峰回路轉(zhuǎn)-無(wú)驅(qū)動(dòng)突變-免疫治療崛起

峰回路轉(zhuǎn)，無(wú)驅(qū)動(dòng)突變免疫治療崛起肺癌篇二線單藥1一線單藥2一線聯(lián)合3目錄CONTENTS局部晚期4KeyNote-024KeyNote-042CheckMate-026一線單藥CheckMate017CheckMate057KeyNote-010OAKJAVELINLung200CheckMate078二線單藥PACIFIC局晚期一線聯(lián)合KeyNote-021GIMpower150CheckMate227KeyNote-189KeyNote-407IMpower131IMpower132IMPower130目錄：NSCLC免疫治療進(jìn)展JAVELIN

Lung

200研究：Avelumab免疫單藥在NSCLC二線治療探索WCLC2018JAVELIN

Lung

200研究：主要終點(diǎn)未達(dá)到，但高表達(dá)人群有獲益WCLC2018Checkmate078：Nivolumab在免疫二線治療的探索，成為免疫治療在中國(guó)上市的開(kāi)拓者aAccordingtoversion7oftheInternationalAssociationfortheStudyofLungCancerstagingmanual;bUsingDakoPD-L1IHC28-8pharmDxassay;cInvestigatorassessedperRECISTv1.1

Databaselock:October27,2017;minimumfollow-up:8.8monthsCheckMate078StudyDesignCo-primaryendpointsOSofnivolumabvsdocetaxelConsistencyofOSbenefitwithCheckMate

017&057Secondaryendpoints:ORR,cPFS,cTTF,efficacy(histology,PD-L1expression,Chinese

ethnicity),safetyandtolerabilityKeyeligibilitycriteriaStageIIIB/IVNSCLCa

NoEGFRmutationorALKtranslocationPriorplatinum-baseddoubletchemotherapyPriormaintenancetherapyallowedAvailabletumortissueforPD-L1analysisbECOGPS0–1StratifiedbyECOGPS,histology,and

PD-L1

(≥1%vs<1%/notevaluable)

Docetaxel

75mg/m2Q3W(n=166)Nivolumab

3mg/kgQ2W

(n=338)UntildiseaseprogressionorunacceptabletoxicityR2:1(N=504)AACR2018Checkmate078：首次在東亞人群證實(shí)了Nivolumab免疫二線治療的療效，PFS和OS均有獲益AACR2018KeyNote-024KeyNote-042CheckMate-026一線單藥CheckMate017CheckMate057KeyNote-010OAKCheckMate078JAVELINLung200二線單藥PACIFIC局晚期一線聯(lián)合KeyNote-021GIMpower150CheckMate227KeyNote-189KeyNote-407IMpower131IMpower132IMPower130目錄：NSCLC免疫治療進(jìn)展KEYNOTE-042研究設(shè)計(jì)WCLC2018KEYNOTE042：不同亞族的療效結(jié)果PD-L1根據(jù)TPS不同分層分析發(fā)生率：

TPS≥1%的患者群體總生存（OS）：TPS≥50%總生存（OS）：TPS≥20%總生存（OS）：TPS≥1%總生存（OS）：1%≤TPS≤49%（探索性分析a）目錄：NSCLC免疫治療進(jìn)展鱗狀晚期NSCLC的ESMO指南SqCC：在過(guò)去的兩年中發(fā)生了相當(dāng)大的變化：化學(xué)免疫療法組合的出現(xiàn)4期SCC從不或前輕度吸煙者陽(yáng)性陰性分子測(cè)試（ALK/EGFR/ROS1/BRAP)靶向治療在PD-L1功能表達(dá)水平接著進(jìn)行推薦的治療方案PD-L1≥50%腫瘤突變負(fù)荷高（≥10突變/突變負(fù)荷）PS0-1帕博利珠單抗[1,A;MCBS5]PD-L1表達(dá)PD-L1<50%PS3-4<70歲和PS2或者選擇≥70歲和PS0-2阿特珠單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇（4或6周期），然后阿特珠單抗[1,B]帕博利珠單抗+卡鉑/紫杉醇或者白蛋白結(jié)合型紫杉醇（4周期），然后帕博利珠單抗[1,A]4-6個(gè)周期鉑類(lèi)化療；順鉑/吉西他濱[1,A]順伯/多西他賽[1,A]順鉑/紫杉醇[1,A]順鉑/長(zhǎng)春瑞濱[1,A]卡鉑/吉西他濱[1,A]卡鉑/多西他賽[1,A]卡鉑/紫杉醇[1,A]卡鉑/長(zhǎng)春瑞濱[1,A]白蛋白結(jié)合型紫杉醇[1,B]4-6個(gè)周期基于卡鉑雙重化療；<70歲和PS2[1,A]≥70歲和PS0-2[1,A]單藥化療：吉西他濱，長(zhǎng)春瑞濱或多西他濱[1,B]最佳支持治療納武單抗/紫杉醇[1,A]PS0-1疾病進(jìn)展ICI化療組合Planchardetal.AnnOncol(2018)KEYNOTE-407vsIMpower131：IO與化療的聯(lián)合（鱗癌）Pembrolizumab+(Nab)-Paclitaxel+Carboplatinq3wx4cyclesKeyInclusionCriteria1LSQNSCLCAllcomersPembrolizumabforupto31cyclesPlaceboforupto31cycles(Nab)-Paclitaxel+Carboplatinq3wx4cycles允許交叉RAtezolizumab+Paclitaxel+Carboplatinq3wx4-6cyclesKeyInclusionCriteria1LSQNSCLCAllcomersAtezolizumabBSCNab-Paclitaxel+Carboplatinq3wx4-6cycles不允許交叉研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)：PFS(RECISTv1.1，BICR)和OS次要終點(diǎn)：ORR和DOR(RECISTv1.1，BICR)、安全性分層因素PD-L1表達(dá)(TPS<1%

