氘可來昔替尼片-藥品臨床應(yīng)用解讀

氘可來昔替尼片?

參照藥：烏司奴單抗?

參考價格水平：選擇性JAK抑制劑（烏帕替

尼、阿布昔替尼）?

等級評價建議：突破創(chuàng)新?

短期療效與烏司奴單抗相當(dāng)，長期療效持久

穩(wěn)定

，四年隨訪療效數(shù)值更優(yōu)?

顯著改善頭皮、掌跖等高發(fā)難治部位?

填補高效靶向、口服治療藥物空白?

小分子口服，無療效衰減，更適合慢病管理?

替代醫(yī)保目錄內(nèi)產(chǎn)品，基金無額外支出?國內(nèi)上市價格即處全球最低價格區(qū)間?

銀屑病需終身治療，疾病進展可帶來

更嚴(yán)重的疾病負擔(dān)?

現(xiàn)有藥物無法滿足長期治療需求?

亟需高效靶向、口服治療藥物?

氘代設(shè)計?

首個且唯一TYK2變構(gòu)抑制劑?

化藥1類新藥?

唯一高效口服靶向藥物?

全新一代TYK2變構(gòu)抑制劑，

無JAK類黑框警告?隨訪四年，長期安全性卓越?

安全性數(shù)值優(yōu)于烏司奴單抗050602040301提升公平性未滿足需求突破創(chuàng)新藥品信息高效持久安全性佳目錄銀屑病需長期治療，以防止疾病進展帶來更嚴(yán)重的疾病負擔(dān)?銀屑病是免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、系統(tǒng)性自身免疫疾病2

，總體復(fù)發(fā)率高達90%3，無法根治，需長期治療2?58%的患者合并共病4

，如心血管代謝疾病、抑郁癥等2

，發(fā)生銀屑病關(guān)節(jié)炎的終身風(fēng)險更高達30%5

，帶來更嚴(yán)重的疾病負擔(dān)?頭皮、掌跖是高發(fā)、難治的特殊部位

，80%患者累及頭皮2

，

16%患者累及掌跖6

，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量?大陸地區(qū)銀屑病患病率為0.47%7；成年中重度斑塊狀銀屑病患者約為190萬人8缺乏高效持久、靶向作用于銀屑病核心通路的口服藥物白介素（IL）通路在銀屑病發(fā)病中起關(guān)鍵作用2?傳統(tǒng)治療藥物（如甲氨蝶呤、TNFα抑制劑、阿普米司特等）未作用于IL通路9-11

，療效、安全性欠佳12-21

，臨床應(yīng)用已逐步減少?白介素類生物制劑（如烏司奴單抗、司庫奇尤單抗等）作用于IL通路

，短期療效較好，但真實世界18個月停藥率高達23%22。停藥原因包括：–生物制劑有免疫原性，引發(fā)抗藥抗體而導(dǎo)致療效衰減，難以維持長期療效22-23–頭皮、掌跖等高發(fā)且難治部位，療效欠佳：生物制劑治療24周后，49.3%患者仍存在頭皮等特殊部位皮損24–

引發(fā)免疫漂移，加重銀屑病或誘發(fā)其他皮膚疾病25（如皮疹、蕁麻疹等）01未滿足需求--65.8%的銀屑病患者對現(xiàn)有治療方案不滿意117.Thomaidou

E,etal.

DermatolTher.

2019.

32(2):

e12817

.18.

MaX,

LiT,HanG.Clin

Cosmet

InvestigDermatol.

2023;16:3521-3525.19.

Gautam

KumarSingh,etal.

DermatolTher.2022.

35(10):

e15765.20.

LimChui

Ng,etal.

IntJ

Dermatol.

2013.

52(1):

102-5.21.Xiao-YuanZhong,etal.

IntJ

DermatolVenereol,2023.

6(2):

61-66.22.Torres,T.etal.AmJClin

Dermatol,

2021.

22(4):

567-579.23.

Patel,V.,etal.,

HumAntibodies,2021.

29(3):171-178.24.王玲艷,潘靖等，對生物制劑治療抵抗的銀屑病患者皮損部位分析.中華皮膚科雜志,2022,

55

(07):

583-5879.HawkesJE,etal.

