骨質(zhì)疏松及其藥物治療1課件

骨質(zhì)疏松及其藥物治療酒泉市第二人民醫(yī)院內(nèi)三科向龍春主要內(nèi)容一骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)二骨質(zhì)疏松癥概述三骨質(zhì)疏松癥診斷及骨折風(fēng)險評估四骨質(zhì)疏松癥的藥物治療五治療骨質(zhì)疏松癥的新藥研究進展主要內(nèi)容一骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)二骨質(zhì)疏松癥概述三骨質(zhì)疏松癥診斷及骨折風(fēng)險評估四骨質(zhì)疏松癥的藥物治療五治療骨質(zhì)疏松癥的新藥研究進展流行病學(xué)骨質(zhì)疏松癥是興旺國家最重要的公共健康問題之一,也是開展中國家的一個愈來愈突出的問題,被稱為無聲無息的流行病歐美國家報道30%的婦女和12%的男子在一生中會發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折,所花費的費用在英國和美國分別為14英鎊和180億美元美國骨質(zhì)疏松癥的費用老齡化社會的標(biāo)志之一:60歲以上人口占總?cè)丝诘?0%以上總?cè)丝?3.94億60歲以上1.73億中國老齡人口占世界老人人口的四分之一

2021年人口普查:人口老齡化愈高骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率愈高中國60歲以上人口2.74億

2025年目前美國的總?cè)丝?gt;2003-2006年一次全國性大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查顯示，50歲以上以椎體和股骨頸骨密度值為根底的骨質(zhì)疏松癥總患病率女性為20.7%，男性為14.4%。60歲以上的人群中骨質(zhì)疏松癥的患病率明顯增高，女性尤為突出。中國絕經(jīng)后婦女骨折患病率

治療高血脂預(yù)防心肌堵塞防治骨質(zhì)疏松癥預(yù)防骨折治療高血壓預(yù)防中風(fēng)醫(yī)學(xué)界已將這三種疾病放在同樣重要位置關(guān)注主要內(nèi)容一骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)二骨質(zhì)疏松癥概述三骨質(zhì)疏松癥診斷及骨折風(fēng)險評估四骨質(zhì)疏松癥的藥物治療五治療骨質(zhì)疏松癥的新藥研究進展〔一〕定義

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞、導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病(WHO)。骨質(zhì)疏松癥是以骨強度下降、骨折風(fēng)險性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病，骨強度反映了骨骼的兩個主要方面，即骨礦密度和骨質(zhì)量。2001年美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)

正常的骨骼是由皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨構(gòu)造而成的。

骨質(zhì)疏松嚴重骨質(zhì)疏松正常骨什么是『骨質(zhì)疏松癥』？骨骼是活的組織，不斷地新陳代謝，舊的骨質(zhì)被吸收，由新組成的骨質(zhì)所代替。吸收期過多或過快，骨質(zhì)疏松癥便會出現(xiàn)。皮質(zhì)骨逐漸變薄，松質(zhì)骨的骨小梁逐漸消失，孔隙不斷變大及增多，形成“骨質(zhì)疏松癥〞。什么是『骨質(zhì)疏松癥』？構(gòu)成骨的物質(zhì)減少骨量低下骨組織微結(jié)構(gòu)破壞骨強度下降骨脆性增加易致骨折〔二〕分類骨質(zhì)疏松癥原發(fā)性繼發(fā)性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(I型)-絕經(jīng)后5-10年內(nèi)

老年性骨質(zhì)疏松(II型)-＞70歲特發(fā)性骨質(zhì)疏松-青少年I型和II型骨質(zhì)疏松癥的主要特征年齡〔歲〕50-70>70I型〔絕經(jīng)后〕II型〔老年型〕性別〔男：女〕1:6-81：2骨量喪失主要是松質(zhì)骨松質(zhì)骨或皮質(zhì)骨骨折常見部位椎體和橈骨遠端椎體、橈骨遠端和髖骨甲狀旁腺素正常或降低輕度增高小腸鈣吸收降低降低1，25雙羥維生素D繼發(fā)性降低原發(fā)性降低主要發(fā)病因素絕經(jīng)老齡老年人骨質(zhì)疏松的根本原因是：

