T∕CACM 011-2016 中成藥上市后安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)技術(shù)規(guī)范

T/CACM0112016中成藥上市后安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)技術(shù)規(guī)范TechnicalspecificationsforHospital-basedIntensiveMonitoringofpost-marketingchinesepatentMedicine中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布前言 引言 2規(guī)范性引用文件 3術(shù)語(yǔ)及定義 4監(jiān)測(cè)藥品 5監(jiān)測(cè)人群 6監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu) 7監(jiān)測(cè)者 8監(jiān)測(cè)內(nèi)容 9監(jiān)測(cè)方法 12監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的采集與管理 13監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析 14監(jiān)測(cè)文件的歸檔與保存 附錄A(資料性附錄)質(zhì)量控制的主要內(nèi)容 附錄B(資料性附錄)監(jiān)測(cè)文件歸檔與保存 附錄C(資料性附錄)專家委員會(huì)的構(gòu)成與職責(zé) 參考文獻(xiàn) 《中成藥上市后安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)技術(shù)規(guī)范》(以下簡(jiǎn)稱“本規(guī)范冶)按照GB/T1.1—2009《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分:標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)和編寫》規(guī)定的規(guī)則起草。本規(guī)范由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所提出。本規(guī)范由中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)歸口。本規(guī)范負(fù)責(zé)起草單位:中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所、世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)中藥上市后再評(píng)價(jià)專業(yè)委員會(huì)。本規(guī)范指導(dǎo)委員會(huì)專家:王永炎、翁維良、晁恩祥、季紹良、杜曉曦、曾繁典、易丹輝。本規(guī)范主要起草人:謝雁鳴、張?jiān)蕩X、馬融、冼紹祥、朱明軍、冷向陽(yáng)、詹思延、劉建平、彭成、商洪才、趙玉斌、黎明全、劉健、李素云、溫澤淮、孫曉波、楊忠奇、鄒建東、孫洪勝、何燕、李學(xué)林、廖星、王志飛、黎元元、王連心、姜俊杰、常艷鵬、劉峘、張寅。玉中成藥在發(fā)揮臨床療效的同時(shí),安全性問(wèn)題亦不容忽視。報(bào)告ADR有兩種重要的途徑,首先是的,也是我國(guó)藥品上市后安全監(jiān)管中最常用的一種被動(dòng)監(jiān)測(cè)方法。作為早期預(yù)警系統(tǒng),其作用是發(fā)現(xiàn)藥品安全性信號(hào),但具有無(wú)法計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率等局限性。其次是醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的主動(dòng)監(jiān)測(cè)模式,可計(jì)算藥品不良反應(yīng)發(fā)生率,觀察不良反應(yīng)發(fā)生特征。將醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)與自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)相結(jié)合,共同推動(dòng)藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)工作。為加強(qiáng)藥品安全性監(jiān)測(cè)工作,CFDA2013年下發(fā)了《生產(chǎn)企業(yè)藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作指南》(食藥監(jiān)安函[2013]12號(hào)),從而指導(dǎo)企業(yè)開(kāi)展重點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作。目前醫(yī)院的集中監(jiān)測(cè)缺乏規(guī)范,如設(shè)計(jì)不合理、漏報(bào)、過(guò)程質(zhì)量控制不嚴(yán)格、不良反應(yīng)判讀不規(guī)范等。因此,制定相關(guān)技術(shù)規(guī)范非常必要,有利于醫(yī)療機(jī)構(gòu)規(guī)范開(kāi)展醫(yī)院集中監(jiān)測(cè),明確監(jiān)測(cè)目的,并進(jìn)行合理的監(jiān)測(cè)設(shè)計(jì)、嚴(yán)格的質(zhì)量控制等。本規(guī)范參照國(guó)際藥品上市后安全性監(jiān)測(cè)模式和先進(jìn)設(shè)計(jì)理念與方法,并在我國(guó)相關(guān)法律法規(guī)和技術(shù)文件指導(dǎo)的框架下,結(jié)合中成藥自身特點(diǎn)以及我國(guó)的實(shí)際情況,制定中成藥的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)技術(shù)規(guī)范。