無(wú)菌醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理環(huán)境控制培訓(xùn)課件

無(wú)菌醫(yī)療器械生產(chǎn)環(huán)境控制質(zhì)量部楊雪內(nèi)容簡(jiǎn)介醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）相關(guān)法規(guī)中關(guān)于潔凈室（區(qū)）的內(nèi)容比較潔凈室（區(qū)）的測(cè)試/維護(hù)及驗(yàn)證醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

——無(wú)菌醫(yī)療器械的專用要求為了最大程度的降低污染，無(wú)菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)首先要有整潔、衛(wèi)生的生產(chǎn)環(huán)境。環(huán)境不好不僅不能確保無(wú)菌醫(yī)療器械的質(zhì)量，同時(shí)也會(huì)造成凈化系統(tǒng)成本的增加。無(wú)菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的加工廠要選擇在衛(wèi)生條件好、空氣清新、大氣含塵、含菌濃度低、無(wú)有害氣體、自然環(huán)境好的地區(qū)建設(shè)。如農(nóng)村、城市遠(yuǎn)郊等，不宜選擇在有嚴(yán)重空氣污染的城市工業(yè)區(qū)。特別是加工廠的周?chē)荒苡袊?yán)重的空氣和水等的污染源。廠址還應(yīng)遠(yuǎn)離鐵路、碼頭、機(jī)場(chǎng)、交通要道以及散發(fā)大量粉塵和有害氣體的工廠、貯倉(cāng)、堆場(chǎng)等嚴(yán)重空氣污染、水質(zhì)污染、振動(dòng)或噪聲干擾的區(qū)域。潔凈廠房與市政主要交通干道之間的距離最好在100米以外，但考慮到廠區(qū)總平面布置的可能性以及廠區(qū)圍墻或廠內(nèi)綠化的阻塵作用等因素，潔凈廠房與主要交通干道之間的距離不宜小于50米。潔凈級(jí)別的設(shè)置無(wú)菌醫(yī)療器械生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的潔凈度等級(jí)，按潔凈室（區(qū)）空氣中的含塵濃度和含菌量，分為四個(gè)等級(jí)：100級(jí)、10，000級(jí)、100，000級(jí)、300，000級(jí)。潔凈度級(jí)別塵埃最大允許數(shù)，個(gè)/m3微生物最大允許數(shù)≥0.5μm≥5μm沉降菌數(shù)，CFU/皿浮游菌數(shù)，CFU/m3100級(jí)10，000級(jí)100，000級(jí)300，000級(jí)3，500350，0003，500，00010，500，00002，00020，00060，0001310155100500—空氣過(guò)濾和送風(fēng)系統(tǒng)空氣凈化調(diào)節(jié)系統(tǒng)向潔凈室（區(qū)）輸送潔凈空氣，以控制和調(diào)節(jié)潔凈室（區(qū)）內(nèi)的溫度、濕度、新鮮空氣量、靜壓差、塵埃數(shù)、菌落數(shù)等環(huán)境參數(shù)。各級(jí)別潔凈度的空氣凈化處理一般應(yīng)采取初效、中效、高效過(guò)濾器三級(jí)過(guò)濾。獨(dú)立的潔凈車(chē)間應(yīng)采用集中式中央凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)。空氣凈化調(diào)節(jié)系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)合理布置送風(fēng)口和回風(fēng)口。凡工藝過(guò)程中產(chǎn)生大量有害物質(zhì)或氣體的生產(chǎn)工序不應(yīng)利用回風(fēng)，還應(yīng)設(shè)局部排風(fēng)裝置，排風(fēng)裝置應(yīng)有防倒灌措施，如中效過(guò)濾排風(fēng)機(jī)組。送風(fēng)、回風(fēng)和排風(fēng)的啟閉應(yīng)聯(lián)鎖，系統(tǒng)的開(kāi)啟程序?yàn)橄乳_(kāi)送風(fēng)，再開(kāi)回風(fēng)和排風(fēng)機(jī)，關(guān)閉時(shí)聯(lián)鎖程序應(yīng)相反。回風(fēng)口必須有初效過(guò)濾器，以防止在關(guān)閉風(fēng)機(jī)時(shí)，外界空氣中的塵埃倒灌入潔凈室（區(qū)）。初、中效過(guò)濾器的濾材應(yīng)視情況定期清洗，晾于后可重復(fù)使用；高效過(guò)濾器如發(fā)現(xiàn)風(fēng)速降至最低限，經(jīng)清洗或更換初、中效過(guò)濾器后風(fēng)速仍不能提高，或出現(xiàn)無(wú)法修補(bǔ)的滲漏應(yīng)予以更換。