J

Immunol.

2018;201(6):1605-13.10.

Girolomoni

G,etal.J

EurAcad

DermatolVenereol.2017;31:1616-26.11.

HawkesJE,etal.JAllergyClin

Immunol.2017;140(3):645-53.12.

SauratJH,etal.

BrJ

Dermatol.

2008.158(3):

558-66

.13.Flytstr?m,

I.etal.

BrJ

Dermatol,

2008.

158(1):116-121.14.

Lee,J.H,

etal.

BMCDermatol,

2016.

16(1):

11.15.

GudjonssonJE,etal,eds.Fitzpatrick‘s

Dermatology.Vol

1.9th

ed.

McGraw-Hill;

2019:457–497.16.

阿達木單抗注射液說明書，2020年3月26日1.王澍等.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電?版),2021,13(12):1-82.

中國銀屑病診療指南（2023版）3.OwczarczykSAetal.,

PostepyDermatol

Alergol.

2022

39(1):209-2204.史玉玲,陳文娟.銀屑病共病的現(xiàn)狀及診治[J].診斷學(xué)理論與實踐,2023,

22(03):

221-2295.AlenZabotti,etal.Annalsofthe

Rheumatic

Diseases,2023

Sep;82(9):1162-1170.6.銀屑病性關(guān)節(jié)炎-骨、關(guān)節(jié)及肌肉疾病-《默沙東診療手冊大眾版》(msdm)7.丁曉嵐等.中國皮膚性病學(xué)雜志,

2010(7).8.ChenKun.Oncotarget2017;

8(28):

46381-4638925.

MaX,

LiT,HanG.ClinCosmet

Investig

Dermatol.

2023;16:3521-3525.1通用名稱氘可來昔替尼片1英文名稱DeucravacitinibTablets注冊規(guī)格6mg適應(yīng)癥本品適用于適合系統(tǒng)治療或光療的成年中重度斑塊狀銀屑病患者1用法用量本品的推薦劑量為6mg，每日一次。口服，可與或不與食物同服貯藏密封，不超過30℃保存注冊分類化學(xué)藥品1類中國大陸首次上市時間2023年10月18日（中國與美國同步開發(fā)，同步申報上市）全球首個上市國家／地區(qū)及時間美國，2022年9月目前同通用名藥品上

市情況目前中國大陸地區(qū)無同通用名藥品上市（化合物專利至2033年11月）是否為OTC藥品否?醫(yī)保目錄內(nèi)有且僅有烏司奴單抗也作用于

IL-12/23通路，且臨床應(yīng)用較廣泛，適合作為醫(yī)保參照藥?阿普米司特雖是口服制劑，但作用通路完全不同（PDE-4），且未作用于銀屑病核心通路IL（16周PASI75應(yīng)答率僅35%2

），臨床人群應(yīng)用十分有限

（<2%），不適合作為醫(yī)保參照藥?TYK2屬JAK激酶家族，建議以目錄內(nèi)選擇性JAK抑制劑（烏帕替尼、阿布昔替尼）為價格參考：氘可來昔替尼無黑框警告，安全性和臨床價值更高；適應(yīng)癥人群相對更少，對醫(yī)?；鸬挠绊懸哺?首個且唯一*高效靶向核心致病軸的口服銀屑病治療藥物?全球首個且唯一*的TYK2變構(gòu)抑制劑3?全球首個從藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計之初即進行氘代設(shè)計的創(chuàng)新重氫藥（denovo）3?

中國化學(xué)藥品1類新藥氘可來昔替尼是首個氘代TYK2抑制劑（First-in-class），作用于IL-12/23通路；中國注冊臨床試驗為安慰劑對照級評價建議等

突破創(chuàng)新02產(chǎn)品基本信息--參照藥及等級評價建議參照藥品建議1.

氘可來昔替尼片說明書

，2023年10月18日2.

ArmstrongAW,

et

al.JAmAcad

Dermatol.2023;88(1):29-39.3.MullardA.

Firstde

novodeuterated

drug

poised

forapproval.

