L-Dopa和多巴胺能激動(dòng)劑）的PD 有人認(rèn)為病史應(yīng)超過5年，且藥物不能控制 有運(yùn)動(dòng)波動(dòng)及藥物所致的副作用,DBS的選擇方法 丘腦腹側(cè)中間核、慢性電刺激術(shù) 后腹外側(cè)蒼白球慢性電刺激術(shù) 丘腦后核慢性電刺激術(shù),小結(jié) 腦深部刺激（DBS）是神經(jīng)外科治療帕金森病的一種方法，主要作用于3個(gè)靶點(diǎn)：丘腦腹側(cè)中間核（Vim），蒼白球內(nèi)側(cè)部（Gpi）和丘腦底核（STN）。Vim的DBS治療僅能改善對(duì)側(cè)肢體的震顫癥狀，因此，即使是震顫為主的病人，Vim也逐漸被其它兩個(gè)位點(diǎn)所取代。Gpi的DBS治療和STN的DBS治療能改善關(guān)期癥狀和異動(dòng)癥。但目前缺乏這兩種位點(diǎn)的比較資料,STN似乎較Gpi更能穩(wěn)定的改善運(yùn)動(dòng)癥狀，而且治療后可減少抗帕金森病藥物的劑量，刺激的耗電量亦較低，降低了治療費(fèi)用。然而，STN的DBS治療需更多的術(shù)后調(diào)節(jié),早發(fā)的帕金森病患者，出現(xiàn)L-dopa導(dǎo)致的并發(fā)癥，仍對(duì)L-dopa反應(yīng)良好，沒有行為、精神和認(rèn)知損害可從STN的DBS治療中獲得最大的益處。DBS較為特異的不良反應(yīng)包括感染、皮膚糜爛、電極折斷和連接脫失，植入顱內(nèi)的電極可引起血腫和挫傷,綜合藥物、手術(shù)、康復(fù)等手段，PD治療要個(gè)體化，根據(jù)不同情況不同處理，目的是改善癥狀、提高生活質(zhì)量、延長壽命,帕金森病的最新治療策略,摘自第十一屆帕金森和運(yùn)動(dòng)障礙疾病國際會(huì)議,什么時(shí)候開始治療?,PD 的進(jìn)展過程,時(shí)間,癥狀,診斷,神經(jīng)功能,臨床進(jìn)展,?,PD 癥狀前的一些臨床表現(xiàn),嗅覺喪失抑郁REM期睡眠障礙便秘,PD 早期的影像學(xué)診斷工具,PET: 18F-FDOPA、11CSCH23390、SPECT: 99mTc-TRODAT、123I-Altropine、123I-FP-CIT、123I-CITPD的生物標(biāo)記,早期治療的優(yōu)點(diǎn),逆轉(zhuǎn)多巴胺缺失的癥狀維持生活質(zhì)量控制癥狀進(jìn)展延遲疾病的發(fā)展,早期治療將會(huì)帶來長期的好處,DATATOP -司來吉蘭TEMPO - 雷沙吉蘭,輕度PD的最初治療方法,起始 PD的藥物治療,MAO B 抑制劑 rasagiline (雷沙吉蘭) selegiline (司來吉蘭)金剛烷胺 (amantadine)抗膽堿藥物左旋多巴,多巴胺受體激動(dòng)劑協(xié)良行 (pergolide)卡麥角林(cabergoline)溴隱亭(bromocriptine)普拉克索(pramipexole)羅匹尼羅(ropinirole)羅替戈汀(rotigotine),多巴胺受體激動(dòng)劑,找到有效的最小劑量采用緩慢的滴定療法可以減少藥物帶來的負(fù)作用,左旋多巴較多巴胺受體激動(dòng)劑的優(yōu)點(diǎn),多巴胺受體激動(dòng)劑的臨床改善情況不如左旋多巴 (大部分病人用多巴胺受體激動(dòng)劑單藥治療前需要2-3年的左旋多巴輔助治療),Levodopa vs. Dopamine Agonists,隨著疾病的進(jìn)展，PD病人會(huì)出現(xiàn)癥狀波動(dòng)如運(yùn)動(dòng)障礙,大約70%的病人在5年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥研究發(fā)現(xiàn)多巴胺受體激動(dòng)劑對(duì)運(yùn)動(dòng)改善情況不如左旋多巴，但是出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)卻小于左旋多巴,Levodopa vs. Dopamine Agonists,多巴胺受體激動(dòng)劑的副作用較左旋多巴嚴(yán)重 麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑: 心臟瓣膜纖維化和胸膜或肺的纖維化， 多巴胺受體激動(dòng)劑: 賭博，性欲亢進(jìn)，強(qiáng)迫癥（強(qiáng)迫購物，網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)迫癥等）,PD治療策略中的神經(jīng)保護(hù)作用藥物,并沒有較充分的證據(jù): 