氣流組織潔凈室（區(qū)）的氣流應(yīng)滿足潔凈度和人體健康的要求，如關(guān)鍵工作操作點(diǎn)應(yīng)位于潔凈空氣流的上風(fēng)側(cè)，對(duì)散發(fā)有害物質(zhì)的工作點(diǎn)，人的頭部應(yīng)避免在其空氣流正對(duì)的下風(fēng)側(cè)。應(yīng)使?jié)崈羰遥▍^(qū)）氣流流向單一。非單向流潔凈室內(nèi)設(shè)置操作臺(tái)時(shí)，其位置應(yīng)遠(yuǎn)離回風(fēng)口。產(chǎn)品也不應(yīng)擺放在回風(fēng)口附近，因?yàn)榛仫L(fēng)口處的潔凈度比較差。回風(fēng)口應(yīng)均勻布置在潔凈室（區(qū)）的下部，高度應(yīng)低于工作臺(tái)面。潔凈室（區(qū)）內(nèi)有局部排風(fēng)裝置時(shí)，其位置應(yīng)設(shè)在工作室氣流的下風(fēng)側(cè)，以免氣流短路。工藝布局工藝流程和潔凈度器具清洗潔具中間存放物料傳遞壓差梯度生產(chǎn)環(huán)境的污染與生產(chǎn)環(huán)境質(zhì)量相關(guān)的微粒污染微生物的污染途徑通常有4種：A：自身污染－－由于患者或工作人員自身帶菌而污染B：接觸污染－－由于和非完全無(wú)菌的用具，器械和人的接觸而污染C：空氣污染－－由于空氣中所含細(xì)菌的沉降、附著或被吸入而污染D：其他污染－－由于昆蟲(chóng)等其他因素而污染。細(xì)菌還可能產(chǎn)生毒性物質(zhì)、色素等代謝產(chǎn)物污染源污染類型示例來(lái)源:（舉例）處理方法:（舉例）非活性（粒子）—金屬斑點(diǎn)—服裝纖維—設(shè)備—員工服裝—外界空氣—水供應(yīng)－浮游粒子通過(guò)HEPA過(guò)濾－接觸地方清洗和滅菌－水純化系統(tǒng)活性（微生物）－細(xì)菌－發(fā)酵菌－人員－水－外界空氣－設(shè)備，工具－輔料，原料藥－限制無(wú)菌核心干擾－浮游粒子通過(guò)HEPA過(guò)濾－液體無(wú)菌過(guò)濾（0.2um）－組分蒸汽滅菌或輻射滅菌內(nèi)毒素（通常和浮游細(xì)菌不相關(guān)）－來(lái)自某種生物（通常為水生）的細(xì)胞壁殘?jiān)┞兑欢螘r(shí)候之后的濕設(shè)備更換零部件或者容器/密封裝置－熱苛性鈉溶液－高溫（＞200℃）根據(jù)時(shí)間決定無(wú)菌檢查無(wú)菌檢查是一項(xiàng)破壞性試驗(yàn)，因此不得不使用抽樣檢查的方法無(wú)菌檢查的可信度是比較低批產(chǎn)品的污染率越低，根據(jù)無(wú)菌檢查結(jié)果來(lái)判定批藥品是否無(wú)菌的風(fēng)險(xiǎn)就越大無(wú)菌檢查可能出現(xiàn)的“假陰性”和“假陽(yáng)性”困擾無(wú)菌檢查：最大限度減少假陽(yáng)性結(jié)果無(wú)菌試驗(yàn)室無(wú)菌實(shí)驗(yàn)室必須能提供與生產(chǎn)區(qū)域相同或更好的無(wú)菌保證能力實(shí)驗(yàn)室控制（環(huán)境監(jiān)測(cè)）必須和生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)一樣嚴(yán)格，以保證維持無(wú)菌條件并能提供關(guān)鍵信息檢驗(yàn)人員無(wú)菌檢查人員的資質(zhì)應(yīng)有記錄無(wú)菌檢查：局限性和取樣由于樣品數(shù)量少，無(wú)菌檢查檢測(cè)出污染的能力受到限制10,000個(gè)一批的產(chǎn)品中，污染水平是0.1%，無(wú)菌檢查取樣量為20個(gè)，則這批產(chǎn)品通過(guò)無(wú)菌檢查的可能性為98%樣品應(yīng)能代表整個(gè)批次空氣凈化系統(tǒng)的三級(jí)過(guò)濾示意圖潔凈室的概念潔凈室不僅僅限于“潔凈”，而是一個(gè)對(duì)換氣次數(shù)、靜壓差、溫度、濕度、照度等都有要求的綜合體。潔凈室是空氣的潔凈度達(dá)到一定級(jí)別的可供人活動(dòng)的空間，其功能是控制微粒的污染。對(duì)于潔凈室的質(zhì)量來(lái)說(shuō)，設(shè)計(jì)、施工和運(yùn)行管理各占三分之一。檢查要點(diǎn)：檢查潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn)過(guò)程的確定及在相關(guān)文件中的標(biāo)識(shí)；核查潔凈室（區(qū)）的潔凈度級(jí)別確定必須符合“設(shè)置原則”的要求；通過(guò)潔凈區(qū)檢（監(jiān)）記錄檢查壓差梯度的合理性潔凈室的基本要求HVAC系統(tǒng)工程、工藝布局和相關(guān)維護(hù)設(shè)施應(yīng)遵循物料和產(chǎn)品發(fā)生任何污染的危險(xiǎn)度降至最低的原則。