枸櫞酸伊沙佐米膠囊-藥品臨床應(yīng)用解讀

枸櫞酸伊沙佐米膠囊目錄藥品基本信息01安全性02有效性03創(chuàng)新性04公平性05通用名枸櫞酸伊沙佐米膠囊注冊規(guī)格(1）4mg，(2）3mg，(3）2.3mg適應(yīng)癥與來那度胺和地塞米松聯(lián)用，治療已接受過至少一種既往治療的多發(fā)性骨髓瘤成人患者。本次申請無新增適應(yīng)癥用法用量本品的給藥途徑為口服。推薦起始劑量：在28天治療周期的第1、8和15天，每周1次，每次口服給藥4mg。來那度胺的推薦起始劑量：在28天治療周期的第1-21天，每日1次，每次給藥25mg。地塞米松的推薦起始劑量：在28天治療周期的第1、8、15和22天給藥，每次40mg現(xiàn)行醫(yī)保目錄的限行支付范圍1.每2個(gè)療程需提供治療有效的證據(jù)后方可繼續(xù)支付；2.由三級醫(yī)院血液?？苹蜓簩？漆t(yī)院醫(yī)師處方；3.與來那度胺聯(lián)合使用時(shí)，只支付伊沙佐米或來那度胺中的一種專利到期時(shí)間2027年參照藥品不適用（本次申請無新增適應(yīng)癥）中國大陸首次上市時(shí)間2018年4月目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況無全球首次上市時(shí)間及國家/地區(qū)2015年11月，美國是否為獨(dú)家是枸櫞酸伊沙佐米膠囊基本信息（概覽）基本信息[1]WorldHealthOrganization;[2]RomanHájek,etal.the60thAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology,Poster1971.2018[3]MandaS,etal.ClinLymphomaMyelomaLeuk.Preprintpostedonline6July2020.doi:10.1016/j.clml.2020.06.024[4]MoreauP,etal.NEngJMed.2016;374:1621-34.2.Avet-LoiseauH,etal.Blood.2017;130(24):2610-18.[5]CSCO惡性血液病診療指南,2021版伊沙佐米在臨床治療中具有不可替代的價(jià)值基本信息多發(fā)性骨髓瘤(MM)為老年惡性腫瘤正嚴(yán)重威脅老年群體的健康。在中國，MM的年發(fā)病患者總數(shù)：2.1萬人[1]多發(fā)性骨髓瘤反復(fù)復(fù)發(fā)無法治愈，需長期治療來抑制殘余病灶并延緩復(fù)發(fā)，目前患者無法實(shí)現(xiàn)長期標(biāo)準(zhǔn)治療。不良反應(yīng)發(fā)生率高，治療依從性差，重復(fù)靜脈/持續(xù)皮下注射用藥負(fù)擔(dān)是影響長期治療的重要因素患者發(fā)病年齡集中在60-80歲的老年人群，隨年齡增加，虛弱度增加，生存期縮短，更需要方便性好且不良反應(yīng)可控的治療方案[1]疫情之下，腫瘤患者作為特殊人群，其治療不可延誤，不可間斷，其用藥，治療需要便捷和副作用較低的治療方案，能口服盡量口服蛋白酶體抑制劑聯(lián)用免疫調(diào)節(jié)劑可顯著提高M(jìn)M患者的預(yù)后和生存，是國內(nèi)外指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前聯(lián)用方案存在醫(yī)保支付限制，影響臨床合理用藥和增加患者治療負(fù)擔(dān)疾病基本情況及未滿足需求伊沙佐米優(yōu)勢伊沙佐米聯(lián)合來那度胺和地塞米松(IRd)治療方案真實(shí)世界研究療效與臨床注冊研究療效一致：mPFS20.6個(gè)月，ORR74%[2]從靜脈輸注（以硼替佐米為基礎(chǔ)）的誘導(dǎo)方案轉(zhuǎn)換為口服IRd后緩解率持續(xù)提高，ORRs62%[3]，轉(zhuǎn)換后平均治療持續(xù)時(shí)間達(dá)9.2個(gè)月。患者實(shí)現(xiàn)更好長期治療老年虛弱或高?；颊逫Rd治療同樣顯示出明顯的PFS獲益（mPFS21.4個(gè)月,HR=0.54）4]權(quán)威指南一類推薦。2021中國CSCO推薦IRd作為對于復(fù)發(fā)MM的Ⅰ級推薦[5]口服IRd方案安全性良好（真實(shí)世界中因伊沙佐米所致停藥率僅4%，有利于長期治療伊沙佐米比目錄內(nèi)MM藥物治療便宜，同時(shí)口服減少給藥及其他住院花費(fèi)，帶來醫(yī)?；鹬С稣w節(jié)約相比其他蛋白酶體抑制劑PI：周圍神經(jīng)病變(PN)是蛋白酶體抑制劑主要不良反應(yīng)（硼替佐米所有級別PN35%[1]），

全球關(guān)鍵注冊臨床研究顯示，伊沙佐米整體安全性良好，

3級PN發(fā)生率僅2%，無4級PN[2];相比其他新藥：伊沙佐米嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率更低相比對照組*OR（比值比）=0.94