新骨生成的作用明顯減弱，即破骨細胞的能力明顯強于成骨細胞，因此抑制破骨細胞作用對老年人防治骨質(zhì)疏松是非常重要的

老年人單純補鈣作用不大

老兄，我已經(jīng)運了那么多磚給你，怎么房子還越來越矮呀？唉，沒方法，他拆得比我蓋得更快呀！特發(fā)性骨質(zhì)疏松特發(fā)性骨質(zhì)疏松發(fā)生于既往身體健康、青春發(fā)育前的兒童，發(fā)病年齡2-16歲，其診斷必須排除各種原因引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，患者的病癥在青春期后可自行緩解。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的原因內(nèi)分泌紊亂:庫興綜合征、甲狀腺功能亢進、甲狀旁腺功能亢進、糖尿病、垂體催乳素瘤性腺功能減退慢性疾病:胃腸吸收障礙、肝功能損害、腎性營養(yǎng)良、腎小管性酸中毒、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、氟骨癥、神經(jīng)性厭食惡性腫瘤：多發(fā)性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、肥大細胞增生癥先天性疾?。撼晒遣蝗⒏甙牍獍彼嵫Y、馬凡氏綜合癥營養(yǎng)障礙：蛋白質(zhì)缺乏、維生素C缺乏、肝豆?fàn)詈俗冃运幬铮禾瞧べ|(zhì)激素、抗癲癇藥、甲狀腺素、肝素、酒精、免疫抑制劑、芳香化酶抑制劑其他：制動、廢用、失重(三)骨質(zhì)疏松癥的特點1.“無聲無息〞：患者往往等到骨折才知道。2.女性比男性多：由于絕經(jīng)后，女性荷爾蒙分泌銳減，加速骨質(zhì)的流失。3.隨著年齡增加，骨質(zhì)疏松癥的患病率亦相繼上升。資料由香港中文大學(xué)骨質(zhì)疏松癥研究組提供〔四〕骨質(zhì)疏松癥的后果骨質(zhì)疏松性骨折—脆性骨折。骨質(zhì)疏松最嚴重的后果，是老年人致殘、致死的重要原因之一.好發(fā)部位為椎體、股骨上端、橈骨遠端、踝關(guān)節(jié)等。在扭轉(zhuǎn)身體、持物、開窗等室內(nèi)日?；顒又屑纯砂l(fā)生。骨折再發(fā)生率高生活質(zhì)量降低影響生活質(zhì)量的主要因素有疼痛、畸形和功能受限死亡率高

老年人髖部骨折1年后死亡率較同年齡、同性別而無髖部骨折者高15－20％住院和醫(yī)療保健費用高昂髖部骨折發(fā)生一年后：30%40%80%不能獨立行走永久殘疾20%死亡不能完成至少一項日常活動患者(%)20%對側(cè)髖部骨折骨松性髖部骨折的嚴重危害性〔五〕病因與發(fā)病機理激素:性激素缺乏、降鈣素、甲狀旁腺素、1，25雙羥維生素D、皮質(zhì)類固醇、甲狀腺素、胰島素、生長激素等。細胞因子遺傳因素：雌激素受體基因、VitD受體基因、I型膠原基因、IL-1基因、IL-6基因、IGF基因等。其它：生活方式、飲食習(xí)慣、運動、疾病、年齡、體型、藥物、峰值骨量等。主要內(nèi)容一骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)二骨質(zhì)疏松癥概述三骨質(zhì)疏松癥診斷及骨折風(fēng)險評估四骨質(zhì)疏松癥的藥物治療五治療骨質(zhì)疏松癥的新藥研究進展〔一〕臨床表現(xiàn)

骨質(zhì)疏松癥最典型的臨床表現(xiàn)。

疼痛脊柱變形發(fā)生脆性骨折許多骨質(zhì)疏松患者早期常無明顯的病癥，往往在骨折發(fā)生后經(jīng)X線或骨密度檢查時才發(fā)現(xiàn)有骨質(zhì)疏松。疼痛

患者可有腰背疼痛或周身骨骼疼痛，負荷增加時疼痛加重或活動受限，嚴重時翻身、起坐及行走有困難。脊柱變形

骨質(zhì)疏松嚴重者可有身高縮短和駝背，脊柱畸形和伸展受限。胸椎壓縮性骨折會導(dǎo)致胸廓畸形，影響心肺功能。腰椎骨折可能會改變腹部解剖結(jié)構(gòu)，引起便秘、腹痛、腹脹、食欲減低和過早飽脹感等。骨折