當(dāng)生產(chǎn)技術(shù)不能保證生產(chǎn)不受污染或不能有效排除污染時(shí)，該生產(chǎn)區(qū)域的潔凈級(jí)別應(yīng)在條件許可的前提下提高內(nèi)表面應(yīng)平整光滑，無(wú)顆粒物脫落，墻面和地面能耐受清洗和消毒，以減少灰塵的積聚。應(yīng)使用現(xiàn)行的設(shè)計(jì)和安裝標(biāo)準(zhǔn)對(duì)潔凈室（區(qū)）測(cè)試的規(guī)定換氣次數(shù)（截面平均風(fēng)速）溫度相對(duì)濕度靜壓差懸浮粒子浮游菌沉降菌噪聲照度各國(guó)法規(guī)的比較藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2001年修訂）CodeofGMPforMedicinalProducts(Sept.2004，F(xiàn)DA)AustralianCodeofGMPforMedicinalProducts(16August2002)CodeofGMPforMedicinalProducts(2008，EU)ISO14644CleanroomsandassociatedcontrolledenvironmentsISO14698Cleanroomsandassociatedcontrolledenvironments－BiocontaminationcontrolUSP32GB50073－2002潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范JGJ71－90潔凈室施工和驗(yàn)收規(guī)范等潔凈室的控制參數(shù)1懸浮粒子和微生物：主要影響產(chǎn)品純度、交叉污染和無(wú)菌程度2溫度和相對(duì)濕度：主要影響產(chǎn)品工藝條件和細(xì)菌的繁殖條件、由操作舒適度帶來(lái)的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響3換氣次數(shù)：影響潔凈度和人員舒適度4工作面截面風(fēng)速：影響潔凈度和人員舒適度5壓差：影響潔凈度6照度：影響產(chǎn)品的工藝條件7噪聲：影響人員舒適度8新風(fēng)量：影響人員舒適度9自凈時(shí)間：代表系統(tǒng)的“恢復(fù)能力”可能存在的問(wèn)題因?yàn)闇貪穸葘?duì)風(fēng)速風(fēng)量、潔凈度、微生物都有一定的影響，特別是對(duì)潔凈度和微生物的影響，所以也要引起足夠的重視。（比如溫度升高塵埃粒子運(yùn)動(dòng)速度加快，如果濕度增加塵粒自重就增加，比較容易消除塵粒，但有利細(xì)菌生長(zhǎng)、繁衍，微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)顯著增大，還會(huì)產(chǎn)生靜電問(wèn)題，可能使灰塵吸附在金屬表面。濕度降低塵粒還會(huì)更容易揚(yáng)起，）控制微粒污染的途徑在較好的氣流組織下，足夠的凈化送風(fēng)量不僅能保證潔凈室的正壓，同時(shí)對(duì)潔凈系統(tǒng)的自凈時(shí)間影響很大。而自凈時(shí)間將直接影響潔凈室的動(dòng)態(tài)性能－“恢復(fù)能力”（即實(shí)用性）。最主要途徑：涉及發(fā)生污染的設(shè)備和裝置的管理和進(jìn)入潔凈室的人與物的凈化。一般來(lái)說(shuō)≥100級(jí)：人員/面積的比例不大于0.1（即10平方米1個(gè)操作者）；若不大于100級(jí)，則應(yīng)人員/面積的比例不大于0.25（即10平方米2.5個(gè)操作者）。壓差作用：從理論上講，有二個(gè)作用：A：在門(mén)窗關(guān)閉的情況下，防止?jié)崈羰彝獾奈廴居煽p隙摻入潔凈室內(nèi)；B：在門(mén)開(kāi)啟時(shí)，保證有足夠的氣流向外流動(dòng)，盡量削減由開(kāi)門(mén)動(dòng)作和人的進(jìn)入瞬時(shí)帶進(jìn)來(lái)的氣流量，并在以后門(mén)開(kāi)啟狀態(tài)下，保證氣流方向是向外的，以便把帶入的污染減小到最低程度。人員的管理有能力，有資格，有經(jīng)驗(yàn)數(shù)量充分組織機(jī)構(gòu)完善、關(guān)鍵崗位人員配備合理生產(chǎn)，工程，維護(hù)，保潔等部門(mén)所有員工的培訓(xùn)：潔凈廠房，衛(wèi)生學(xué)，微生物學(xué)以及行為的基本培訓(xùn)制訂健康規(guī)定，行為規(guī)范，服裝規(guī)則控制人員到最小量，出入控制適宜的清潔消毒和檢查使用注意事項(xiàng)從較重要的，潔凈處向外或比較不干凈處順序擦拭為了避免一經(jīng)擦過(guò)的地方再次受到污染，擦拭時(shí)應(yīng)始終朝著一邊方向擦拭，而不要在同一位置上來(lái)回擦必要時(shí)使用兩個(gè)桶，一個(gè)盛滅菌劑，另一個(gè)則用于擠干抹布，防止抹布對(duì)滅菌劑的污染為了安全，所有的容器上均應(yīng)明確標(biāo)明內(nèi)容物擦拭