Nat

Rev

Drug

Discov.

2022

Sep;21(9):623-625..*截止2023年10月唯一獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于適合系統(tǒng)治療或光療的成年中重度斑塊狀銀屑病的口服TYK2變構(gòu)抑制劑2?研發(fā)成本高：氘代藥物研發(fā)難度大，因為氘代所帶來的藥物代謝及藥代動力學(xué)的改變具不可預(yù)測性，目前僅3個氘代藥物在中國獲批。氘可來昔替尼是唯一從藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計之初即進行氘代設(shè)計的創(chuàng)新重氫藥?生產(chǎn)成本高：氘代合成技術(shù)需要精細操作、技術(shù)含量很高；且氘源供應(yīng)有限，原料價格高昂19?氘代穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，有效規(guī)避低選擇性伯酰胺代謝物的產(chǎn)生（該代謝物會導(dǎo)致脫靶效應(yīng)及廣泛系統(tǒng)應(yīng)答），減少不良反應(yīng)14,17?降低藥物首過效應(yīng)，提升口服生物利用度18

，并延長藥物在體內(nèi)作用時間

18，

實現(xiàn)一天一片口服治療?高效：TYK2是IL-12/23通路中介導(dǎo)銀屑病發(fā)病的關(guān)鍵靶點2，氘可來昔替尼直擊致病核心2-10?安全：氘可來昔替尼特異性結(jié)合TYK2的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，與其他JAK抑制劑相比，不引發(fā)其他JAK激酶的廣泛應(yīng)答，無脫靶效應(yīng)3,7,11-16

，無黑框警告2.

氘代結(jié)構(gòu)

，藥物代謝模式發(fā)生質(zhì)的飛躍，更安全更持久3.

氘代藥物研發(fā)難度大、生產(chǎn)成本高1.

TYK2靶向精準(zhǔn)高效，變構(gòu)抑制安全耐受2-903創(chuàng)新性--2022年被國際權(quán)威期刊《Nature》評為全球藥物研發(fā)的劃時代新藥112.Borzilleri

RM,

et

al.

Burger’s

Medicinal

Chemistry,

Drug

Discoveryand

Development;

8th17.Moslin,

R.;

etal.J.

Med.

Chem.

2019,62,

8953ed.

Hoboken:

NJ.Wiley;

2021.18.李蘇,秦叔逵.氘代藥物及其在抗腫瘤新藥研發(fā)中的應(yīng)用前景[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,

2020,25(12):613.TokarskiJS,et

al.J

BiolChem.

2015;290:11061-11074.19.中國氘代化合物行業(yè)研究與發(fā)展趨勢報告（2024-2030年）14.Wrobleski

ST,et

al.J

Med

Chem.

2019;62:8973-8995.15.LéAM,et

al.AmJClin

Dermatol.2022

Nov;23(6):813-822.16.LuX,

etal.Angew

Chem

Int

Ed

Engl.

2020;59:13764-13776.1.MullardA.

First

de

novo

deuterated

drug

poisedfor

approval.

Nat

Rev

Drug

Discov.

20226.Di

Cesare

A,

et

al.J

Invest

Dermatol.

2009;129:1339-1350.Sep;21(9):623-625.7.Gonciarz

M,et

al.

Immunotherapy.2021;13:1135-150.2.HawkesJE,

et

al.JAllergy

Clin

Immunol.2017;140:645-653.8.Afonina

IS,etal.

Cell

Mol

Life

Sci.

2021;78:2709-2727.3.Baker

KF,etal.Ann

Rheum

Dis.

2018;77:175-187.9.Mahil

SK,

et

al.

Semin

Immunopathol2016;38:11-27.4.Delgoffe

GM,et

al.JAKSTAT.2013;2:e23060.10.GaspariAA,

etal.

DermatolTher.

2015;28(4):179-193.5.HardenJL,et

al.JAutoimmun.2015;64:66-73.11.Nussinov

R,etal.

Cell.