脆性骨折是指低能量或非暴力骨折，如日常活動而發(fā)生的骨折為脆性骨折。常見部位為胸、腰椎，髖部、橈尺骨遠端和肱骨近端。其他部位也可發(fā)生骨折。發(fā)生過一次脆性骨折后，再次發(fā)生骨折的風(fēng)險明顯增加?！捕彻琴|(zhì)疏松癥危險因素1固有因素:人種(白種人和黃種人患骨質(zhì)疏松癥的危險高于黑人)、老齡、女性絕經(jīng)、母系家族史。2非固有因素:低體重、性激素低下、吸煙、過度飲酒、飲過多咖啡、體力活動缺乏、飲食中營養(yǎng)失衡、蛋白質(zhì)過多或缺乏、高鈉飲食、鈣和(或)維生素D缺乏(光照少或攝人少)、有影響骨代謝的疾病和應(yīng)用影響骨代謝藥物?！踩晨赡軠p少骨量的藥物鋁鋰抗癲癇藥〔苯巴比妥、苯妥英鈉〕細胞毒類藥物長期使用肝素長效黃體酮〔靜脈用〕糖皮質(zhì)激素及促腎上腺皮質(zhì)激素甲狀腺素過量促性腺激素釋放的激素沖動劑他莫昔芬〔絕經(jīng)前使用〕免疫抑制劑全腸外營養(yǎng)〔四〕骨質(zhì)疏松的風(fēng)險評估2、亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩查工具〔OsteoporosisSelfAssessmentToolforAsian,

OSTA〕OSTA指數(shù)=(體重-年齡)×0.2

風(fēng)險級別

OSTA指數(shù)

低

>-1

中

-1～-4

高

<-4〔五〕骨質(zhì)疏松癥的診斷通用標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生了脆性骨折及/或骨密度低下。骨密度和骨礦含量測定是骨質(zhì)疏松癥臨床診斷以及評價疾病程度客觀的量化指標(biāo)。骨密度檢測〔BMD〕BMD檢查的臨床意義是最正確定量指標(biāo)反映50-70%的骨強度可以用于：診斷骨質(zhì)疏松癥預(yù)測骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險監(jiān)測自然病程評價藥物干預(yù)療效骨密度〔BMD〕測量的方法

測定骨密度的臨床指征

符合以下任何一條建議行骨密度測定：-女性65歲以上和男性70歲以上，無論是否有其他骨質(zhì)疏松危險因素；-女性65歲以下和男性70歲以下，有一個或多個骨質(zhì)疏松危險因素；-有脆性骨折史或/和脆性骨折家族史的男、女成年人；-各種原因引起的性激素水平低下的男、女成年人；-X線攝片已有骨質(zhì)疏松改變者；-接受骨質(zhì)疏松治療、進行療效監(jiān)測者；-有影響骨代謝疾病或使用影響骨代謝藥物史；-IOF一分鐘測試題答復(fù)結(jié)果陽性者；-OSTA結(jié)果≤-1其它檢查工程X線攝片法：優(yōu)點：可了解骨的形態(tài)結(jié)構(gòu)，進行骨折定性和定位，鑒別骨質(zhì)疏松與其它疾病缺點：只有當(dāng)骨量下降30%才可以在X線攝片中顯現(xiàn)出來，故對早期診斷意義不大血、尿常規(guī)血沉、血氣分析骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)記物主要內(nèi)容一骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)二骨質(zhì)疏松癥概述三骨質(zhì)疏松癥診斷及骨折風(fēng)險評估四骨質(zhì)疏松癥的藥物治療五治療骨質(zhì)疏松癥的新藥研究進展〔一〕對一般人群的建議1、攝入足夠的鈣和維生素D鈣成人800mg/d;老年1000mg/d維生素D成年人200IU/d;老年人400-800IU/d治療量800-1200IU/d2、定期負重鍛煉3、預(yù)防跌倒4、防止吸煙和過量飲酒補充鈣劑＋維生素D骨質(zhì)疏松癥預(yù)防和治療方案的根底