維生素 E 2000 iu /d 肌酸 ?,中期 PD患者的治療,Treatment of Mild-Moderate PD,晚期 PD患者的治療,優(yōu)化左旋多巴的吸收綜合療法持續(xù)左旋多巴的給入:左旋多巴泵(duodopa)阿撲嗎啡(apomorphine) 皮下注射,麥角乙脲(lisuride) 貼劑, (羅替戈汀rotigotine)貼劑DBS,PD的治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化，根據(jù)患者的年齡、就業(yè)狀況、經(jīng)濟(jì)承受能力等因素選擇不同的藥物治療，其治療的目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展、控制癥狀、并盡可能延長癥狀控制的年限，同時(shí)盡量減少藥物的副作用和并發(fā)癥，以改善生活質(zhì)量,帕金森疊加綜合征,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,皮質(zhì)基底神經(jīng)節(jié)變性偏側(cè)帕金森綜合征-偏側(cè)萎縮綜合征癡呆綜合征 AD 彌漫性路易體癡呆多系統(tǒng)萎縮 紋狀體黑質(zhì)變性 散發(fā)橄欖腦橋小腦萎縮 Shy-Drager綜合征關(guān)島肌萎縮側(cè)束硬化-帕金森征群及癡呆綜合征進(jìn)行性核上性麻痹,中南大學(xué),遺傳性退行性疾病,遺傳性PD SCA Hallervorden-Spatz綜合征 HD 線粒體疾病 WD,中南大學(xué),多系統(tǒng)萎縮（Multiple system atrophy, MSA）是一組原因不明的、累及錐體外系、錐體系、小腦和自主神經(jīng)系統(tǒng)等多部位的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病臨床上包括以帕金森樣癥狀為主的紋狀體-黑質(zhì)變性（SND），以小腦癥狀為主的橄欖-腦橋-小腦萎縮（OPCA）及自主神經(jīng)功能障礙為主的Shy-Drager綜合征主要病理改變是神經(jīng)元缺失、膠質(zhì)細(xì)胞增生，特異性標(biāo)志是少突膠質(zhì)細(xì)胞包涵體形成,中南大學(xué),多系統(tǒng)萎縮,流行病學(xué)調(diào)查研究顯示50歲以上人群年發(fā)病率為3-5人/10萬人中年起病,起病年齡52.555歲,平均發(fā)病年齡54歲;病程118年,平均病程6年病情進(jìn)展緩慢,但較PD快,中南大學(xué),早期癥狀：膀胱功能障礙，男性患者常有勃起功能障礙；肢體僵硬、動(dòng)作緩慢、行動(dòng)困難、臥位時(shí)難以翻身及書寫能力改變等自主神經(jīng)功能障礙：性欲減退（男性患者常見），伴有暈厥的直立性低血壓，大小便失禁等，有時(shí)甚至是多系統(tǒng)萎縮唯一的臨床表現(xiàn),中南大學(xué),運(yùn)動(dòng)功能障礙 1、以帕金森樣癥狀為主要表現(xiàn)的MSA（SND）:表現(xiàn)為肌張力增高，靜止性震顫并不顯著，姿勢(shì)異常較常見；對(duì)左旋多巴反應(yīng)差 2、以小腦癥狀為主要表現(xiàn)的MSA（OPCA）：指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)陽性，意向性震顫，寬基底步態(tài)等,中南大學(xué),其他臨床癥狀,早期姿勢(shì)異常局灶性反射性肌陣攣肢體攣縮及肌張力障礙Raynaud現(xiàn)象嚴(yán)重的吞咽困難、打鼾、嘆息樣呼吸 假性球麻痹所致的強(qiáng)哭強(qiáng)笑、聲帶麻 痹、構(gòu)音障礙快速眼動(dòng)期睡眠障礙,中南大學(xué),T1FLAIR正中矢狀位圖像,可見腦干及小腦蚓部明顯萎縮,中南大學(xué),中南大學(xué),“十字征（Cross Sign ）”MRI的T2加權(quán)像上腦橋的十字形異常高信號(hào)影 ，見于OPCA,少突膠質(zhì)細(xì)胞包涵體或稱膠質(zhì)細(xì)胞包涵體（glial cytoplasmic