蛋白尿與心、腎結(jié)局課件

CKD心血管并發(fā)癥發(fā)生率蛋白尿——心血管病危險因素蛋白尿與腎臟結(jié)局及治療CKD心血管并發(fā)癥發(fā)生率ESRD病人30％心衰或缺血性心臟病HD病人69％左心室肥大（同心性、離心性）及左心室重構(gòu)CKD患者首位死亡原因是心腦血管并發(fā)癥Diercksetal.CanJCardiol2002;18:525–35高血壓*患者微量蛋白尿的患病率Bigazzi1992Calvino

1999Grandi2000Pontremoli

1997Palatini1996Jensen1997Mean33.76.76.14.119.830.038.0403020100患病率(%)*定義為>140/90mmHg除外Calvino,Palatini(135/85mmHg)

Jensen(>140/90mmHg或根據(jù)AHY)這種關(guān)系成就了我們今天的心腎對話----第一世界和第三世界的對話蛋白尿—心血管疾病的危險因素Pontremolietal.AmJHypertens1998;11:430–8左心室重量指數(shù)內(nèi)膜/中膜厚度高血壓患者的微量蛋白尿與左心室和頸動脈肥大有關(guān)200150100500LVMI(g/m2)CHtAI–HtAI+****10.80.60.40.20IMT(mm)C HtAI–HtAI+*******C=對照;Ht=高血壓;Al–=無蛋白尿;Al+=有蛋白尿*p<0.001組間比較;**p<0.001與對照比較;

***p<0.05與HtAl–比較;****p<0.01與HtAl–比較收縮壓和舒張壓不是顯著的風(fēng)險因子Mannetal.AnnInternMed2001;134:629–36HOPE研究：腎功能不全、蛋白尿和CV存活率主要終點的HR(CV死亡，MI，卒中)血清肌酐>124μmol/L微量蛋白尿兩者皆有2.52.01.51.00.50高血壓微量蛋白尿和CV并發(fā)癥：

哥本哈根心臟研究Klausenetal.Hypertension2005;46:33–743210432103020100累積死亡率(%)死亡風(fēng)險比CHD的風(fēng)險比

<2.5 2.5–5 5–10 >10UAE(μg/min)

<2.5 2.5–5 5–10 >10

0 2 4 6 8 10 12自入選后時間（年）UAE≥4.8μg/minUAE<4.8μg/min60歲個體Cox－評估、年齡－校正的冠心病累積發(fā)病率曲線（基于1，734名伴微量蛋白尿和正常蛋白尿的60歲高血壓患者）T2DM中基線蛋白尿為心臟事件的決定因子RENAAL研究DeZeeuwetal.Circulation2004;110:921–7CV終點心衰012243648月0204060CV終點%≥3.0g/24h<1.5g/24h012243648月0204060心衰終點%≥3.0g/24h<1.5g/24hFramingham研究:

微量蛋白尿與CV事件發(fā)生率Arnlovetal.Circulation2005;112:969–75年1009590百分?jǐn)?shù)

0 1 2 3 4 5 6 7 8<中位值>中位值無CVD生存依照性別特定的UACR中位值微量蛋白尿什么將微量蛋白尿與CV風(fēng)險相聯(lián)系?纈沙坦vs氨氯地平:纈沙坦改善內(nèi)皮功能60402001030507062%*13%%乙酰膽堿刺激后前臂血流量的改變纈沙坦氨氯地平TzemosNetal.AmJHypertens.2001;14:A66-A67.0這是一個單盲的交叉研究，12名高血壓患者隨機進入纈沙坦組和氨氯地平組，治療期8周；然后進行2周的安慰劑洗脫期，病人再分別服用另一種藥物。靜脈內(nèi)注射乙酰膽堿評估內(nèi)皮功能。*P<0.05vs基線表3.心衰各期治療藥物的選擇藥物 A期 血管緊張素受體阻滯劑坎地沙坦 H依普沙坦 H厄貝沙坦 H,DN氯沙坦 H,DN奧美沙坦 H替米沙坦 H纈沙坦 H,DNCVRisk:未來心血管事件減少；H:高血壓；DN:糖尿病腎病；HF:心衰和無癥狀左室功能障礙；PostMI:心梗后心衰及其他心臟事件B期