目的在于獲得中成藥不良反應(yīng)發(fā)生率、類型、程度及臨床表現(xiàn),發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào),確定危險(xiǎn)因素,為制定風(fēng)險(xiǎn)管控計(jì)劃提供依據(jù),進(jìn)而根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)論修改藥品說(shuō)明書,實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)最小化,提高合理安全用藥水平。域1中成藥上市后安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)技術(shù)規(guī)范本規(guī)范適用于開(kāi)展中成藥醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的醫(yī)療機(jī)構(gòu),可供從事中成藥上市后安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)人員使用。2規(guī)范性引用文件下列文件對(duì)于本規(guī)范的應(yīng)用是必不可少的。凡是注明日期的引用文件,僅所注明日期的版本適用于本規(guī)范。凡是不注明日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改版本)適用于本規(guī)范。GB/T1.1—2009《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分:標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)和編寫》《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》(國(guó)中醫(yī)藥醫(yī)政發(fā)[2010]30號(hào))《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》(2010年,中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部令第81號(hào))《常見(jiàn)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》(監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)綜[2010]26號(hào))《生產(chǎn)企業(yè)藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作指南》(食藥監(jiān)安函[2013]12號(hào))《藥品和醫(yī)療器械突發(fā)性群體不良事件應(yīng)急預(yù)案》(國(guó)食藥監(jiān)辦[2005]329號(hào))《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》(2003年,世界衛(wèi)生組織)《國(guó)際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)編碼[ICD-10]》(1992年,世界衛(wèi)生組織)《赫爾辛基宣言》(2013年,世界醫(yī)學(xué)會(huì))《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》(2009年,中華人民共和國(guó)人力資源和社會(huì)保障部)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2003年,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第3號(hào))3術(shù)語(yǔ)及定義下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本規(guī)范。在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,以中藥飲片為原料,由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的,按規(guī)定處方和標(biāo)準(zhǔn)制成具有一定規(guī)格的劑型,可直接用于防治疾病的制劑。在一定時(shí)間和一定范圍(一個(gè)地區(qū)或數(shù)個(gè)地區(qū)的一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)或數(shù)家醫(yī)療機(jī)構(gòu))內(nèi),以患者或藥品為線索,以住院患者和/或門診患者為目標(biāo)人群,詳細(xì)記錄患者全部使用該藥品的情況,尤其密切關(guān)注不良事件/反應(yīng)的發(fā)生特征、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率以及新發(fā)不良反應(yīng)等情況,是研究不良事件/反應(yīng)發(fā)生規(guī)律的一種方法。合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件,不一定與藥品有因果關(guān)系。24監(jiān)測(cè)藥品中成藥,特別是CFDA要求開(kāi)展重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的中成藥,以及藥品生產(chǎn)企業(yè)自發(fā)監(jiān)測(cè)的中成藥。