inclusions，GCIs）是病理學(xué)特異性的檢測(cè)標(biāo)志GCIs由變性的微管組成，存在于少突膠質(zhì)細(xì)胞核周圍，主要分布在大腦、小腦接近皮質(zhì)的白質(zhì)及腦干、基底節(jié)的白質(zhì)中,中南大學(xué),-synuclein染色殼核中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中胞漿包涵體,中南大學(xué),進(jìn)行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy,PSP)是一種相對(duì)少見的神經(jīng)退行性疾病臨床上以姿勢(shì)不穩(wěn)、帕金森綜合征、垂直性核上性凝視麻痹、假性球麻痹和輕度癡呆為特征主要病理改變?yōu)橹心X被蓋部萎縮，黑質(zhì)色素脫失，顆粒空泡變性，大量神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)絲網(wǎng)形成,進(jìn)行性核上性麻痹,中南大學(xué),發(fā)病年齡在5570歲，男性多于女性，病程610年起病隱襲，病程緩慢持續(xù)進(jìn)展，對(duì)稱發(fā)展首發(fā)癥狀常見有疲勞、嗜睡、無故跌倒（向后跌倒）,中南大學(xué),臨床癥狀,姿勢(shì)不穩(wěn)，步態(tài)異常反復(fù)向后跌倒構(gòu)音障礙動(dòng)作遲緩認(rèn)知行為障礙視覺癥狀（復(fù)視、視物模糊、眼部燒灼感，對(duì)光敏感）,中南大學(xué),常見體征,核上性凝視麻痹：開始為追隨性下視麻痹，上視受限完全性垂直性凝視麻痹水平性凝視麻痹，眼球固定眼球快速掃視運(yùn)動(dòng)（水平和垂直）和急跳運(yùn)動(dòng)障礙肌張力障礙：軀干伸肌強(qiáng)直，軀體屈曲困難，“橡膠樣肌強(qiáng)直”眼瞼痙攣,中南大學(xué),PSP患者萎縮示意圖,中南大學(xué),PSP患者PET示丘腦部位影像學(xué)改變,中南大學(xué),蒼白球神經(jīng)元中出現(xiàn)典型球形的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）（左）；tau染色發(fā)現(xiàn)殼核存在簇狀的星形膠質(zhì)細(xì)胞（右）,中南大學(xué),皮質(zhì)基底神經(jīng)節(jié)變性,皮質(zhì)基底神經(jīng)節(jié)變性（cortical-basal ganglionic degeneration,CBGD)亦稱神經(jīng)色素缺失性皮質(zhì)齒狀核黑質(zhì)變性或色素缺失性皮質(zhì)基底節(jié)變性，是一種慢性進(jìn)展性變性疾病臨床上以不對(duì)稱性局限性肌強(qiáng)直、肌張力障礙、靜止性或運(yùn)動(dòng)性震顫、皮質(zhì)性肌陣攣、皮質(zhì)性感覺缺損、異己手征等為特點(diǎn)主要病理改變是不對(duì)性性的額葉后部和頂部萎縮，基底節(jié)黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞嚴(yán)重脫失為特征,中南大學(xué),發(fā)病年齡在4076歲，男多于女，病程48年起病隱襲，病程緩慢進(jìn)行性發(fā)展，癥狀不對(duì)稱性首發(fā)癥狀常見有肢體震顫、肌強(qiáng)直、失用或皮質(zhì)性感覺缺失的等,中南大學(xué),錐體外系癥狀,肢體震顫：姿勢(shì)性或動(dòng)作性震顫反射性肌陣攣刺激敏感性或動(dòng)作性肌陣攣肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)遲緩手足徐動(dòng),中南大學(xué),大腦皮質(zhì)癥狀,失用異己手（肢）征肌陣攣皮質(zhì)性感覺缺損,中南大學(xué),其他癥狀,手足徐動(dòng)反射性瞼痙攣口舌運(yùn)動(dòng)障礙構(gòu)音障礙錐體束征癡呆,中南大學(xué),大腦整體觀：明顯節(jié)段性皮質(zhì)萎縮,中南大學(xué),CBD患者萎縮示意圖,中南大學(xué),PD、PSP、CBD、MSA患者SPECT影像圖,中南大學(xué),大腦皮質(zhì)出現(xiàn)氣球樣神經(jīng)元，tau染色皮質(zhì)可見星形膠質(zhì)細(xì)胞斑，白質(zhì)中出現(xiàn)卷曲或螺狀的神經(jīng)絲,中南大學(xué),路易體癡呆（Dementia with Lewy bodies）是僅次于Alzheimer病的第二位常見的癡呆，約占癡呆病因的10%-20%臨床上以進(jìn)行性癡呆合并波動(dòng)性認(rèn)知功能障礙、反復(fù)發(fā)作的視幻覺、自發(fā)性椎體外系功能障礙為三大主征 