---CVRisk--Post-MIC期

HF-----Post-MI,HF纈沙坦 H,DN Post-MI Post-MI,HFACC/AHA2005成人慢性心力衰竭診斷治療指南–糖尿病腎病同樣是心力衰竭的危險因素蛋白尿與

腎臟結(jié)局及其治療微量蛋白尿的定義24小時尿尿常規(guī)分類mg/24小時μg/minmg/Lmg/mmol肌酐正常<30<20<20<2微量蛋白尿30–30020–20020–2002–20臨床蛋白尿>300>200>200>20AngII腎小球壓力增加AngII尿蛋白葡萄糖晚期糖機化終末化產(chǎn)物糖基氧化(糖化作用)出球小動脈收縮=血管緊張素AT1

受體導(dǎo)致蛋白尿和腎小球損傷的病理生理過程腎小球?qū)Υ蠓肿拥臐B透性近端腎小管對蛋白的過度重吸收

蛋白降解產(chǎn)物胞內(nèi)蓄積基因激活化學(xué)因子和細(xì)胞因子成纖維細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)增生

發(fā)生纖維化和腎萎縮Remuzzietal.KidneyInt1997;51:2–15蛋白尿與腎病進展2型糖尿病的生存概率和基線白蛋白排泄率的關(guān)系白蛋白排泄率的種類:I=≤10mg/24hII=10.1to20mg/24hIII=20.1to30mg/24hRachmanietal.DiabetesResClinPract2000;49:187–94無事件生存率隨訪（月）T2DM中基線蛋白尿為腎臟事件的決定因子RENAAL研究DeZeeuwetal.KidneyInt2004;65:2309–20聯(lián)合終點ESRD012243648月020406080100腎臟終點%≥3.0g/24h<1.5g/24h012243648月020406080100ESRD終點%≥3.0g/24h<1.5g/24hLeaetal.ArchInternMed2005;165:947–953非洲裔美國高血壓和非糖尿病腎病患者ESRD風(fēng)險vs蛋白尿初始變化(0–6月)AASKESRD相對風(fēng)險UP:Cr變化百分比血管緊張素II在腎臟疾病事件鏈中起到重要作用大量蛋白尿微量蛋白尿腎性蛋白尿內(nèi)皮功能障礙終末期腎?。‥RSD）死亡危險因素糖尿病高血壓等AngII高血壓↑腎小球內(nèi)壓

壓力依賴性途徑細(xì)胞因子

細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)直接損傷腎臟非壓力依賴性途徑高血壓和蛋白尿患者的蛋白尿平均變化和平均動脈壓(MAP)研究Kloke,etal,KidneyInt.1998;53:1559-1573.N=173N=121N=111N=723硝苯地平其它二氫吡啶CCBs地爾硫卓&維拉帕米CCBs所有ACE抑制劑MAP(mmHg)蛋白尿20100-10-20-30-40-50變化百分比厄貝沙坦降低尿白蛋白的劑量有效劑量300mg（初始降壓劑量的2倍）相對基線改變%9%-6%-46%3612182420100-10-20-30-40-50N

EnglJMed2001;345:870-8安慰劑伊貝沙坦300mg伊貝沙坦150mg隨訪（月）NSP<0.001降壓療效相同情況下

代文?顯著降低白蛋白排泄率44%（AER）VibertiG,WheeldonNM,etal.Circulation.2002;106:672-8048121824-60-40-20020(

p<0.001)-8%-44%

AER的變化

時間(周)(%)代文?80mgN=169氨氯地平5mgN=16344%低劑量纈沙坦降低尿白蛋白的作用有效劑量40mg（初始降壓劑量的0.5倍）DiabetesResearchandClinicalPractice2002;57:179-83UAE(μg/min)P<0.01n=14增加ACEI劑量抗高血壓和抗蛋白尿Pallaetal.IntJClinPharmacolRes1994;14:35–43減少百分?jǐn)?shù)

vs對照-80-70-60-50-40-30-20-1005mg10mg15mg20mg賴諾普利劑量(mg)血壓尿蛋白DiovanReductionOfProteinuria(DROP)Study