2013;153:293-305.TYK2●JAK1●JAK2●JAK3在全新化合物中，將三個氫重化為三個氘TYK2抑制劑

氘可來昔替尼調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域活性結(jié)構(gòu)域

物 ATP底Meo2SCH3HNHN3NHNF100806040200研究周數(shù)PASI75應(yīng)答率%1-272.468.8

71.775.179.381.7氘可來昔替尼-長期隨訪（PSO-LTE

，244周，單臂2）氘可來昔替尼組-中國III期注冊研究（PSO-31）安慰劑組-中國III期注冊研究（PSO-31）（16周后，安慰劑組轉(zhuǎn)為氘可來昔替尼治療）8.101632

48648096112128144160176192208主要終點

1年數(shù)據(jù)

2年數(shù)據(jù)

3年數(shù)據(jù)

4年數(shù)據(jù)短期療效（薈萃分析）3PASI75應(yīng)答率%

95%CI44-60周

氘可來昔替尼44-60周烏司奴單抗氘可來昔替尼

烏司奴單抗長期療效（注冊臨床長期隨訪結(jié)果*）79%注冊臨床3年隨訪數(shù)據(jù)263%注冊臨床3年隨訪數(shù)據(jù)

4（無4年隨訪數(shù)據(jù)）04有效性–主要終點PASI75達標(biāo)率高、持久穩(wěn)定：短期療效與烏司奴單抗無統(tǒng)計學(xué)差異，長期療效更顯數(shù)據(jù)優(yōu)勢PASI75應(yīng)答率長達4年持續(xù)增長短期療效無統(tǒng)計學(xué)差異，長期療效數(shù)值更高?PSO-3是亞洲、多中心、隨機、安慰劑對照、雙盲III期研究?

為期52周，共納入220例亞洲中重度斑塊狀銀屑病患者（中國人群占比81.8%）PASI,銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù);

PASI75,

PASI改善75%*數(shù)據(jù)來自各自注冊臨床試驗長期隨訪結(jié)果，烏司奴單抗Phoenix-1試驗是唯一可檢索到的、使用與中國說明書銀屑病適應(yīng)癥用法用量（45mg）一致的注冊臨床試驗

1.

JianzhongZet

al.

EADV,

2022;2.

ArmstrongAW,

Lebwohl

M,Warren

RB,

etal..

Oral

presentation

at

EADV

Spring

2024.3.

ArmstrongAW,

et

al.

DermatolTher.

2023;13:2839-28574.KimballABet

al.,

JEADV

2013,

27,

1535-1545氘可來昔替尼高效持久66%

(58%,73%)68%

(65%,72%)與烏司奴單抗相比PASI75

response

rate%476周

33.9%66.7%28周

62.1%28周

49.2%

16周

46.8%

12周

41.6%1.Imafuku

S,

OkuboY,Tada

Y,

et

al.

Deucravacitinib,

an

oral,

selective,

allosteric

tyrosine

kinase

2

inhibitor,

in

Japanese

patients

with

moderate

to

severe

plaque,

erythroder

mic,

or

generalized

pustular

psoriasis:

Efficacy

and

safety

results

from

an

open-label,

phase

3

trial

(PSO-4).

The

Journal

of

Dermatology.

2024

Jan.

24.doi:10.1111/1346-8138.170742.Leonardi

CL,

KimballAB,

Papp

KA,YeildingN,Guzzo

C,

WangY,

Li

S,

Dooley

LT,

Gordon

KB;

PHOENIX

1

study

investigators.

Efficacy

and

safety

of

ustekinumab,

a

human

interleukin-12/23

monoclonalantibody,

in

patients

with

psoriasis:

76-week

results

from

a

randomised,

double-blind,

placebo-controlled

trial

(PHOENIX

1).

Lancet.

2008

May

17;371(9625):1665-74.3.PHOENIX-1

LTE

data,

3years

and

5years,

with

LOCF

imputation

method

(Kimball

et

al.

2012

BAD,

166,

861-872

&

Kimball

et

al.

