靜脈血栓栓塞性疾病規(guī)范性藥物治療

靜脈血栓栓塞性疾病規(guī)范性藥物治療1抗凝藥物

1、1分類1、1、1肝素類抗凝藥

一旦確診為VTE,就應(yīng)該開始抗凝,早期為快速達(dá)到抗凝效果,可供選擇得藥物有普通肝素、低分子質(zhì)量肝素和磺達(dá)肝素。1、1、1、1普通肝素常用得抗凝劑(UFH),就是一種高度硫酸化得多聚糖。藥用肝素主要來源于豬腸黏膜和牛肺。其主要得作用機(jī)制就是通過其戊多糖序列與抗凝血酶結(jié)合,介導(dǎo)AT活性部分構(gòu)象改變,加速AT對Ⅹa因子得中和。肝素必須同時結(jié)合AT和凝血酶才能發(fā)揮抑制凝血酶得作用,只有當(dāng)肝素得化學(xué)鏈上至少含有18個糖基時,才能發(fā)揮這一橋接作用。

作為預(yù)防性治療,通常皮下注射5000U每日2～3次,這種小劑量使用情況下不需要監(jiān)測。用于治療目得時,通常一次性靜脈注射5000U,繼而靜脈滴注每小時12~15U/kg,此時監(jiān)測至關(guān)重要?？鼓Ч梢酝ㄟ^活化部分凝血酶原時間(APTT)、血清肝素和抗Ⅹa因子水平監(jiān)測,以APTT最為常用。APTT延長至正常對照組得1、5~2、5倍時,抗凝效果最佳而出血風(fēng)險(xiǎn)最小。

肝素得主要缺點(diǎn)就是低劑量時生物利用度低,藥效存在個體差異,半衰期與劑量相關(guān),靜脈注射25~100U/kg時,其半衰期為30~60min。主要不良反應(yīng)就是出血、肝素誘導(dǎo)得血小板減少(HIT)、骨質(zhì)疏松和轉(zhuǎn)氨酶升高。HIT多發(fā)生在用藥后得第5~14天,血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L或較原來下降50%。一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即停藥,改用Ⅱa因子抑制劑(達(dá)比加群、諾保思泰)。由于肝素幾乎不通過腎臟代謝,而低分子質(zhì)量肝素和磺達(dá)肝素主要通過腎臟代謝,因此對于嚴(yán)重腎功能衰竭病人,建議使用肝素,慎用低分子質(zhì)量肝素和磺達(dá)肝素。1、1、1、2低分子質(zhì)量肝素(LMWH)國內(nèi)上市得依諾肝素、那屈肝素、達(dá)肝素等屬于這一類藥物。低分子質(zhì)量肝素由普通肝素直接分離而得或由普通肝素降解后再分離而得,其平均分子質(zhì)量為5000u,相當(dāng)于普通肝素得1/3。和普通肝素一樣,LMWH也就是通過AT得激活發(fā)揮作用,但其分子鏈較短,不能與AT和凝血酶同時結(jié)合成復(fù)合物。因此,低分子質(zhì)量肝素主要與AT、Ⅹa因子結(jié)合形成LMWH-AT-Ⅹa復(fù)合物發(fā)揮抗凝作用。

低分子質(zhì)量肝素半衰期較長(約4h),不需頻繁監(jiān)測凝血指標(biāo),生物利用度高(90%),HIT得發(fā)生率就是普通肝素得1/5,已逐步取代普通肝素。由于低分子質(zhì)量肝素品種較多,劑量不統(tǒng)一,因此使用時應(yīng)根據(jù)藥物說明和臨床經(jīng)驗(yàn)。1、1、1、3磺達(dá)肝素(Fondaparinux)

就是完全人工合成得戊糖,其設(shè)計(jì)得基礎(chǔ)就是普通肝素和低分子質(zhì)量肝素中均包含得天然戊糖結(jié)構(gòu)。通過結(jié)構(gòu)改良,磺達(dá)肝素對抗凝血酶得親和力顯著增加,加速Xa因子復(fù)合物形成,導(dǎo)致Xa因子得快速抑制,進(jìn)而減少凝血酶產(chǎn)生和纖維蛋白形成。與LMWH相比,磺達(dá)肝素半衰期更長(約17h),生物利用度100%。ACCP2008靜脈血栓栓塞癥防治指南,歐洲心臟病協(xié)會2008年急性肺栓塞診斷治療指南均將磺達(dá)肝癸鈉作為靜脈血栓抗凝治療得A類推薦藥物。預(yù)防用藥劑量為2、5mg/d,治療劑量為7、5mg/d。由于其通過腎臟代謝,當(dāng)肌酐清除率＜50mL/min時慎用,＜30mL/min時禁用。1、1、2維生素K拮抗劑(VKAs)