研究目的目的:評估在糖尿病腎病病人中高劑量纈沙坦降低蛋白尿的作用；主要目的:評估在高血壓，2型糖尿病伴有蛋白尿的病人中纈沙坦160，320和640mg的療效；Hollenberg,NK,etal.Circulation2006;114(SupplII):61(426)

與基線相比，尿蛋白排泄率的變化

完成30周的治療并血壓達標(biāo)的病人-25*-57*-66*?-70-60-50-40-30-20-10030周時尿蛋白排泄率變化%纈沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mg和基線相比，尿蛋白排泄率的平均變化百分?jǐn)?shù)(%）1使用病例觀察的研究方法(PEP群體)*P<0.001和基線相比Log轉(zhuǎn)化的協(xié)方差分析結(jié)果?P=0.046(640mgvs160mg)來自分層協(xié)方差分析結(jié)果Hollenberg,NK,etal.Circulation2006;114(SupplII):61(426)

30周時尿蛋白恢復(fù)正常的病人12.419.2*24.3**051015202530纈沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mg*P=0.166vs.160mg

**P=0.021vs.160mgand0.366vs.320mg尿白蛋白排泄率（UAER）在基線時>20mcg/min，而30周時

<20mcg/min定義為尿蛋白恢復(fù)正常Hollenberg,NK,etal.Circulation2006;114(SupplII):61(426)

總結(jié)320mg纈沙坦與160mg相比顯示了更強的降低蛋白尿的作用；支持大劑量ARB在糖尿病腎病中的保護作用；各組病人均耐受性良好，除去640mg組頭暈、頭痛增多；其他不良事件沒有劑量依賴性，包括低血壓和高血鉀；ARB對AT1受體選擇性的替代指標(biāo)-cGMPAngIIAngIIAngIIAngIIAngIIAngIIAT2緩激肽一氧化氮合酶一氧化氮環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）抑制增生，血管擴張代文?AT1AngIIAngIIAngII增生，血管收縮代文?比氯沙坦對AT1受體有更高的選擇性腎間質(zhì)cGMP水平的增加020靜脈口服406080代文?氯沙坦69.1％10.3％48％10.9％(%)SiragyHM,etal.Hypertens2002;20:1157–1163.n=8組間P<0.0001ACEI注意:腎功能不全（SCr＜265μmol/L）時,可用ACEI治療，但是需注意如下副作用：

①引起高鉀血癥②血清肌酐（SCr）上升兩種情況：SCr升高幅度＜50％，1～2周內(nèi)自行恢復(fù)SCr升高幅度＞50％，或2周未能恢復(fù)前者為正常反應(yīng)，后者提示腎臟缺血ARBARB可能有ACEI療效，還可能有如下優(yōu)點：①不抑制ACE，無咳嗽副作用②療效不受AⅡ非ACE催化生成的影響③療效不受ACE基因多態(tài)性影響對腎臟局部作用，ARB與ACEI可能有如下不同：①ARB擴張出、入球動脈強度差異小，故腎功不全用后SCr升高較少見②腎臟貯鉀作用輕，故腎功不全用后，高血鉀癥少侯凡凡這樣認(rèn)為,并名聲大震

ACEI在腎衰患者治療禁區(qū)的突破——

ESBARI《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》肌酐265~442μmol/L,洛丁新20mg/d,均3、4年，肌酐倍增、ESDR的危險性降低43％，蛋白尿減少52％，腎功減退速度降低23％洛丁新對重度腎病有腎保護作用,且獨立于降壓之外該研究未發(fā)生高鉀血癥，有以下經(jīng)驗值得借鑒洛丁新用量20mg/d，是慢性腎病最大推薦量一半基礎(chǔ)蛋白攝入量約0.5g·kg-1·d-1，鉀攝入量低其中80％的患者接受了利尿劑治療估算GFR下降水平0~15%15%~30%30%~50%>50%ACEI/ARB劑量調(diào)