急性期治療和早期二級(jí)預(yù)防-韓翔

急性期腦卒中標(biāo)準(zhǔn)化治療方案

---急性期治療和早期二級(jí)預(yù)防復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院韓翔急性期的特殊治療急性腦梗死是主要的卒中類型，占所有卒中的近80%，腦組織的缺血性損害也是各種腦損傷后主要的病理生理機(jī)制針對(duì)缺血性損傷的不同環(huán)節(jié)進(jìn)行特異或非特異的干預(yù)包括血管再通、重建循環(huán)神經(jīng)保護(hù)性干預(yù)各種傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的治療方法〔包含中醫(yī)藥的治療〕血管再通重建循環(huán)、改善腦組織灌流的治療溶栓治療抗血小板治療抗凝治療降纖治療擴(kuò)容和擴(kuò)張血管治療外科和血管內(nèi)介入治療rtPA溶栓治療卒中的有效臨床證據(jù)1995年，RCT-NINDS試驗(yàn)結(jié)果，獲得FDA批準(zhǔn)，得到國(guó)際指南推薦！發(fā)病3小時(shí)內(nèi)，rtPA0.9mg/kg，靜脈注射10%+滴注90%，60minsrtPA溶栓治療卒中的延長(zhǎng)治療時(shí)間的證據(jù)STROKE2021;402021年rt-PA的AHA指南延長(zhǎng)靜脈溶栓的時(shí)間窗rt-PA可用于卒中后3-4.5小時(shí)符適宜應(yīng)癥的患者〔I類建議B級(jí)〕治療適應(yīng)癥與2007年指南類似，但需排除年齡>80歲口服抗凝藥，INR>或＝1.7基線NIHSS評(píng)分>25分或同時(shí)具有糖尿病及既往卒中rt-PA時(shí)間窗延長(zhǎng)后的療效尚未與取栓治療等相比較，且3-4.5h靜脈rtPA確實(shí)切除外標(biāo)準(zhǔn)尚未建立?！睮Ib類建議C級(jí)〕中國(guó)2021年新指南推薦意見：（1）對(duì)缺血性腦卒中發(fā)病3h內(nèi)（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）和3-4.5h（I級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）的患者，應(yīng)根據(jù)適應(yīng)癥嚴(yán)格篩選患者，盡快靜脈給予rtPA溶栓治療。（2）發(fā)病6h內(nèi)的缺血性腦卒中患者，如不能使用rtPA可考慮靜脈給予尿激酶（II級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。動(dòng)脈溶栓的推薦建議血管內(nèi)治療的臨床指南Circulation.2021;119:2235-2249各種干預(yù)方案時(shí)機(jī)的循證依據(jù)急性期缺血性腦血管病血管內(nèi)治療臨床途徑〔推薦〕摘自UCSF的臨床路徑溶栓治療的臨床證據(jù)-缺血半影區(qū)：PWI/DWI血管再通與良好臨床預(yù)后：Meta-Analysis不同干預(yù)方式的再通率自發(fā)再通 24.1%靜脈溶栓再通 46.2%動(dòng)脈溶栓再通 63.2%動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓 67.5%機(jī)械取栓再通 83.6%3m良好預(yù)后，OR4.43〔95%CI，3.32-5.91〕3m病死率，OR0.24〔95%CI，0.16-0.35〕癥狀性出血，OR1.11〔95%CI，0.71-1.74〕急性缺血性腦卒中的抗血小板治療減少死亡和依賴〔NNT70〕減少卒中的復(fù)發(fā)〔NNT140〕ISTCollaborativeGroup.Lancet1997;349:1569–81CASTCollaborativeGroup.Lancet1997;349:1641–9抗血小板治療對(duì)血管終點(diǎn)事件減少%Odds減少（SE）25（4）30（4）11（3）26（3）25（2）22（4）22（2）No（%）ofvascularevents對(duì)照組治療組試驗(yàn)數(shù)既往心梗121345/99841708/10022急性心梗151007/96581370/9644既往腦梗/TIA急性卒中其它高危2171402045/114932464/115271670/204181858/204031638/203592102/20543除急性卒中1886035/514947644/517367705/719129502/72139所有試驗(yàn)1955個(gè)試驗(yàn)觀察指標(biāo)，X2=21.4，P＝0.0003急性卒中/其它，X2=18.0，P＝0.0000213.517.010.414.217.821.48.29.18.010.211.714.810.713.2AntithromboticTrialists'Collaboration:BMJ(2002)324:71-86抗血小板治療的基石：阿司匹林減少卒中RRR13%有效劑量范圍：50–150mg阿司匹林的胃腸道副作用呈劑量依賴低劑量：<160mg中劑量：160-325mg高劑量：500-1500mg臨床獲益無(wú)差異急性卒中抗血小板治療二級(jí)預(yù)防-抗血小板治療急性腦卒中?ABCD2+MRI預(yù)測(cè)TIA后卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分值A(chǔ)BCD2ABCD2+MRI1年齡≥60歲年齡≥60歲1血壓>140/90mmHg血壓>140/90mmHg21臨床癥狀偏癱單純構(gòu)音障礙臨床癥狀偏癱單純構(gòu)音障礙12癥狀持續(xù)時(shí)間10-59分鐘60分鐘以上癥狀持續(xù)時(shí)間10-59分鐘60分鐘以上1糖尿病糖尿病DWI病變情況血管閉塞