2013,JEADV,

27,

1535-45)04有效性–PASI90達標(biāo)率數(shù)值也持續(xù)增長，且顯示出相較于參照藥烏司奴單抗的優(yōu)勢氘可來昔替尼1烏司奴單抗2-352-76周52周12-16周28周PASI,銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù);

PASI90,

PASI改善90%*數(shù)據(jù)來自各自臨床試驗結(jié)果，烏司奴單抗Phoenix-1試驗是唯一可檢索到的、使用與中國說明書銀屑病適應(yīng)癥用法用量（45mg）一致的注冊臨床試驗5中國III期注冊研究(PSO-3)：氘可來昔替尼治療后相對于基線的校正平均變化幅度*

，%研究時間（周）0-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10001

2

4

81216

20

24

28323640444852頭皮：PSSI相對于基線的變化百分比

(mBOCF)a掌跖：pp-PASI相對于基線的變化百分比

(mBOCF)a-80.7%-85.1%頭皮-氘可來昔替尼

掌跖-氘可來昔替尼?80%患者累及頭皮1

，

16%患者累及掌跖2，?頭皮、掌跖等部位易暴露，97%的患者表示承受巨大精神壓力，嚴(yán)重影響日常工作、生活和社交1?傳統(tǒng)口服藥物的頭皮、掌跖療效數(shù)據(jù)不足?生物制劑易抵抗：73例中國患者治療24周后，49.3%仍殘留頭皮皮損3?氘可來昔替尼：治療52周后實現(xiàn)80.7%的頭皮改善、85.1%的掌跖改善?

烏司奴單抗：

尚無相關(guān)高質(zhì)量III期臨床研究數(shù)據(jù)公布04有效性--對高發(fā)且難治部位有顯著療效：持久改善頭皮、掌跖等特殊部位皮損，證據(jù)充分氘可來昔替尼持久顯著改善頭皮、掌跖皮損4頭皮和掌跖是銀屑病高發(fā)且難治部位a使用mBOCF方法插補缺失數(shù)據(jù)。CI,置信區(qū)間;mBOCF,改良基線觀察值結(jié)轉(zhuǎn)法;

PSSI,銀屑病頭皮嚴(yán)重程度指數(shù);ss-PGA≥1,頭皮特異性醫(yī)生總體評估≥1分；pp-PASI,

掌跖銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù);

pp-PGA

≥1,

掌跖醫(yī)生總體評估評分≥1分；

1.中國銀屑病診療指南（2023版）2.GalluzzoM,TalamontiM,CioniA,

etal.JClin

Med,

2022,11(9):

2631.3.

王玲艷,潘靖等

，對生物制劑治療抵抗的銀屑病患者皮損部位分析.中華皮膚科雜志,2022,

55(07):583-5874.

JianzhongZhang,

et

al.CSD2024:

Oral

presentation相對于基線的校正平均變化幅度，%6發(fā)表年份

推薦組織指南/共識推薦意見匯總中國2023年中華醫(yī)學(xué)會皮膚

性病學(xué)分會銀屑

病專業(yè)委員會中國銀屑病診療指南（2023版）1?TYK2屬于JAK家族激酶，介導(dǎo)IL-12/23的應(yīng)答，在銀屑病發(fā)病的促炎信號通路中十分重要。氘可來昔替尼是口服TYK2變構(gòu)抑制劑，選擇性結(jié)合TYK2的調(diào)控結(jié)構(gòu)域，阻止受體介導(dǎo)的激活和下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)?氘可來昔替尼用于治療銀屑病的長期療效良好，

16周后療效持續(xù)升高。日本2023年日本皮膚科學(xué)會日本-口服Janus激酶抑制

劑（JAK1和TYK2抑制劑）

治療銀屑病指南2?推薦氘可來昔替尼這一創(chuàng)新機制藥物用于治療中至重度斑塊狀銀屑病，并在2022年納入醫(yī)療保險英國2023年英國國家衛(wèi)生與臨

床優(yōu)化研究所（NICE）2023技術(shù)鑒定指南3??推薦氘可來昔替尼治療中重度斑塊狀銀屑病成人患者氘可來昔替尼顯著優(yōu)于安慰劑，且為創(chuàng)新機制口服藥，無需冷藏、無注射負擔(dān)、使用便捷、易于藥品管理04有效性--氘可來昔替尼獲多個國內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦，在中國未獲批時已獲得中國指南推薦1.2023版《中國銀屑病診療指南》2.Saeki

H,

et.al;

English

version

ofJapanese

guidanceforthe

use

oforalJanus

kinase

inhibitors

(JAK1andTYK2inhibitors)

in

the

treatments

of

psoriasis.