開(kāi)展監(jiān)測(cè)前,需從藥品生產(chǎn)企業(yè)獲取監(jiān)測(cè)中成藥的藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)等前期研究資料,并對(duì)監(jiān)測(cè)中成藥的安全性相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)梳理,為方案設(shè)計(jì)提供支持。5監(jiān)測(cè)人群根據(jù)監(jiān)測(cè)目的,監(jiān)測(cè)期間使用被監(jiān)測(cè)中成藥的全部住院患者和/或門診患者,至少使用了一次被監(jiān)測(cè)中成藥,無(wú)論用藥時(shí)間長(zhǎng)短,全部作為監(jiān)測(cè)人群。若出現(xiàn)突發(fā)群體不良事件,即同一藥品一個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)3例以上類似的嚴(yán)重不良事件或國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局認(rèn)定的嚴(yán)重藥品突發(fā)性群體不良事件,則需監(jiān)測(cè)特定的群體。6監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的選擇需考慮地域、級(jí)別、類別、條件、數(shù)量。醫(yī)療機(jī)構(gòu)地域方面,需考慮我國(guó)不同地區(qū)的氣候條件、生活習(xí)慣等對(duì)監(jiān)測(cè)中成藥安全性的影響,選擇一定數(shù)量有代表性的醫(yī)院;醫(yī)療機(jī)構(gòu)級(jí)別方面,需選擇二級(jí)或二級(jí)以上的醫(yī)院;醫(yī)療機(jī)構(gòu)類別方面,需結(jié)合臨床使用情況合理選擇適當(dāng)?shù)念悇e,包括西醫(yī)綜合性醫(yī)院、中醫(yī)醫(yī)院、中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院等;醫(yī)院條件方面,應(yīng)選擇醫(yī)院信息系統(tǒng)完備的醫(yī)療機(jī)構(gòu),并且對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)從事監(jiān)測(cè)的積極性、人員能力等進(jìn)行考察;醫(yī)療機(jī)構(gòu)數(shù)量方面,需根據(jù)監(jiān)測(cè)中成藥使用量確定醫(yī)療機(jī)構(gòu)數(shù)量。7監(jiān)測(cè)者負(fù)責(zé)監(jiān)測(cè)的人員應(yīng)具備以下條件:—在合法的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中具有執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)藥師、執(zhí)業(yè)護(hù)士的資格,并接受過(guò)藥品監(jiān)測(cè)的相關(guān)培訓(xùn)?！邆浔O(jiān)測(cè)所要求的專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)?！煜ど贽k者所提供的與醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)有關(guān)的資料與文獻(xiàn)?！袷貒?guó)家有關(guān)法律、法規(guī)和道德規(guī)范。8監(jiān)測(cè)內(nèi)容—觀察已知ADR的發(fā)生情況?！^察有/無(wú)新的ADR的發(fā)生情況?！邢駻DE/ADR的關(guān)聯(lián)性、發(fā)生率、嚴(yán)重程度、風(fēng)險(xiǎn)因素等,包括:淤臨床研究、醫(yī)療實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)的中成藥安全性信號(hào);于嚴(yán)重不良反應(yīng),其嚴(yán)重程度、發(fā)生率、風(fēng)險(xiǎn)因素等仍不明確的;盂同類產(chǎn)品(相同活性成分/組方、相同作用機(jī)理)存在的嚴(yán)重類反應(yīng),且重點(diǎn)監(jiān)測(cè)中成藥品也可能存在的;榆省級(jí)以上藥監(jiān)部門或藥品生產(chǎn)企業(yè)關(guān)注的其他ADE/ADR?！厥馊巳菏褂弥谐伤幍腁DR發(fā)生情況,特殊人群包括孕婦、兒童、老年人、肝腎功能損害患者、特殊種族/有遺傳傾向或某種合并癥的患者,以及上市前臨床試驗(yàn)缺乏安全性數(shù)據(jù)的其他人群?！^察到的可能與中成藥使用等相關(guān)的其他安全性問(wèn)題?！槍?duì)藥品監(jiān)督管理部門要求開(kāi)展的重點(diǎn)監(jiān)測(cè)內(nèi)容。9監(jiān)測(cè)方法注冊(cè)登記研究(前瞻性、多中心、大樣本醫(yī)院集中監(jiān)測(cè))。9.2樣本量計(jì)算9.2.1一般計(jì)算方法中成藥可按照《生產(chǎn)企業(yè)藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作指南》樣本量要求。一般情況下,納入統(tǒng)計(jì)分析的病例數(shù)量不應(yīng)少于3000例,若是罕見(jiàn)ADR及特殊反應(yīng)的病例數(shù)量達(dá)不到3000例時(shí),應(yīng)收集監(jiān)測(cè)期內(nèi)或近5年內(nèi)的所有病例(不少于使用人數(shù)的80%)信息。39.2.2特殊情況計(jì)算方法對(duì)于偶發(fā)或罕見(jiàn)目標(biāo)ADR發(fā)生率的中成藥,應(yīng)根據(jù)中成藥的特點(diǎn)、監(jiān)測(cè)目標(biāo)以及相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求計(jì)算。