但不是全部，也不是唯一。

對有危險因素的骨質(zhì)疏松患者需要與其它的抗骨質(zhì)疏松藥物及治療措施聯(lián)合應(yīng)用。到目前為止未發(fā)現(xiàn)任何抗骨質(zhì)疏松藥物與鈣劑有配伍禁忌。鈣劑補充可能增加心血管疾病風(fēng)險WHO指出鈣劑是骨質(zhì)疏松的膳食補充劑研究發(fā)現(xiàn)補充1g鈣劑后3小時血漿鈣水平高于對照組為什么鈣劑補充會增加心血管事件頸動脈斑塊增厚動脈鈣化臨床建議每日補充鈣劑<1g食物來源鈣劑最正確如果降低骨折發(fā)生率是治療目的，需使用有確切降低骨折風(fēng)險的藥物

〔二〕治療藥物治療骨質(zhì)疏松癥的藥物分三類一骨吸收抑制劑：雙膦酸鹽、雌激素類、降鈣素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑二骨形成促進劑：氟化物、甲狀旁腺激素、維生素K三骨礦化物：鈣制劑、活性維生素D及其類似物、鍶鹽1、雙膦酸鹽類藥理作用與機制雙膦酸鹽根本結(jié)構(gòu)為這P-C-P，與焦膦酸鹽〔P-O-P〕結(jié)構(gòu)相似，在骨再建外表抑制破骨細胞對骨的吸收，且對膦酸鈣具高親和性，吸附在骨羥磷灰石結(jié)晶外表，阻止鈣鹽“逸出〞，對抗過度骨溶解。作用特點1、具有直接抑制破骨細胞形成和骨吸收作用；2、與鈣的親和力較高而被骨選擇性攝??；3、對水解反響穩(wěn)定，能長期滯留于骨內(nèi)；4、間歇使用能誘發(fā)持續(xù)的骨質(zhì)增長，逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松。1、雙膦酸鹽類第1代：不含氮的雙膦酸鹽，如依替膦酸鈉、氯膦酸鈉治療劑量可引起骨礦化障礙，但間歇周期給藥可抑制骨吸收而不影響骨礦化。持續(xù)給藥有導(dǎo)致軟骨病和誘發(fā)骨折的可能。第2代：含氮的雙膦酸鹽，如帕米磷酸二鈉、伊班膦酸鈉治療劑量不阻礙骨礦化。第3代：具雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽，如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸不但消除了抑制正常骨礦化作用而且抗骨吸收療效增強。

2、雌激素類

雌激素類藥物能抑制骨轉(zhuǎn)換，阻止骨喪失。包括雌激素(ET)和雌、孕激素(EPT)補充療法。能降低骨質(zhì)疏松性椎體、非椎體骨折風(fēng)險。是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的有效手段。在各國指南中均被明確列入預(yù)防和治療絕經(jīng)婦女骨質(zhì)疏松藥物。2、雌激素類Woman`sHealthInitiative(WHI)美國國立衛(wèi)生院：心、肺、血液研究所，20022、雌激素類3、降鈣素〔CT〕

降鈣素是一種鈣調(diào)節(jié)激素，能抑制破骨細胞的活性并能減少破骨細胞的數(shù)量，從而減少骨量喪失并增加骨量。降鈣素類藥物另一突出的特點是能明顯緩解骨痛。對骨質(zhì)疏松骨折或骨骼變形所致的慢性疼痛及骨腫瘤等疾病引起的骨痛均有效。更適合有骨痛的骨質(zhì)疏松癥患者。通過減少破骨細胞的數(shù)量減少骨吸收降鈣素不導(dǎo)致 破 骨細胞凋亡， 使用更加平安降鈣素減少骨吸收的機理

干細胞破骨細胞前體破骨細胞

單核細胞吞噬細胞體外實驗顯示：降鈣素可以刺激成骨細胞增殖堿性磷酸酶水平升高，成骨細胞活性提高降鈣素對骨形成的作用降鈣素的鎮(zhèn)痛作用機理作用于中樞神經(jīng)抑制骨吸收減少骨溶解降鈣素抑制炎癥組織生成前列腺素？調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞內(nèi)鈣離子濃度？升高