Lewy體為特征性的病理改變，由-共核蛋白（-synuclein）異常聚集而形成,中南大學(xué),路易體癡呆,流行病學(xué)資料顯示男性患者略多，男女患病比率接近，起病年齡介于50-80歲，平均患病年齡74.4歲，病程一般6年很少有家族遺傳傾向,中南大學(xué),進(jìn)行性癡呆：癡呆逐漸進(jìn)展，最早期癥狀有記憶障礙、語言習(xí)慣改變、人格改變波動(dòng)性認(rèn)知功能障礙：患者多突然出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，包括注意力、記憶力及警覺減退，也可有失語、失用和失認(rèn)；癥狀多呈波動(dòng)性，可持續(xù)幾小時(shí)或幾天，之前無先兆且癥狀發(fā)生的時(shí)間不定,中南大學(xué),反復(fù)發(fā)作的視幻覺：是最突出的精神癥狀，通常在出現(xiàn)認(rèn)知障礙的第一年內(nèi)就可出現(xiàn)，較Alzheimer病更早，內(nèi)容形象、具體、生動(dòng)，反復(fù)出現(xiàn)自發(fā)性帕金森樣癥狀：多表現(xiàn)為肌張力增高、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)步態(tài)異常，而靜止性震顫相對(duì)少見，左旋多巴治療效果不佳,中南大學(xué),其他臨床癥狀,快速動(dòng)眼期睡眠障礙 音調(diào)低沉反復(fù)發(fā)生的跌倒和暈厥心血管自主神經(jīng)功能障礙頸動(dòng)脈竇敏感性增高 短暫性意識(shí)喪失對(duì)鎮(zhèn)靜藥異常敏感,中南大學(xué),中南大學(xué),中腦黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞缺失，顳葉、頂葉、扣帶回萎縮明顯,FDG-PET腦顯像可以出現(xiàn)AD樣表現(xiàn)，如顳頂葡萄糖代謝減低，后扣帶回及楔前葉也易受累，但是和AD的鑒別主要是：DLB常有枕葉代謝的減低，而額葉受累相對(duì)AD也較輕,中南大學(xué),中南大學(xué),扣帶回皮質(zhì)、中腦黑質(zhì)路易小體，HE染色 400,中南大學(xué),中南大學(xué),多巴反應(yīng)性肌張力障礙,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,Dopa-responsive dystonia,DRD,多巴反應(yīng)性肌張力障礙（Dopa-responsive dystonia,DRD)是一種較為罕見的遺傳性運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，又稱為伴有明顯晝夜波動(dòng)的遺傳性進(jìn)行性肌張力障礙（HPD）或Segawa病DRD主要臨床表現(xiàn)為兒童期以足部肌張力障礙起病，癥狀多有晨輕暮重現(xiàn)象，對(duì)小劑量的多巴制劑反應(yīng)良好,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,DRD患病率約為0.5/100萬，在兒童和青少年的原發(fā)性肌張力障礙中有510為多巴反應(yīng)性肌張力障礙可呈常染色體顯性遺傳（autosomal dominant，AD）和常染色體隱性遺傳（autosomal recessive,AR）大多數(shù)DRD患者呈AD，少數(shù)呈AR，個(gè)別散發(fā),中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,分子發(fā)病學(xué)機(jī)制到目前為止，已經(jīng)定位克隆了2個(gè)DRD疾病基因，分別為GCH1基因（GTP cyclohydrolase 1 gene）和TH基因（tyrosine hydroxylase gene)GCH1基因編碼GTP環(huán)化水解酶（GTP cyclohydrolase ， GTPCH），其突變引起AD-DRDTH基因編碼酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase ，TH），其突變引起AR-DRD,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,病理特點(diǎn) DRD黑質(zhì)紋狀體通路結(jié)構(gòu)通常正常，黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目正常，但細(xì)胞內(nèi)色素減少，TH活性和蛋白含量正常，無Lewy體，無神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，亦無紋狀體退行性改變；免疫組化顯示黑質(zhì)致密區(qū)的黑色素神經(jīng)元減少，而TH神經(jīng)元在黑質(zhì)處正常,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,臨床特點(diǎn) 