90天內(nèi)發(fā)生卒中AUC=0·78

95%CI

（0·68to0·87）AUC=0·88

95%CI

（0·79to0·94）CouttsSBetal.IntJStroke2021DWI&血管病變與卒中的風(fēng)險(xiǎn)CouttsSBetal.Stroke2021;39:2461-2466.大腦中動(dòng)脈狹窄患者的急性腦梗死機(jī)制

-DWI和微栓子監(jiān)測(cè)研究MES預(yù)測(cè)MCA狹窄患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)GAOSetal,Stroke2004WongKsetalAnnNeurol.2003

MCA狹窄，DWI病變，MES信號(hào)，卒中的預(yù)后〔卒中風(fēng)險(xiǎn)〕存在相關(guān)聯(lián)系MES預(yù)測(cè)ICA狹窄患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)Markus,H.S.etal,Stroke2005;36:971-975雙聯(lián)抗血小板治療減少ICA狹窄的MESMES可以用于評(píng)價(jià)顱外動(dòng)脈粥樣硬化性疾病中抗血栓治療的有效性雙聯(lián)抗血小板治療對(duì)減少卒中急性期的MES較單用阿司匹林更好氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與單用阿司匹林對(duì)于有大動(dòng)脈狹窄和微栓子信號(hào)的急性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者減少梗死的療效比較DWIDWI100pts50pts50pts急性卒中早期雙聯(lián)抗血小板治療的啟示