J

Dermatol.

2023

May;50(5):e138-e1503..uk/guidance/ta9077AE因AE導(dǎo)致

的停藥率鼻咽炎

上呼吸道感染惡性腫瘤

MACE免疫原性注射部位反應(yīng)惡性腫瘤腎損傷

肝損傷

84%I

5.1%

19.9%

12.0%l

1.8%

0.7%--尚無足夠臨床數(shù)據(jù)評估其與惡性腫瘤發(fā)生之間的潛在關(guān)系1無需調(diào)整劑量1輕中度無需調(diào)整劑量192%

6.9%

29.6%

28.3%

4.0%l

1.1%12.4%（抗藥抗體發(fā)生率）5.8%可能增加腫瘤風(fēng)險7尚無數(shù)據(jù)5氘可來昔替尼長期安全性佳相較參照藥，氘可來昔替尼安全性數(shù)值更優(yōu)*05安全性--無黑框警告，安全性良好，尤其適合銀屑病長期治療的需求?

無黑框警告的全新JAK變構(gòu)抑制劑1

；4年長期隨訪，無新增安全性問題，整體不良事件發(fā)生率隨時間延長而逐漸降低2*數(shù)據(jù)來自相關(guān)臨床試

驗及3年長期隨訪結(jié)果氘可來昔替尼3烏司奴單抗4-7總體安全性（3年）常見不良反應(yīng)*（3年）

特別關(guān)注的不良事件（3年）1.

氘可來昔替尼片說明書，2023年10月18日2.

ArmstrongAW

etal.

Oral

presentation

at

EADVSpring

20243.

ArmstrongAW,

et

al.

Deucravacitinib

in

plaque

psoriasis

3-yearsafetyand

efficacy

results

fromthe

phase

3

POETYKPSO-1and

PSO-2trials.4.KimballAB,

Papp

KA,WasfiY,et

al.

Long-termefficacy

of

ustekinumab

in

patients

withmoderate-to-severe

psoriasis

treated

for

up

to

5

years

in

the

PHOENIX

1

study.

J

EurAcad

DermatolVenereol.

2013;27(12):1535-1545AE：不良反應(yīng)；MACE：主要心血管不良事件，心肌梗塞、卒中或心血管死亡等。*數(shù)據(jù)來自各自注冊臨床試驗長期隨訪結(jié)果，烏司奴單抗Phoenix-1試驗是唯一可檢索到的、使用與中國說明書銀屑病適應(yīng)癥用法用量（45mg）一致的注冊臨床試驗最常見AE以暴露量調(diào)整后的發(fā)生率/100

PY

≥5%為標(biāo)準(zhǔn)，其中covid-19因烏司奴單抗無相關(guān)數(shù)據(jù)未列入對比。5.烏司奴單抗注射液說明書,2019年3月18日6.Palakornkitti

P,

Nimmannitya

K,

Rattanakaemakorn

P.

Biological

therapy

in

Psoriasis:

An

emphasis

on

its

dermatologic

adverse

events.

Asian

PacJAllergy

Immunol.

2021;39(4):215-230.7.

2023版《中國銀屑病診療指南》特殊不良反應(yīng)特殊患者使用8?銀屑病復(fù)發(fā)率高達90%，合并共病及疾病進展會帶來嚴(yán)重的疾病負擔(dān)，特殊部位受累更導(dǎo)致

極大的精神壓力?氘可來昔替尼總體和特殊部位療效均持久顯著

5，可顯著提升患者生活質(zhì)量，有效緩解患者精神壓力，促進公共健康?

目前唯一靶向銀屑病核心發(fā)病通路的高效口服治療藥物，填補醫(yī)保目錄空白?解決生物制劑的療效衰減1-2、特殊部位療效不佳3、免疫漂移4等問題，持