包括雙香豆素、華法林,醋硝香豆素,目前臨床應(yīng)用最廣泛得仍就是華法林。其抗凝機(jī)制就是抑制肝細(xì)胞內(nèi)依賴維生素K得凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子)得合成。VTE確診后,大多數(shù)病人開始口服VKA抗凝治療,由于VKA起效慢,而且對內(nèi)源性抗凝因子如蛋白C有抑制作用,因此在疾病得急性期不能單獨(dú)使用。VKA可在肝素或低分子質(zhì)量肝素或磺達(dá)肝素使用得第3~5天內(nèi)聯(lián)合使用,也可以在治療開始得第1天即與肝素或低分子質(zhì)量肝素或磺達(dá)肝素聯(lián)合使用,當(dāng)INR≥2、0后停用肝素/低分子質(zhì)量肝素/磺達(dá)肝素,繼續(xù)使用VKA至少3~6個月,維持INR在1、8~2、5。VKA主要得不良反應(yīng)就是出血。1、1、3直接凝血酶抑制劑(DTIs)

由于肝素類抗凝藥和VKA需監(jiān)測,不便于用藥管理,血酶(Ⅱa)和Ⅹa因子直接抑制劑成為近年來研究焦點(diǎn)。1、1、3、1Ⅱa因子直接抑制劑:

達(dá)比加群(dabigatran)由德國勃林格殷格翰公司研發(fā)。她通過與凝血酶活性部分特異性結(jié)合,抑制纖維蛋白-凝血酶復(fù)合物得形成,發(fā)揮抗凝作用?？诜蠹s2h血清濃度達(dá)到峰值,抗凝起效快,半衰期12~17h,不需要進(jìn)行INR監(jiān)測,藥物相互作用發(fā)生率低,適用于HIT病人。

2008年,達(dá)比加群被歐盟批準(zhǔn)用于VTE得預(yù)防與治療。同年被加拿大批準(zhǔn)用于膝、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后病人得血栓預(yù)防。由于達(dá)比加群80%以原形經(jīng)腎臟排泄,所以對于嚴(yán)重腎功能不全得病人禁用。大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)1、1、3、2Ⅹa因子直接抑制劑:

利伐沙班(rivaroxaban)就是第一個口服直接Ⅹ因子抑制劑。通過與Ⅹa因子直接、可逆得結(jié)合阻斷凝血連鎖反應(yīng),對Ⅹa因子得作用具有高度選擇性,就是其她凝血因子得10000倍。可抑制游離、結(jié)合得Ⅹa因子和促凝血酶原活性而不需要輔助因子?？诜?~4h血漿濃度達(dá)到峰值,半衰期在年輕病人中為5~9h,老年病人為11~13h,主要經(jīng)腎臟代謝。任何病人都可以口服。固定劑量得利伐沙班而不需要監(jiān)測。歐盟和加拿大已批準(zhǔn)用于膝、髖關(guān)節(jié)置換后VTE得預(yù)防,推薦劑量10mg/d。同類產(chǎn)品有阿哌沙班(apixaban)和依杜沙班(edoxaban)等也處于研發(fā)中。1、2抗凝藥物得應(yīng)用時間

關(guān)于VTE抗凝治療得期限,國內(nèi)外目前至今尚無統(tǒng)一得規(guī)范。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為至少要持續(xù)3～6個月,而國際上有多種觀點(diǎn),如2、3、8年等。但無論如何,從辯證唯物觀點(diǎn)來看,所有泛指得硬性規(guī)定都就是不夠科學(xué)得。因?yàn)槎唐诘每鼓锌赡軐?dǎo)致VTE得高復(fù)發(fā)率,而長期得抗凝不但會帶來相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生,同時也給病人造成一定得醫(yī)療負(fù)擔(dān)與麻煩。一組227例病人得隨機(jī)研究表明:VKA應(yīng)用6個月得病人與長期VKA應(yīng)用相比,4年隨訪VTE再發(fā)率為20、7%vs、2、6%,出血發(fā)生率為2、7%vs、8、6%。

現(xiàn)代觀點(diǎn)認(rèn)為,在急性VTE治療得同時,確定其發(fā)生原因尤為重要。而在那些可以明確VTE發(fā)生原因中,能分為可消除因素和不可消除因素。

1、可消除因素中有外傷、手術(shù)、制動、長途旅游、口服避孕藥物等。

2、不可消除因素中有先天性高凝、抗凝血酶障礙、C與S反應(yīng)蛋白缺陷、抗磷脂綜合征、惡性腫瘤等。當(dāng)VTE渡過急性期后,出現(xiàn)復(fù)發(fā)得可能主要與下列有關(guān):(1)造成VTE發(fā)生得主要原因就是否消失;(2)急性期VTE得治療就是否及時和有效。由此認(rèn)為VTE得抗凝治療要視病人得具體情況來確定,而不應(yīng)該一概而論,這種新得抗凝策略被稱為個體化抗凝。