多于兒童期發(fā)病，少數(shù)成年期發(fā)病，個(gè)別可晚 至60歲起病 女性患者多見，男女比例約為12.4 臨床表現(xiàn)以肌張力障礙為主，左側(cè)肢體明顯， 可累及頸 部、頭面部；可伴有帕金森病樣表現(xiàn),中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,兒童首發(fā)癥狀多為始自足部的肌張力障礙，表 現(xiàn)為站立或行走時(shí)出現(xiàn)一側(cè)或兩側(cè)足部關(guān)節(jié)發(fā) 緊、僵硬、足部不自主異常扭轉(zhuǎn)、馬蹄內(nèi)外翻 足樣改變、足尖步態(tài)樣改變等，引起行走不穩(wěn)、 易跌倒；成年發(fā)病者多為帕金森病樣表現(xiàn) 癥狀多有明顯的晨輕暮重現(xiàn)象，但此種現(xiàn)象隨年 齡增大變得不明顯,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,口服小劑量的多巴制劑對(duì)其有顯著持久的 療效，且長期服用無明顯副作用 如未經(jīng)多巴制劑治療，肌張力障礙在15歲 以前進(jìn)展較快，隨后進(jìn)展減慢，到30歲左 右相對(duì)穩(wěn)定 多有陽性家族史，大部分呈常染色體顯性 遺傳，少數(shù)呈常染色體隱性遺傳，個(gè)別可 呈散發(fā)性,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,輔助檢查,本病EEG、EMG、SPECT、CT、MRI、PET及誘發(fā)電位均無明顯異常,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,診斷 臨床診斷主要根據(jù)臨床病史、癥狀和 體征。特別是對(duì)小劑量多巴制劑的反應(yīng) 是臨床診斷要點(diǎn),中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,鑒別診斷 原發(fā)性肌張力障礙：本病也多發(fā)于兒童 期，臨床表現(xiàn)肌張力障礙，但對(duì)小劑量多巴制 劑反應(yīng)較差可鑒別 肝豆?fàn)詈俗冃裕罕静槌Ｈ旧w隱性遺傳的銅 代謝障礙 疾病，多見于青少年，有特征性的角 膜K-F環(huán)、血清銅藍(lán)蛋白低、血清銅低、尿銅高 可資鑒別,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,少年型帕金森?。罕静∫部沙霈F(xiàn)肌張力障礙的表現(xiàn)，極少數(shù)有晨輕暮重現(xiàn)象，但對(duì)小劑量多巴制劑反應(yīng)較DRD差,長期應(yīng)用多巴制劑需逐漸增加 劑量，且易出現(xiàn)療效減退、開關(guān)現(xiàn)象及異動(dòng)癥等 副作用，PET檢查顯示多巴攝取量下降，parkin基因突變分析有助于鑒別,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,治療 小劑量美多巴或帕金寧，0.1250.25g/日， 不用增加劑量 安坦，每次2mg，3次/日 對(duì)于因長期肌張力障礙所致的脊柱、足部畸 形，可采用器械康復(fù)、功能鍛煉等綜合性方 法幫助恢復(fù),中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,預(yù)后,DRD對(duì)小劑量多巴制劑有顯著持久的療 效，是一種可治之癥，如能早期診斷、 早期治療，預(yù)后良好，可保持完全正常 的生活質(zhì)量,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,蒼白球黑質(zhì)紅核色素變性Hallervorden-Spatz,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,簡介,由Hallervorden和Spatz在1922年首先報(bào)道,又稱 Hallervorden-Spatz病或綜合征（HSD或HSS）常染色體隱性遺傳 因鐵鹽在中樞神經(jīng)系統(tǒng)沉積而引起的變性疾病 主要侵犯錐體外系，在蒼白球、黑質(zhì)、紅核等處有脂褐素沉著，故又稱為蒼白球黑質(zhì)紅核色素變性,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,病 因,1996年把疾病基因定位在20p12.3-p13 2001年克隆了該疾病基因泛酸酰激酶2（pantothenate