vs≥1%)紫杉類(lèi)藥物選擇(紫杉醇vsnab-紫杉醇)地區(qū)(東亞vs世界其他地區(qū))隨訪時(shí)間：7.8個(gè)月Atezolizumab+Nab-Paclitaxel+Carboplatinq3wx4-6cyclesAtezolizumabRABC分層因素性別PD-L1表達(dá)肝轉(zhuǎn)移研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)：PFS(RECISTv1.1，IVN)和OS次要終點(diǎn)：PD-L1亞組PFS,OS;ORR,DOR,安全性隨訪時(shí)間：17.1個(gè)月N=559N=1021首先評(píng)估B組對(duì)比對(duì)照組ASCO2018;Abstract105.ASCO2018;Abstract9000.KEYNOTE-407vsIMpower131：鱗癌聯(lián)合都能獲益嗎？2018ASCO/ESMO更新數(shù)據(jù)都未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，OS獲益程度與PD-L1表達(dá)相關(guān)性不明顯在PD-L1高表達(dá)，顯示出OS獲益隨訪時(shí)間：7.8個(gè)月隨訪時(shí)間：17個(gè)月相似的研究設(shè)計(jì)，不同的臨床結(jié)局(整體OS與PD-L1分層的OS)：是否由于crossover？是否由于化療方案差異（紫杉醇vs.白蛋白紫杉醇）？是否是PD-1單抗與PD-L1單抗的差異？KEYNOTE-407IMpower131ASCO2018;Abstract105.Presentedat2018ESMO..非鱗狀晚期NSCLC的ESMO指南哪個(gè)是最佳化療聯(lián)合免疫組合：KN189或者IMP150？Planchardetal.AnnOncol(2018)4期NSCC：分子檢測(cè)陰性（ALK/BRAF/EGFR/ROS1)PS0-1帕博利珠單抗[1,A;MCBS5]阿特珠單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇（4或6周期），然后阿特珠單抗[1,B]帕博利珠單抗+卡鉑/紫杉醇或者白蛋白結(jié)合型紫杉醇（4周期），然后帕博利珠單抗[1,A]4-6個(gè)周期鉑類(lèi)化療；順鉑/吉西他濱[1,A]順伯/多西他賽[1,A]順鉑/紫杉醇[1,A]順鉑/長(zhǎng)春瑞濱[1,A]卡鉑/吉西他濱[1,A]卡鉑/多西他賽[1,A]卡鉑/紫杉醇[1,A]卡鉑/長(zhǎng)春瑞濱[1,A]白蛋白結(jié)合型紫杉醇[1,B]4-6個(gè)周期基于卡鉑雙重化療；<70歲和PS2[1,A]≥70歲和PS0-2[1,A]單藥化療：吉西他濱，長(zhǎng)春瑞濱或多西他濱[1,B]最佳支持治療PD-L1≥50%PD-L1表達(dá)腫瘤突變負(fù)荷高（≥10突變/突變負(fù)荷）阿特朱單抗/貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇（4或6周期），然后阿特珠單抗/貝伐珠單抗[1,A]PS0-1<70歲和PS2或者選擇≥70歲和PS0-2PS3-4ICI化療組合維持治療：培美曲塞（持續(xù)）吉西他濱（持續(xù)）培美曲塞（換藥）+/-貝伐珠單抗（若之前給予）納武單抗/紫杉醇[1,A]新進(jìn)展KEYNOTE-189vsIMpower132：IO與化療的聯(lián)合（非鱗癌）ASCO2018;Abstract105.ASCO2018;Abstract9000.N=616不允許交叉N=578分層因素PD-L1表達(dá)(TPS<1%