;卡非佐米聯(lián)合地塞米松相比對照組*

的OR=1.52[3]停藥率：真實(shí)世界中不良反應(yīng)是導(dǎo)致治療中斷的重要影響因素。因伊沙佐米導(dǎo)致的停藥率僅4%(VRd223%)[4]口服IRd方案安全性良好，有利于長期治療，更適合虛弱老年患者的治療安全性[1]PhilippeMoreauetal.LancetOncol2011;12:431–40[2]MoreauPetal.NEnglJMed2016;374(17):1621–34;[3]ArcuriLJ,etal.Hematol.2021Mar;100(3):725-34[13]Durie,B.G.etal.TheLancet,2017,389(10068),519-527.[4]RomanHájek,etal.the60thAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology,Poster1971.2018.*對照組為來那度胺或硼替佐米既往治療MM的III期隨機(jī)對照試驗(yàn)1.K/D:卡非佐米聯(lián)合地塞米松;2.VRd：硼替佐米聯(lián)合來那度胺和地塞米松伊沙佐米是真實(shí)世界中最可實(shí)現(xiàn)的長期治療方案，對老年虛弱或高危人群更是如此有效性[1]MoreauPetal.NEnglJMed2016;374(17):1621–34;[2]RomanHájek,etal.the60thAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology,Poster1971.2018[3]RifkinRM,etal.63rdASHAnnualMeetingAbstract2726.[4]JagannathSetal.ExpertRevHematol.2016Jul;9(7)707-17.（SupplementalTABLES）[5]CottiniF,etal.FrontOncol.2021;10:575168.[6]RobertM.Rifkin.etal.EHALibrary.M.RifkinR.06/10/22;357807;P947;[7]ChariA,etal.ExpRevHematol.2020:13(4):421-33[8]MoreauP,etal.NEngJMed.2016;374:1621-34.2.[9]CSCO惡性血液病診療指南,2021版;[10]《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》（2022年修訂）伊沙佐米聯(lián)合來那度胺和地塞米松(IRd)治療方案真實(shí)世界研究療效與RCT療效一致：mPFS20.6個(gè)月[1]，ORR74%[2]從靜脈輸注（以硼替佐米為基礎(chǔ)）的誘導(dǎo)方案轉(zhuǎn)換為口服IRd后緩解率持續(xù)提高，ORRs78%，轉(zhuǎn)換后平均治療持續(xù)時(shí)間達(dá)11.7個(gè)月[3]（注射型PI4.2個(gè)月[4]，達(dá)雷妥尤單抗5.1個(gè)月[5]），患者實(shí)現(xiàn)更好長期治療與接受注射用硼替佐米治療的患者相比，經(jīng)硼替佐米方案初始誘導(dǎo)治療3周期后轉(zhuǎn)換為全口服IRd治療的患者具有顯著更高的ORR(74.1%v.s57.5%)，以及更長的DOT(10.8個(gè)月v.s5.3個(gè)月)[6]老年虛弱或高?；颊邞?yīng)用IRd方案，TTNT(至下一次治療開始時(shí)間)顯著延長（IRdvsKRdvsVRd:13.5月vs10.9月vs12.2月[7]）。IRd在高?；颊咧型瑯语@示出明顯的PFS獲益（mPFS21.4個(gè)月v.s9.7個(gè)月,HR=0.54)[8]權(quán)威指南一類推薦。2021中國CSCO推薦IRd作為對于復(fù)發(fā)MM的Ⅰ級推薦[9]伊沙佐米+Rd安慰劑+Rd（n=360,中位PFS20.6個(gè)月）（n=362,中位PFS14.7個(gè)月）1008060402000123456789101112131415161718192021222324PFS（%）

隨機(jī)化后時(shí)間（月）風(fēng)險(xiǎn)比0.74(95%CI,0.59-0.94)P=0.01顯著延長5.9個(gè)月全球關(guān)鍵注冊臨床研究中的中位PFS對照KRd:卡非佐米聯(lián)合來那度胺和地塞米松伊沙佐米是目前唯一獲批和報(bào)銷的全口服方案，帶來諸多便利，在疫情期間更是發(fā)揮重要作用創(chuàng)新性伊沙佐米定量口服簡化臨床管理，患者無需住院，避免醫(yī)院交叉感染（尤其疫情期間），同時(shí)減少就診次數(shù)，提高患者生活質(zhì)量和治療滿意度，用藥依從性高達(dá)85%[1]國際骨髓瘤學(xué)會(huì)、國際骨髓瘤基金會(huì)及柳葉刀（Lancet）等專業(yè)雜志自2020年疫情開始就紛紛建議：在新冠肺炎期間，盡量將靜脈或皮下治療替換為全口服聯(lián)合治療[2][1]StephenJ.Noga,etal.2019ASH.Poster3168.ePRO：電子患者報(bào)告收集系統(tǒng)[2]Malard,Florent,andMohamadMohty.TheLancet.Haematologyvol.7,6(2020):e435-e437.doi:10.1016/S2352-3026(20)30124-1取消伊沙佐米聯(lián)合使用的醫(yī)保支付限制維護(hù)患者用藥公平，確保臨床獲益，改善醫(yī)患關(guān)系，便于臨床合理施治公平性伊沙佐米的醫(yī)保支付限制影響患者合理用藥選擇伊沙佐米在臨床治療中具有不可替代的價(jià)值蛋白酶體抑制劑(PI)已成為MM治療方案的基石選擇，PI+免疫調(diào)節(jié)劑可以顯著提高多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后和生存，是國內(nèi)外指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案伊沙佐米聯(lián)合來那度胺和地塞米松治療(IRd)是中國多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域目前唯一獲批和報(bào)銷的全口服方案疫情時(shí)代，患者對全口服治療的訴求更加強(qiáng)烈醫(yī)保支付限制嚴(yán)重影響患者合理用藥選擇因受限于醫(yī)保支付限制，使得臨床用藥存在諸多不便，且增加了患者