kinase 2,PANK2）基因 PANK2基因突變致病的具體機(jī)制并不清楚， 可能與氧化應(yīng)激有關(guān),中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,病理改變主要在紋狀體和黑質(zhì)神經(jīng)元變性、脫失 鐵沉積及膠質(zhì)細(xì)胞增生 神經(jīng)軸索腫脹呈球狀,病 理,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,臨床表現(xiàn),多見于兒童，部分病人在青少年期或成年期發(fā)病 緩慢起病，病程逐漸進(jìn)展 多在發(fā)病后10年左右死亡 以錐體外系受累明顯表現(xiàn)肌強(qiáng)直，步態(tài)及姿勢(shì)障礙，肌張力障礙、舞蹈手足徐動(dòng)癥等,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,錐體束也可受累 累及延髓肌 全面性智能減退 少數(shù)病人有精神癥狀、視網(wǎng)膜色素變性、 視神經(jīng)萎縮和棘紅細(xì)胞增多,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,輔助檢查,鐵代謝、血和腦脊液生化檢查均正常 頭顱CT多無異常 頭顱MRI是臨床診斷本病最重要的依據(jù) 在T2加權(quán)像上可見雙側(cè)蒼白球低信號(hào)，在其前內(nèi)側(cè)出現(xiàn)對(duì)稱性高信號(hào)，即所謂“虎眼征”,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,疾病分型,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,診斷,臨床診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)和頭顱MRI在排除其他疾病后才可診斷HSS因HSS臨床表現(xiàn)復(fù)雜，和其他疾病鑒別困難時(shí)可考慮行PANK2基因突變檢測(cè),中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,鑒別診斷,肝豆?fàn)詈俗冃訤ahr綜合征 Huntington舞蹈病,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,治療,無有效的治療藥物，目前主要是對(duì)癥治療左旋多巴可改善部分病人的癥狀巴氯芬可暫時(shí)減輕肌強(qiáng)直，對(duì)緩解肌張力異常有幫助對(duì)持續(xù)性肌張力異常的病人，可考慮行立體定向丘 腦切開術(shù)或蒼白球切開術(shù)晚期病人應(yīng)采取支持療法,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,肝豆?fàn)詈俗冃?Hepatolenticular degeneration,HLD,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,肝豆?fàn)詈俗冃裕址QWilson病，是一種常染色體 隱性遺傳性銅代謝缺陷所致的肝硬化和以基底節(jié) 為主的腦部變性疾病其發(fā)病率約為1（50萬l00萬）臨床表現(xiàn)為以進(jìn)行性加重的錐體外系癥狀，不同 程度的肝細(xì)胞損害、精神癥狀、腎功能損害和角 膜色素環(huán)為其臨床特征,簡介,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,正常成人每天從食物中吸收銅約2-4mg，進(jìn)入血液的銅離子先與白蛋白疏松結(jié)合后，90%-98%運(yùn)送至肝臟內(nèi)與2球蛋白牢固結(jié)合成銅藍(lán)蛋白（ceruloplasmin,CP）；僅約5%與白蛋白或組氨酸等氨基酸和多肽疏松結(jié)合，其大部分經(jīng)膽道系統(tǒng)排泄，極少數(shù)由尿中排出本病屬于常染色體隱性遺傳性銅代謝異常疾病，但其銅代謝異常的機(jī)理，迄今尚未完全闡明，目前較為公認(rèn)的是：膽道排泄減少、銅藍(lán)蛋白合成障礙、溶酶體缺陷和金屬巰蛋白基因或調(diào)節(jié)基因異常等學(xué)說,病 因,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,調(diào)節(jié)基因異常學(xué)說 近年研究發(fā)現(xiàn)，HLD基因與酯酶D緊緊連鎖在13號(hào)染色體長臂遠(yuǎn)端(13q14.