首先,參考中成藥或類似成分藥物ADR的相關(guān)文獻(xiàn)、中藥生產(chǎn)企業(yè)以往已知的安全性信息及同行專家共識(shí)的結(jié)果,明確嚴(yán)重的ADR在用藥人群中的發(fā)生率是否已知,然后,根據(jù)這些信息對(duì)預(yù)期嚴(yán)重的ADR發(fā)生率按照相關(guān)公式進(jìn)行樣本量計(jì)算。通常假定嚴(yán)重的ADR發(fā)生率服從泊松分布,考慮樣本量的估算方法如下:明確預(yù)期的ADE/ADR發(fā)生率姿,樣本量為N,參照國(guó)際通用的“三例在實(shí)際研究中,應(yīng)根據(jù)中成藥的特性、研究目的、文獻(xiàn)報(bào)道、預(yù)期ADE/ADR發(fā)生率、監(jiān)測(cè)的影響因素、相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比等因素,進(jìn)而估算監(jiān)測(cè)所需的樣本含量。9.3監(jiān)測(cè)時(shí)間每次監(jiān)測(cè)時(shí)間從患者用藥開(kāi)始至用藥結(jié)束,對(duì)患者在醫(yī)院用藥期間進(jìn)行全程監(jiān)測(cè),必要時(shí)隨訪觀察,以觀察藥物的延遲ADR。9.4監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的收集9.4.1監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)收集的來(lái)源監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)主要來(lái)自監(jiān)測(cè)表和醫(yī)院信息系統(tǒng)(Hospitalinformat9.4.2監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)收集的內(nèi)容9.4.2.1患者一般信息、診斷信息和用藥信息所有監(jiān)測(cè)病例均需收集此部分信息,具體內(nèi)容可包括:一般人口學(xué)資料、既往史、過(guò)敏史、家族史等一般信息;中醫(yī)診斷(包括中醫(yī)病名、證候)、西醫(yī)診斷信息;監(jiān)測(cè)中成藥的用藥天數(shù)、規(guī)格、用法、用量等,靜脈給藥需要說(shuō)明溶媒、滴速、注射室溫、配液放置時(shí)間,合并用藥,輔助療法等用藥信息。9.4.2.2ADE/ADR信息ADE/ADR信息采集所用的監(jiān)測(cè)表應(yīng)參照2011年SFDA頒布的《藥品不良事件報(bào)告表》,根據(jù)監(jiān)測(cè)中成藥特性,收集相關(guān)信息,主要包括患者一般信息、可疑中成藥信息(批準(zhǔn)文號(hào)、商品名稱、通用名稱和劑型、生產(chǎn)廠家、生產(chǎn)批號(hào)、用法用量、用藥起止時(shí)間、用藥原因)、ADE/ADR表現(xiàn)、發(fā)生時(shí)間、輕重程度、處理及轉(zhuǎn)歸,ADR與可疑中成藥的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)等內(nèi)容,要特別注意監(jiān)測(cè)中成藥是否正確辨證合理使用。填寫時(shí)使用的ADR術(shù)語(yǔ)應(yīng)依據(jù)《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》,中醫(yī)方面的術(shù)語(yǔ)包括中醫(yī)病名、證候,應(yīng)依據(jù)GB/T16751.1—1997《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)疾病部分》、GB/T9.4.2.3HIS、LIS、PACS信息監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)具備HIS、LIS、PACS,可從醫(yī)院信息系統(tǒng)定期直接提取數(shù)據(jù),內(nèi)容可包括:—住院信息。—診斷信息,應(yīng)特別注意是否正確辨證使用?！t(yī)囑信息(用藥信息)。—實(shí)驗(yàn)室檢查信息。—出院信息。10ADE/ADR的判讀和處理10.1ADE/ADR的判讀參照2011年衛(wèi)生部發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》(中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部令814號(hào))及2010年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的《常見(jiàn)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)不良事件/反應(yīng)進(jìn)行判定。ADE/ADR的判讀需依次經(jīng)過(guò)監(jiān)測(cè)者、監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)專家委員會(huì)、高層專家委員會(huì)(省部級(jí)管理部門組織的不良反應(yīng)判讀專家組)的三級(jí)判讀,確定最終的ADE/ADR及其程度。一級(jí)判讀由監(jiān)測(cè)者完成,對(duì)于發(fā)生可疑ADE/ADR者,監(jiān)測(cè)者首先應(yīng)判定為ADE,再根據(jù)其因果關(guān)系判定是否為ADR;確實(shí)難以判定者,需保留患者全部原始病歷、懷疑藥品及相關(guān)材料,移交至監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)專家委員會(huì)判讀。