vs≥1%)鉑類(lèi)藥物選擇(順鉑vs卡鉑)吸煙史(未吸煙vs現(xiàn)在/既往吸煙)研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)：PFS和OS次要終點(diǎn)：ORR和DOR、安全性分層因素性別吸煙狀態(tài)PS評(píng)分化療方案研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)：PFS(RECISTv1.1，IVN)和OS次要終點(diǎn)：ORR,DOR,安全性隨訪時(shí)間：14.8個(gè)月隨訪時(shí)間：10.5個(gè)月KEYNOTE-189vsIMpower132：非鱗癌聯(lián)合都能獲益嗎？Presentedat2018AACR;Presentedat2018WCLC.PFS獲益僅見(jiàn)于PD-L1高表達(dá)及未表達(dá)組，低表達(dá)組未見(jiàn)獲益隨訪時(shí)間：14.8個(gè)月KEYNOTE-189IMpower132PD-L1越高，PFS獲益越多，PD-L1陰性未獲益隨訪時(shí)間：10.5個(gè)月KEYNOTE-189vsIMpower132：非鱗癌聯(lián)合都能獲益嗎？Presentedat2018AACR;Presentedat2018WCLC.期中分析：OS未見(jiàn)顯著獲益隨訪時(shí)間：14.8個(gè)月PD-L1越高，OS獲益越多隨訪時(shí)間：10.5個(gè)月IMpower132：化療組37.1%接受后續(xù)免疫治療KEYNOTE-189：化療組41.3%在研究中或后期接受免疫治療PD-1單抗與PD-L1單抗的差異？非鱗癌一線免疫化療聯(lián)合抗血管：IMpower150PresentedByMarkSocinskiat2018ASCOAnnualMeeting.各個(gè)治療階段irAE發(fā)生情況（安全性數(shù)據(jù)更新）1386PDMartinReck.四藥聯(lián)合組（ABCP）所有級(jí)別AE及3-4級(jí)AE顯著高于（BCP）組：所有級(jí)別：高24%3-4級(jí)：高9.2%多數(shù)irAE在ABCP方案治療的最初3-4個(gè)月，持續(xù)近2個(gè)月免疫相關(guān)肝炎貫穿全期，值得重視ABCPBCP發(fā)生率,n(%)誘導(dǎo)期a(n=393)維持期b(n=312)總體

(n=393)誘導(dǎo)期a(n=394)維持期b(n=270)總體

(n=394)發(fā)生≥1次AE的患者380(96.7)289(92.6)386(98.2)389(98.7)219(81.1)390(99.0)3-4級(jí)5級(jí)211(53.7)15(3.8)115(36.9)8(2.6)250(63.6)24(6.1)204(51.8)11(2.8)61(22.6)9(3.3)230(58.4)21(5.3)發(fā)生≥1次TRAE的患者362(92.1)221(70.8)370(94.1)375(95.2)147(54.4)377(95.7)3-4級(jí)5級(jí)191(48.6)10(2.5)66(21.2)1(0.3)223(56.7)11(2.8)176(44.7)5(1.3)30(11.1)3(1.1)191(48.5)9(2.3)發(fā)生≥1次SAE的患者112(28.5)82(26.3)174(44.3)104(26.4)35(13.0)135(34.3)發(fā)生≥1次AESI的患者c129(32.8)118(37.8)206(52.4)84(21.3)36(13.3)112(28.4)3-4級(jí)29(7.4)20(6.4)49(12.5)12(3.0)1(0.4)13(3.3)IMpower130：2018ESMO首次更新FedericoCappuzzopresentedat2018ESMO卡鉑+nab-紫杉醇(CnP)c最佳支持治療或培美曲塞q3w生存隨訪未接受過(guò)化療的、IV期非鱗狀NSCLC患者a分層因素:性別基線肝轉(zhuǎn)移腫瘤中PD-L1表達(dá)ITT：N=723bITT-WT：n=679R