－CARESS&CLAIR在顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化為主的亞洲患者中，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林較單用阿司匹林可以有效減少微栓子信號(hào)聯(lián)合治療較單藥治療有減少卒中再發(fā)的趨勢(shì)，結(jié)合CARESS研究結(jié)果，聯(lián)合治療顯著減少治療7天內(nèi)的卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)急性缺血性腦卒中的抗凝治療迄今為止，急性期抗凝治療已應(yīng)用近50余年，針對(duì)普通肝素〔UFH〕、低分子肝素〔LMWH〕、類肝素、口服抗凝劑和凝血酶抑制劑等制劑進(jìn)行了廣泛臨床研究，尚無(wú)肯定的臨床證據(jù)。臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示抗凝藥治療不能降低隨訪期末的病死率或殘疾率。急性缺血性腦卒中的降纖酶治療大量數(shù)據(jù)提示急性腦梗死患者血漿纖維蛋白原和血液粘滯會(huì)增高，干預(yù)血漿纖維蛋白原的臨床措施可能有助于腦梗死患者的預(yù)后。諸多蛇毒制劑能顯著降低血漿纖維蛋白原水平，尤其在合并高纖維蛋白原血癥的患者可能更有益。但是尚缺乏肯定有效的臨床證據(jù)。治療藥物包括安克洛酶〔Ancrod〕巴曲酶、以及降纖酶急性缺血性腦卒中的擴(kuò)容和擴(kuò)張血管治療中國(guó)2021指南：神經(jīng)保護(hù)劑的治療針對(duì)急性缺血或再灌注過(guò)程中半暗帶組織的藥物可減輕缺血性腦損害的級(jí)聯(lián)反響，已有大量根底實(shí)驗(yàn)研究顯示有效減輕缺血性損傷，但是多數(shù)臨床試驗(yàn)卻得出令人失望的結(jié)果。國(guó)際神經(jīng)保護(hù)藥物治療國(guó)內(nèi)神經(jīng)保護(hù)新藥臨床試驗(yàn)臨床實(shí)際現(xiàn)狀與臨床指南推薦的差距如何理解？實(shí)踐？急性卒中治療的有效臨床證據(jù)指南依據(jù)：卒中組織化管理〔整體有效管理〕4.5小時(shí)治療窗內(nèi)，血栓溶解與血管再通〔有效藥物治療〕48小時(shí)內(nèi)，口服阿司匹林治療〔有限療效〕臨床現(xiàn)狀：缺乏真正的卒中組織化管理溶栓比例極低阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)使用低非循證依據(jù)的臨床治療應(yīng)用廣泛臨床指南與現(xiàn)實(shí)的差距臨床指南的依據(jù)現(xiàn)實(shí)卒中醫(yī)療質(zhì)量指標(biāo)非循證依據(jù)的臨床治療應(yīng)用國(guó)際指南-神經(jīng)保護(hù)治療III類推薦目前尚沒(méi)有針對(duì)改善卒中預(yù)后有效的神經(jīng)保護(hù)劑，所以沒(méi)有相關(guān)推薦〔III類A級(jí)〕關(guān)于聯(lián)合溶栓與神經(jīng)保護(hù)治療Stroke.2007;38:1655-1711國(guó)內(nèi)神經(jīng)保護(hù)新藥臨床試驗(yàn)一類新藥一類新藥二類新藥首仿藥物，1stRCT源自植物，化學(xué)合成自身蛋白，生化制劑國(guó)內(nèi)急性腦梗死的新藥RCT試驗(yàn)研究獲得國(guó)家SFDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥，化學(xué)或生化制劑國(guó)家二類新藥自由基去除劑：依達(dá)拉奉直接凝血酶抑制劑：阿加曲班獲得國(guó)家SFDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥，物理治療〔器械〕血漿脂類過(guò)濾器：JX-DLEP國(guó)家一類新藥線粒體保護(hù)劑：丁苯酞緩激肽受體沖動(dòng)劑：激肽釋放酶其它……rtPA溶栓臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)證據(jù)1995年，RCT-NINDS試驗(yàn)結(jié)果，獲得FDA批準(zhǔn)，得到國(guó)際指南推薦！