二級(jí)判讀由監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)專家委員會(huì)完成,需召開(kāi)專家會(huì)議討論,檢查本醫(yī)院監(jiān)測(cè)病例全部相關(guān)記錄,重點(diǎn)核查所有ADE/ADR的記錄,對(duì)有疑問(wèn)的病例需調(diào)閱原始病歷討論并確定ADE/ADR。三級(jí)判讀由高層專家委員會(huì)完成,針對(duì)一、二級(jí)判讀結(jié)果,逐一進(jìn)行審核,確定最終的ADE/ADR。10.1.2結(jié)合藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)資料進(jìn)行ADE/ADR判讀要充分了解監(jiān)測(cè)中成藥的藥學(xué)資料(原藥材品種、產(chǎn)地、采集時(shí)間、儲(chǔ)存條件、炮制、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等)、藥理學(xué)、毒理學(xué)相關(guān)資料,進(jìn)行ADE/ADR的判讀。10.1.3結(jié)合患者機(jī)體情況進(jìn)行ADE/ADR判讀應(yīng)結(jié)合患者的年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、由體質(zhì)因素導(dǎo)致的個(gè)體差異、精神因素、種族、環(huán)境等因素,進(jìn)行ADE/ADR判讀。10.1.4結(jié)合監(jiān)測(cè)中成藥的臨床用藥特征進(jìn)行ADE/ADR判讀應(yīng)充分考慮監(jiān)測(cè)中成藥的給藥途徑、用藥劑量、用藥時(shí)間、藥品批號(hào)等進(jìn)行ADE/ADR判讀。另外,使用中成藥時(shí),應(yīng)方證相應(yīng)。因此,判讀ADR/AE時(shí),應(yīng)辨別監(jiān)測(cè)中成藥的使用是否符合辨證論治原則。10.1.5合并用藥情況下的ADE/ADR判讀臨床中,中成藥合并用藥的情況眾多,包括中西藥合并使用、中藥與中藥的合并使用等。判讀ADE/ADR時(shí),需充分考慮合并用藥與ADE/ADR的相關(guān)性。首先,了解監(jiān)測(cè)中成藥的已知ADR類型及特征,合并用藥的已知ADR類型及特征,以及監(jiān)測(cè)中成藥和合并藥物合并使用時(shí)可能導(dǎo)致的已知ADR類型及特征,深入了解兩者用藥時(shí)間關(guān)系,最后結(jié)合具體情況進(jìn)行分析判斷。中藥與中藥配伍時(shí),要注意是否有違反十八反、十九畏等配伍禁忌的情況。10.2ADE/ADR的處理10.2.1一般不良事件/反應(yīng)的處理首先應(yīng)進(jìn)行判讀,明確是否由監(jiān)測(cè)中成藥所致,一旦懷疑或確定由監(jiān)測(cè)中成藥引起的ADR,首先必須及時(shí)停用可疑的藥品,再根據(jù)具體情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幹?其治療原則和其他常見(jiàn)病、多發(fā)病一致。10.2.2嚴(yán)重不良事件/反應(yīng)的處理嚴(yán)重不良事件/反應(yīng)是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng):—致死。—致癌、致畸、致出生缺陷?！獙?duì)生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘?！獙?duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷?！獙?dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)?！獙?dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件?！渌Ｈ绯霈F(xiàn)上述所列情況,首先應(yīng)立即停止可疑中成藥使用,然后針對(duì)具體情況選擇適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)癥處理。對(duì)于群體嚴(yán)重不良事件/反應(yīng),按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布的《藥品和醫(yī)療器械突發(fā)性5群體不良事件應(yīng)急預(yù)案》,分別由省級(jí)以上人民政府、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局認(rèn)定后宣布啟動(dòng)相應(yīng)的應(yīng)急預(yù)案。11監(jiān)測(cè)質(zhì)量控制11.1監(jiān)測(cè)質(zhì)量監(jiān)查體系的建立監(jiān)測(cè)質(zhì)量控制是保證監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確的關(guān)鍵措施。應(yīng)建立質(zhì)量控制三級(jí)檢查制度,包括一級(jí)檢查、二級(jí)監(jiān)查、三級(jí)稽查,以了解監(jiān)測(cè)質(zhì)量以及監(jiān)測(cè)中遇到的問(wèn)題,并及時(shí)解決。11.1.1質(zhì)量監(jiān)查體系的構(gòu)成一級(jí)檢查:是監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部執(zhí)行的自檢。由各監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的主要監(jiān)測(cè)者在本單位內(nèi)指派一名專職的質(zhì)量檢查員進(jìn)行質(zhì)控檢查。需檢查100%的原始資料,頻率至少每周一次。