2:1Atezolizumab

+卡鉑+nab-紫杉醇(CnP)Atezolizumab治療至失去臨床獲益(研究者評(píng)估)或發(fā)生毒性事件治療至PD或發(fā)生毒性事件主要復(fù)合終點(diǎn)：研究者評(píng)估的PFS和OS(ITT-WT人群)ITT-WT人群：排除了EGFR或ALK突變的隨機(jī)患者關(guān)鍵次要終點(diǎn)：OS和PFS(ITT人群和不同PD-L1表達(dá)亞組)、ORR和安全性如果ITT-WT人群OS為陽(yáng)性結(jié)果，可正式評(píng)估ITT人群的OSIMpower130vs.IMpower150FedericoCappuzzopresentedat2018ESMO;PresentedByMarkSocinskiat2018ASCOAnnualMeeting.IMpower130IMpower150三藥與四藥聯(lián)合OS/PFS獲益相似，貝伐單抗的作用何在？HellmannMD,etal.OralpresentationatAACR2018.CT077.N=1189<1%PD-L1

expressionN=550Nivolumab3mg/kgQ2W

Ipilimumab1mg/kgQ6Wn=187Histology-basedchemotherapybn=186Nivolumab360mgQ3W+

histology-basedchemotherapybn=177主要入組標(biāo)準(zhǔn)Ⅳ期或轉(zhuǎn)移性NSCLC既往未接受過(guò)系統(tǒng)治療無(wú)敏感性EGFR/ALK突變ECOG評(píng)分0-1分層(SQvs.NSQ)Nivolumab3mg/kgQ2W

Ipilimumab1mg/kgQ6Wn=396Histology-basedchemotherapybn=397Nivolumab240mgQ2Wn=396≥1%PD-L1

expressionCo-primaryendpoints:Nivolumab+ipilimumabvschemotherapyOSinPD-L1–selectedpopulationsPFSinTMB-selectedpopulationsR1:1:1R1:1:1Nivolumab+ipilimumab

n=139Chemotherapybn=1602018AACRPatientsforTMBco-primaryanalysisc應(yīng)用FoundationOneCDx?選擇TMB≥10mut/Mb作Nivolumab+Ipilimumab治療患者的TMB臨界值數(shù)據(jù)截止日期：2018年1月24日；至少隨訪時(shí)間：11.2個(gè)月aNCT02477826bNSQ:培美曲塞+順鉑/卡鉑，Q3Wfor≤4周期，在化療后選擇培美曲塞維持治療或nivolumab+培美曲塞維持治療后進(jìn)行nivolumab+化療；SQ:吉西他濱+順鉑，

或吉西他濱+卡鉑Q3W≤4周期；cTMB共同主要分析的患者為隨機(jī)接受nivolumab+ipilimumab或化療，評(píng)估TMB≥10mut/Mb的亞組患者NSCLC一線免疫聯(lián)合選擇：CheckMate227HellmannMD,etal.OralpresentationatAACR2018.CT077.TMB≥10mut/Mb雙免疫聯(lián)合較化療可顯著延長(zhǎng)高TMB患者的PFS獲益不依賴于PD-L1表達(dá)與否TMB≥10mut/Mb且PD-L1≥1%TMB≥10mut/Mb且PD-L1＜1%雙免疫對(duì)比化療顯著改善高TMB（≥10mut/Mb）患者的PFS目錄：NSCLC免疫治療進(jìn)展AntoniaSJetal.OralpresentationatWCLC2018.PL02.01.2.*使用VentanaSP263進(jìn)行免疫組化檢測(cè)?定義為從隨機(jī)分組至客觀疾病進(jìn)展或在無(wú)進(jìn)展的情況下發(fā)生全因死亡的時(shí)間.BICR,盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)估;cCRT,同期CRT;PFS2,至二次進(jìn)展的時(shí)間;RECIST,實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn);TTDM,至死亡或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間.ClinicalTnumber:NCT02125461以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)cCRT(≥2個(gè)周期)后無(wú)進(jìn)展的不可切除的、III期NSCLC≥18歲WHOPS0或1分如果可用，收集cCRT前的腫瘤組織進(jìn)行PD-L1檢測(cè)*所有人群

(如，不考慮PD-L1狀態(tài))

N=713進(jìn)行隨機(jī)分組Durvalumab10mg/kgq2w治療至12個(gè)月N=476安慰劑10mg/kgq2w

治療至12個(gè)月N=237按照2:1的比例隨機(jī)分組

分層因素包括年齡、性別和吸煙狀態(tài)關(guān)鍵次要終點(diǎn)BICR評(píng)估的ORR,DoR和TTDM研究者評(píng)估的PFS2安全性PROs主要終點(diǎn)BICR通過(guò)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的PFS?OSRcCRT后1–42天

PACIFIC:研究設(shè)計(jì)AntoniaSJetal.OralpresentationatWCLC2018.PL02.01.2.OverallSurvival*(ITT)Progres