發(fā)病3小時(shí)內(nèi)，rtPA0.9mg/kg，靜脈注射10%+滴注90%，60mins靜脈溶栓療效的時(shí)間窗延長(zhǎng)4.5小時(shí)ECASS-IIISTROKE2009;40ECASS-IIIECASSIII：RCT，1:1隨機(jī)對(duì)照tPA0.9mg/kg:撫慰劑主要終點(diǎn)：mRS0-1〔良好預(yù)后〕次要終點(diǎn)：整體預(yù)后評(píng)價(jià)平安性評(píng)價(jià)：死亡sICH其它不良事件821符合標(biāo)準(zhǔn)的患者418患者tPA:403患者PlaceboECASS-IIImRS0-1（良好預(yù)后）：tPA52.4%；Placebo45.2%（p=0.04）7.2%OR1.34，，p=0.04中國(guó)依達(dá)拉奉的注冊(cè)臨床研究首個(gè)國(guó)人卒中領(lǐng)域的RCT研究中國(guó)依達(dá)拉奉的注冊(cè)臨床研究首個(gè)國(guó)人卒中領(lǐng)域的RCT研究90天預(yù)后評(píng)價(jià)中國(guó)丁苯酞的注冊(cè)臨床研究dl-3-正丁基苯酞〔Butylphthalide〕多中心、隨機(jī)、撫慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn)〔II〕多中心、隨機(jī)、開放試驗(yàn)〔III〕72小時(shí)治療窗，評(píng)價(jià)21天的神經(jīng)功能缺損評(píng)分中國(guó)激肽釋放酶的臨床研究人尿激肽原酶〔kallikrein〕多中心、隨機(jī)、撫慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn)48小時(shí)治療窗，463例治療、183例對(duì)照〔646例〕ADL>75的比例P=0.1197P<0.0001P=0.0095中國(guó)激肽釋放酶的實(shí)驗(yàn)研究組織型激肽釋放酶的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制外源性TK能減輕缺血性腦損傷通過(guò)B2R途徑介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)治療TK作用機(jī)制的探索谷氨酸依賴的Ca2＋毒性損傷機(jī)制谷氨酸非依賴的Ca2＋毒性損傷機(jī)制–ASICs新靶點(diǎn)董強(qiáng)復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2021治療早期腦梗死的探索〔體外血漿脂類過(guò)濾器〕多中心、隨機(jī)對(duì)照、根底治療臨床試驗(yàn)，90天預(yù)后評(píng)價(jià)48小時(shí)治療窗，55例治療、35例對(duì)照〔90例〕ITT、PP、SS數(shù)據(jù)集的分析董強(qiáng)2021.4.全國(guó)CVD會(huì)議科學(xué)看待-國(guó)內(nèi)神經(jīng)保護(hù)新藥個(gè)人意見：國(guó)際神經(jīng)保護(hù)劑的療效與平安性尚需開展更多高質(zhì)量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)〔I級(jí)推薦，D級(jí)證據(jù)〕國(guó)內(nèi)具有一定循證依據(jù)的臨床試驗(yàn)應(yīng)該科學(xué)對(duì)待、客觀評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)一類〔丁苯酞、人尿激肽酶原〕、二類新藥〔依達(dá)拉奉〕經(jīng)過(guò)多中心、隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對(duì)照試驗(yàn)的驗(yàn)證，可以用于急性腦梗死的治療，需關(guān)注可能的不良事件〔II級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)〕經(jīng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)治療早期腦梗死〔III級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)〕急性缺血性腦卒中的中醫(yī)藥治療手段針灸及推拿治療中藥制劑的應(yīng)用NeuroAIDTM〔Danqi偏癱膠囊〕傳統(tǒng)的中藥RadixAstragali〔黃芪〕RadixSalviaeMiltiorrhizae〔丹參〕新加坡研究，6個(gè)中心，2個(gè)RCT臨床試驗(yàn)ESC2008國(guó)際中藥臨床試驗(yàn)的提示多中心-3個(gè)國(guó)家、8個(gè)臨床中心個(gè)人意見：急性缺血性腦卒中的中醫(yī)藥治療急性缺血性腦卒中的中醫(yī)藥治療手段針灸及推拿治療中藥制劑的應(yīng)用腦卒中早期二級(jí)預(yù)防的啟動(dòng)早期抗血小板雙聯(lián)處理的可能益處√早期他汀的治療作用？他汀對(duì)卒中復(fù)發(fā)的價(jià)值降脂藥物臨床試驗(yàn)的提示-他汀減低缺血性卒中事件他汀對(duì)卒中復(fù)發(fā)的價(jià)值中國(guó)二級(jí)預(yù)防指南2021何種患者選擇他汀?目標(biāo)LDL?盡早啟動(dòng)?急性卒中的他汀應(yīng)用既往非RCT臨床試驗(yàn)的提示卒中急性期給予他汀治療：顯著降低住院期間病情惡化的發(fā)生并顯著降低90天死亡率卒中急性期