按照這種策略,對于那些由可消除因素所導(dǎo)致VTE得病人,抗凝治療可以持續(xù)到致病得可消除因素徹底消失,如外傷得愈合、渡過外科得圍手術(shù)期、制動得解除等。這個時間段可能就是2周、1個月、1年等,對于那些因不可消除因素所導(dǎo)致得VTE病人,如先天性高凝、抗凝血酶等,抗凝治療可以長期進(jìn)行,甚至持續(xù)到終生。而對于那些沒有查明原因得VTE病人,抗凝治療可以持續(xù)6個月,而后通過重新評估病人再做選擇。2溶栓藥物2、1分類理想得溶栓藥物應(yīng)具備以下特征:(1)纖維蛋白特異性:溶栓藥物得作用范圍局限于血栓,全身性出血并發(fā)癥少;(2)便于給藥:如經(jīng)靜脈全身給藥創(chuàng)傷小但效果欠佳,導(dǎo)管溶栓效果雖好但需在X線或超聲引導(dǎo)下進(jìn)行,且創(chuàng)傷相對較大;(3)溶栓迅速、劑量-效應(yīng)關(guān)系明確:由于病人對溶栓藥物得反應(yīng)存在個體差異,臨床醫(yī)生在決定溶栓治療前很難確定藥物劑量;

(4)易于檢測:通過目前得實(shí)驗(yàn)室檢查如D二聚體、纖維蛋白原降解產(chǎn)物、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)能評估溶栓程度和有效性,并能預(yù)測出血并發(fā)癥;(5)費(fèi)用低廉:目前得溶栓藥物費(fèi)用差異較大。

遺憾得就是目前臨床上使用得溶栓藥物都不能同時具備以上特征。2、1、1纖溶酶原激活劑(plasminogenactivators)2、1、1、1鏈激酶(streptokinase-SK)∶

就是含有414個氨基酸得單鏈蛋白,分子質(zhì)量47ku,由β溶血性鏈球菌產(chǎn)生得蛋白激酶中提純分離而來。SK不直接激活纖溶酶原,而以1∶1得比例與纖溶酶原形成復(fù)合物,再催化纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。SK曾被FDA批準(zhǔn)用于急性心肌梗死(AMI)、VTE和動脈血栓栓塞性疾病。由于其具有抗原性,易引發(fā)變態(tài)反應(yīng),且容易引發(fā)全身纖溶亢進(jìn),加之更好得溶栓藥物得出現(xiàn),SK已很少在美國使用,但在發(fā)展中國家,由于其價(jià)格低廉,仍廣泛應(yīng)用于臨床。近幾年來新型得組織型SK(思凱通)又回到臨床。2、1、1、2尿激酶(urokinase-UK):就是從人尿或腎細(xì)胞組織培養(yǎng)液中提出得一種絲蛋白酶,在我國較常用。UK通過直接激活纖溶酶原變成纖溶酶而溶解血栓。其特點(diǎn)就是無抗原性,缺點(diǎn)就是選擇性差,治療得同時會降解纖維蛋白原,誘發(fā)全身性纖溶狀態(tài)。1999年,美國FDA因擔(dān)心可能傳染感染性疾病而停止其使用。這促使了其她溶栓藥物如葡激酶、rt-PA得研發(fā)。2002年,UK重返美國市場,唯一得應(yīng)用指征就是PE,而在1999年之前,她被批準(zhǔn)用于PE和AMI。

UK得劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),一般首劑4000U/kg,10min注射完畢,以后每小時4000U/kg靜脈滴注。臨床上常用劑型就是25萬單位/支。我們得臨床經(jīng)驗(yàn)表明:75～100萬單位/d,4h內(nèi)通過靜脈內(nèi)植入溶栓導(dǎo)管滴注后療效較好且相對安全,用藥時間視病人得具體情況確定,一般2～3d。2、1、2重組纖溶酶原激活劑(rebinantplasminogenactivators)2、1、2、1阿替普酶(alteplase):又稱重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA),商品名艾通立。直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。生理?xiàng)l件下內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生t-PA,rt-PA與t-PA有相同得分子結(jié)構(gòu)和特性,故少有過敏反應(yīng)報(bào)道。FDA批準(zhǔn)rt-PA用于AMI、PE和腦梗死。rt-PA主要在肝臟代謝,半衰期4～5min,用藥20min后血漿中得含量可以減少到低于最初值得10%。目前臨床上常用劑量有20mg和50mg兩種,我們得經(jīng)驗(yàn)為20mg/d,4h內(nèi)通過靜脈內(nèi)植入溶栓導(dǎo)管滴注,應(yīng)用時間一般為2～3d。

2、1、2、2瑞替普酶(reteplase):作用機(jī)制與阿替普酶相同,半衰期較長,AMI就是FDA接受得唯一適應(yīng)證。2、1、2、3替奈普酶(tenecteplase):半衰期更長,被FDA批準(zhǔn)用于AMI。

2、1、3新得纖溶酶原激活劑(novelplasminogenactivators)有很多種,