二級(jí)監(jiān)查:由有監(jiān)測(cè)培訓(xùn)合格證書的監(jiān)查員定期對(duì)監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行監(jiān)查,確保各監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)能夠正確地實(shí)施監(jiān)測(cè)方案和記錄監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù),需檢查100%的原始資料,頻率為至少每2周一次。三級(jí)稽查:稽查由不直接涉及監(jiān)測(cè)的有資質(zhì)的人員承擔(dān),評(píng)估監(jiān)測(cè)的實(shí)施情況,主要涉及監(jiān)測(cè)中至少每24周一次。11.1.2監(jiān)測(cè)質(zhì)量監(jiān)查的主要內(nèi)容監(jiān)測(cè)質(zhì)量控制的主要內(nèi)容包括:監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、監(jiān)測(cè)者、監(jiān)測(cè)支撐條件、監(jiān)測(cè)進(jìn)度、監(jiān)測(cè)是否執(zhí)數(shù)據(jù)、不良事件。具體參見(jiàn)附錄A(資料性附錄)。11.2監(jiān)測(cè)質(zhì)量控制培訓(xùn)制度在監(jiān)測(cè)開(kāi)始前,應(yīng)對(duì)所有監(jiān)測(cè)相關(guān)人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn),包括監(jiān)測(cè)者、數(shù)據(jù)管理員、監(jiān)查員等,培訓(xùn)內(nèi)容是監(jiān)測(cè)實(shí)施方案、監(jiān)測(cè)表填寫方法、EDC的操作方法、ADE/ADR判斷及處理、樣本采集方案(必要時(shí))、質(zhì)量控制措施等。12監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的采集與管理12.1監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的采集監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)采集可使用電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng),包括在線和離線兩種方式。監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)可建立單機(jī)版數(shù)據(jù)庫(kù),或通過(guò)EDC平臺(tái)以在線方式實(shí)時(shí)對(duì)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行采集、報(bào)告。監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)設(shè)立數(shù)據(jù)管理員,負(fù)責(zé)監(jiān)測(cè)表的錄入與核查。應(yīng)制定數(shù)據(jù)錄入規(guī)則,實(shí)行獨(dú)立雙人雙錄。12.2監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的管理當(dāng)監(jiān)查員/數(shù)據(jù)管理員發(fā)現(xiàn)填寫的紙質(zhì)表格有疑問(wèn),如空項(xiàng)、漏項(xiàng)、字跡不清、涂改等問(wèn)題時(shí),需要問(wèn)詢監(jiān)測(cè)者,由其解答并修改。12.2.2數(shù)據(jù)清理和標(biāo)準(zhǔn)化當(dāng)監(jiān)測(cè)結(jié)束,收集到所有的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)后,數(shù)據(jù)管理員應(yīng)對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行清理,并進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化及編碼,使數(shù)據(jù)在同一標(biāo)準(zhǔn)下進(jìn)行有效整合。其中,ADE/ADR標(biāo)準(zhǔn)化參考《WHO不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》,西醫(yī)診斷、合并疾病等標(biāo)準(zhǔn)化參考《國(guó)際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)編碼[ICD-10]》,中醫(yī)病名和證候標(biāo)準(zhǔn)化參考證候部分》,西藥名稱標(biāo)準(zhǔn)化參考藥品ATC編碼(世界衛(wèi)生組織藥物統(tǒng)計(jì)方法整合中心2006年制定),網(wǎng)址:www.atccode.com。中成藥名稱可參考《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品13監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)應(yīng)由獨(dú)立的第三方專業(yè)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)人員制定統(tǒng)計(jì)計(jì)劃,參與從監(jiān)測(cè)設(shè)計(jì)、實(shí)施至分析總結(jié)的全過(guò)程。根據(jù)監(jiān)測(cè)目的利用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合理分析,并提供統(tǒng)計(jì)報(bào)告。614監(jiān)測(cè)文件的歸檔與保存安全性監(jiān)測(cè)的檔案資料均須按規(guī)定保存及管理。