絨毛膜羊膜炎對子代心血管系統(tǒng)影響的研究進展 2025

絨毛膜羊膜炎是由多種微生物侵入羊膜腔引起的胎膜炎癥，可進一步引起母體和胎兒的炎癥反應，進而影響胎兒和新生兒各系統(tǒng)臟器的結構和功能，可導致早產及早產兒死亡，是從胎兒期到新生兒期各系統(tǒng)疾病發(fā)生的重要圍產期影響因素之一[1,2]。絨毛膜羊膜炎對子代心血管系統(tǒng)存在影響，甚至與成年后的遠期心血管不良結局亦有關聯[3,4,5,6]。因此研究絨毛膜羊膜炎與子代心血管疾病的關系，對子代心血管疾病的防治具有重要意義。本文就絨毛膜羊膜炎對子代心血管系統(tǒng)的影響進行綜述。絨毛膜羊膜炎是最常見的妊娠期并發(fā)癥之一，發(fā)病率較高，且與分娩時孕周直接相關，孕周越小發(fā)病率越高，在足月妊娠、28~36周妊娠、24~27周妊娠、21~24周妊娠的孕婦中的發(fā)病率分別為2%~10%、15%、40%~50%、94%[7,8]。絨毛膜羊膜炎根據不同的診斷標準分為臨床絨毛膜羊膜炎和組織學絨毛膜羊膜炎。臨床絨毛膜羊膜炎的診斷標準為產婦發(fā)熱 (體溫>38.0℃),并伴有以下2種以上情況：(1)產婦心動過速(>100次/min);(2)胎兒心動過速(>160次/min);(3)子宮壓痛；(4)羊膜有膿性或惡臭液體或陰道分泌物；(5)母體白細胞增多(血白細胞計數>15000/mm3)[91。根據臨床癥狀診斷絨毛膜羊膜炎的特異度為100.0%,但敏感度較低，為35.5%,準確度為70.6%[10,11]。組織學絨毛膜羊膜炎的診斷依據是胎盤組織病理學檢查，每高倍鏡視野中性粒細胞浸潤>5個即可診斷[12]。胎盤組織病理學檢查是診斷宮內感染的金標準，雖因其滯后性對指導臨床價值有限，但因其較高的準確性而對臨床研究具有重要意義[13]。當病毒、細菌、真菌等微生物入侵并發(fā)生絨毛膜羊膜炎后，產生細胞因子風暴，胎兒暴露于炎癥環(huán)境刺激，出現全身或局部炎癥反應，稱為胎兒炎癥反應綜合征(fetalinflammatoryresponsesyndrome,FIRS)[14]。FIRS與子代多系統(tǒng)器官損傷的風險增加密切相關，可導致子代出現多種不良結局，包括1.對子代先天性心臟病的影響：先天性心臟病患兒的圍生期死亡率更高，子代先天性心臟病與母體產前健康狀況密切相關，其中絨毛膜羊膜炎是常見影響因素之一。Leon等[16]研究顯示，先天性心臟病新生兒的孕母胎盤病理改變的發(fā)生率較健康新生兒明顯增高，且絨毛膜羊膜炎是胎盤病理改變的第二位影響因素。Cohen等[17]研究發(fā)現，胎盤與心臟是胚胎最早啟動發(fā)育及發(fā)揮功能的兩個器官，二者平行發(fā)育、協(xié)同生長，發(fā)育過程均受遺傳和環(huán)境因素的影響，病毒、細菌、解脲支原體屬等病原微生物入侵羊膜腔引起的炎癥刺激，可通過改變胎盤的結構和功能，影響心臟的發(fā)育，導致先天性心臟病的發(fā)生。美國一項納入了228438例孕婦的大型隊列研究顯示，患絨毛膜羊膜炎母親的子代動脈導管未閉發(fā)生率高于正常母親的子代(9.2%比3.0%),且在校正分娩孕周后，絨毛膜羊膜炎與動脈導管未閉的相關性仍保持不變[18]。絨毛膜羊膜炎母親的子代可能會出現動脈導管持續(xù)開放的情況，可能的機制是炎癥誘導子代血管中一氧化氮和環(huán)氧化酶產生，導致血管擴張性前列腺素增加，所以絨毛膜羊膜炎是環(huán)氧合酶抑制劑關閉動脈導管失敗的獨立危險因素[19]。2.對早產兒心臟功能的影響：Vrselja等[20]研究發(fā)現，在早產羔羊模型中，胎羊的心肌細胞生長、心肌細胞成熟軌跡以及左心室心肌重塑均受到影響，而與早產密切相關的絨毛膜羊膜炎可進一步誘發(fā)心肌細胞的免疫反應，使心肌細胞中Toll樣受體4表達上調，發(fā)生心臟重塑和心肌細胞生長紊亂，導致子代出生后出現心功能障礙的易感性增加，同時心肌細胞間質中的膠原蛋白沉積增加。