-內(nèi)啡肽3、降鈣素〔CT〕療效：能增加骨質(zhì)疏松癥患者腰椎和髖部的骨密度；能明顯緩解骨痛。用法：鮭魚降鈣素鼻噴劑120IU/日；注射劑50IU/次，皮下或肌肉注射，根據(jù)病情每周2-7次。鰻魚降鈣素20IU/周，肌肉注射。本卷須知：少數(shù)患者可有面部潮紅、惡心等不良反響，偶有過敏現(xiàn)象〔過敏試驗〕。兩種制劑：鮭魚降鈣素和鰻魚降鈣素類似物。適應(yīng)癥：治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。4、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(

SERMs)

Raloxifene60mg/d減少骨折風(fēng)險:

Raloxifene—骨以外的作用5、氟化物藥理作用與機制適量的氟對人體骨骼形成有強大的刺激作用。氟化物不僅可緩解骨質(zhì)疏松癥的病癥，還可持續(xù)增加骨密度，顯著減少椎體骨折的發(fā)生率。1、不僅特異性作用于骨源細胞以促進骨合成代謝，還能作用于骨質(zhì)細胞和未分化的成骨細胞，以合成大量的生長因子，如胰島樣生長因子和轉(zhuǎn)錄生長因子-β等促進骨細胞增殖；2、氟可刺激成骨細胞的活性，加強骨合成，刺激骨生長；3、氟可與羥磷灰石結(jié)晶結(jié)合在一起，穩(wěn)定骨鹽的晶體結(jié)構(gòu)，抑制骨吸收。5、氟化物臨床應(yīng)用：適用于各種類型骨質(zhì)疏松的治療，尤其適用于骨礦密度低于骨折閾值、中軸骨骨礦密度喪失明顯的患者。在應(yīng)用氟化物治療時由于大量快速的新骨形成，會出現(xiàn)明顯的鈣缺乏，必須補充足量的鈣和適量的活性維生素D3，以免發(fā)生低血鈣，應(yīng)力性骨折、骨關(guān)節(jié)疼痛和繼發(fā)性甲亢等不良反響。本卷須知：氟化物對骨的作用與劑量有關(guān)，小劑量可降低骨松質(zhì)骨折率，但大劑量使骨形成異常，反而可增加骨脆性，尤其是會增加骨皮質(zhì)骨折。6、甲狀旁腺激素〔PTH〕

PTH是當(dāng)前促進骨形成藥物的代表性藥物：小劑量的rhPTH(1-34)有促進骨形成作用。適應(yīng)癥：有骨折高發(fā)風(fēng)險的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的治療。特立帕肽注射液〔法國禮來公司生產(chǎn)的復(fù)泰奧〕可顯著降低絕經(jīng)后婦女椎骨和非椎骨骨折風(fēng)險，但對降低髖骨骨折風(fēng)險的效果尚未證實。也可用于治療男性性功能減退導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥。療效：臨床試驗說明rhPTH(1-34)能有效治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥提高骨密度，降低椎體和非椎體骨折發(fā)生的風(fēng)險。用法：20ug/d,皮下注射。注射部位應(yīng)選擇大腿或腹部。本卷須知：一定要在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用，用藥期間應(yīng)監(jiān)測血鈣水平，防止高鈣血癥的發(fā)生。治療時間不宜超過2年。7、鈣劑鈣是人體終生需要的元素，人體總鈣量的99%存在于骨骼和牙齒中那么骨骼正常生長和到達峰值骨量的物質(zhì)根底。一般人群：800-1000mg/d老年人：1000-1200mg/d.8、活性維生素D及其類似物

1,25雙羥維生素D3〔骨化三醇〕--不再需要肝臟腎臟羥化酶羥化就有活性效應(yīng)，故得名為活性維生素D。1α羥基維生素D3〔α-骨化醇〕--需要經(jīng)25羥化酶羥化為1,25雙羥維生素D3才具活性效應(yīng)?；钚跃S生素D及其類似物更適合老年人、腎功能不全、1α羥化酶缺乏的患者?；钚訴itD能有效治療骨質(zhì)疏松腸Ca吸收↑PTH合成/釋放↓骨吸收性細胞因子↓

骨質(zhì)量↑

骨吸收↓

跌倒↓成骨細胞分化↑骨基質(zhì)合成↑骨生長因子↑肌力↑神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性↑