Forte等[21]研究發(fā)現過度沉積在細胞外基質中的膠原蛋白會影響心肌細胞的傳導性和收縮性。Frangogiannis[22]研究認為心肌細胞外基質成分變化與心臟的病理狀態(tài)密切相關，感染可觸發(fā)炎癥信號通路，發(fā)生TGF-β級聯反應，并激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，產生的神經體液介質、細胞因子和生長因子直接刺激成纖維細胞轉化，從而導致心臟重塑。3.導致子代心律失常：Tita等[23]研究認為絨毛膜羊膜炎母親發(fā)熱是導致胎兒心動過速的原因之一。Muraoka等[24]研究發(fā)現，在孕周≥34周的臨床和組織學絨毛膜羊膜炎孕婦中，胎心率晚期減速、過度減速、心動過速、心動過緩等異常的發(fā)生率均顯著升高。新生兒心律失常的發(fā)病率較低，約為0.1%~4.8%[251。目前絨毛膜羊膜炎對子代心肌細胞傳導性遠期影響的臨床研究較少，理論推測絨毛膜羊膜炎使心肌細胞外基質中的膠原蛋白過度沉積，影響心肌細胞的傳導性，與子代心律失常有關。4.其他：在白色念珠菌建模的羊膜腔內感染或脂多糖建模的羊膜內炎癥的早產羊模型中，FIRS與平均動脈血壓和血氧飽和度降低、心室收縮力下降、舒張功能障礙和心肌細胞數目減少均相關[26]。Mitchell等[271豚尾猴模型實驗結果顯示，FIRS胎猴心臟組織中白細胞介素6和白細胞介素8顯著升高，且發(fā)現609個基因在胎兒心臟組織中差異表達，其中包括如ACE2、STEAP4、NPPA和SFRP4等與心臟損傷、形態(tài)發(fā)育、血管生成和組織重塑等功能有關的多個基因，提示胎猴心臟形態(tài)發(fā)育和血管形成的基因網絡被破壞；此外涉及心臟形態(tài)和血管發(fā)育的多個基因組和信號通路，如標志性的TGF-β等也顯著下調。Bekkering等[28]研究了絨毛膜羊膜炎對子代動脈粥樣硬化早期發(fā)展的影響，結果發(fā)現在脂多糖誘導的孕鼠宮內炎癥模型中，子代小鼠6周齡時主動脈和心臟組織中的膽固醇濃度明顯增加。1.對圍生期結局的影響：絨毛膜羊膜炎與早產率、新生兒死亡率密切相關。約40%~70%的早產由絨毛膜羊膜炎引發(fā)，胎齡越小，等[29]納入了518例單胎死產的研究結果顯示，胎死宮內最常見的原因是急性絨毛膜羊膜炎。Venkatesh等[30]研究發(fā)現，當胎齡<34周時，絨毛膜羊膜炎母親分娩的新生兒發(fā)生不良結局的幾率是正常母親的2倍；當胎齡≥34周時，絨毛膜羊膜炎母親分娩的新生兒發(fā)生不良結局的幾率是正常母親的3.5倍。Berg等[31]研究認為絨毛膜羊膜炎母親的炎性標志物升高是新生兒窒息等多種并發(fā)癥的獨立危險因素。Cakir等[32]的研究納入了284例胎齡<35周的早產兒，結果顯示絨毛膜羊膜炎母親所分娩的早產兒呼吸機支持時間和新生兒重癥監(jiān)護室住院時間更長。2.對子代其他系統(tǒng)的影響：絨毛膜羊膜炎還可以影響新生兒呼吸系統(tǒng)、神經系統(tǒng)等多個器官發(fā)育和疾病的發(fā)生。Jain等[33]研究認為，絨毛膜羊膜炎介導產生的炎性因子會導致肺泡結構簡單化，直接破壞發(fā)育中的肺部，使新生兒支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)病率上升，并增加遠期慢性肺病的風險。Duan等[34]研究發(fā)現，中重度組織學絨毛膜羊膜炎與新生兒嚴重腦室內出血和不良神經系統(tǒng)遠期預后(認知障礙和腦性癱瘓)相關。E1Emrani