監(jiān)測(cè)者應(yīng)保存監(jiān)測(cè)資料5年以上,申辦者應(yīng)保存監(jiān)測(cè)資料10年以上。監(jiān)測(cè)各階段應(yīng)保存的檔案參照附錄B(資料性附錄)。15倫理學(xué)原則按照世界醫(yī)學(xué)大會(huì)通過(guò)的《赫爾辛基宣言》,在監(jiān)測(cè)實(shí)施前,監(jiān)測(cè)方案需通過(guò)監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查,并同意實(shí)施,具體操作依據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)管理辦法執(zhí)行。為提高監(jiān)測(cè)過(guò)程的透明度,提高監(jiān)測(cè)結(jié)果的認(rèn)可度,減少報(bào)告及發(fā)表偏倚,在監(jiān)測(cè)前,需完成監(jiān)測(cè)方案的官方網(wǎng)上注冊(cè),如美國(guó)ClinicalTrials,網(wǎng)址:www.clinicaltrails.gov;中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(ChineseClinicalTrialRegistry,ChiCTR),傳至所注冊(cè)的官方網(wǎng)站。17專家委員會(huì)專家委員會(huì)可以由學(xué)術(shù)委員會(huì)、數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會(huì)、高層專家委員會(huì)共同組成,為監(jiān)測(cè)的科學(xué)性、合理性與可操作性提供強(qiáng)有力的保障。專家委員會(huì)組成和具體職能見(jiàn)附錄C(資料性附錄)。7附錄A(資料性附錄)質(zhì)量控制的主要內(nèi)容A.1監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)A.1.1查驗(yàn)監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的資質(zhì),應(yīng)為二級(jí)或二級(jí)以上醫(yī)院。A.1.2應(yīng)有證據(jù)表明其具有符合監(jiān)測(cè)要求的病源。A.1.3監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)具有HIS和/或LIS、PACS,并且能夠及時(shí)提取數(shù)據(jù)。A.1.4監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)設(shè)置藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)部門,負(fù)責(zé)ADR上報(bào)及ADR判讀。A.1.5監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)成立不良反應(yīng)專家委員會(huì),負(fù)責(zé)ADE/ADR判讀。A.2監(jiān)測(cè)者監(jiān)測(cè)者包括:監(jiān)測(cè)負(fù)責(zé)人、主要監(jiān)測(cè)者、數(shù)據(jù)管理員、監(jiān)查員、監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)專家委員會(huì)。檢查各類監(jiān)測(cè)者的資質(zhì),具有接受培訓(xùn)的相關(guān)證明,并能保證有足夠的時(shí)間參與監(jiān)測(cè)。A.3監(jiān)測(cè)支撐條件監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)具有開(kāi)展監(jiān)測(cè)必要的病房、門診,能在監(jiān)測(cè)周期內(nèi)收集足夠的病例,保證監(jiān)測(cè)工作順利開(kāi)展。A.3.2儀器設(shè)備監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有監(jiān)測(cè)所需的檢測(cè)儀器設(shè)備等。A.4監(jiān)測(cè)進(jìn)度質(zhì)量檢查時(shí),應(yīng)核對(duì)監(jiān)測(cè)病例數(shù)與HIS中提取被監(jiān)測(cè)中成藥在監(jiān)測(cè)時(shí)間范圍內(nèi)的使用頻次是否一致,以判斷是否漏報(bào)病例。A.5監(jiān)測(cè)檔案管理管理機(jī)構(gòu)下發(fā)的通知、企業(yè)公函及監(jiān)測(cè)合同等。A.5.2工作文件監(jiān)測(cè)方案、倫理批件、監(jiān)測(cè)表樣表、監(jiān)測(cè)清單樣表、知情同意書樣稿(采集生物樣本時(shí)使用)、生物樣本采集登記卡樣表(采集生物樣本時(shí)使用)、生物樣本運(yùn)輸交接表、質(zhì)量檢查清單等。A.5.3SOP文件監(jiān)測(cè)表填寫SOP、數(shù)據(jù)錄入SOP、生物樣本采集SOP(采集生物樣本時(shí)使用)、ADE/ADR處理A.5.4監(jiān)測(cè)者履歷/培訓(xùn)文件監(jiān)測(cè)者學(xué)歷、職稱等復(fù)印件,培訓(xùn)會(huì)會(huì)議記錄、簽到表、照片等。A.5.5質(zhì)量檢查文件質(zhì)量檢查計(jì)劃、清單,已完成的各級(jí)質(zhì)量檢查的記錄、報(bào)告等。A.5.6會(huì)議資料啟動(dòng)會(huì)、專家咨詢會(huì)、方案論證會(huì)等會(huì)議資料。A.5.7其他文件除以上文件外的文件。8A.6監(jiān)測(cè)是否執(zhí)行方案檢查監(jiān)測(cè)流程是否按照既定方案執(zhí)行。A.7監(jiān)測(cè)文件與病歷、醫(yī)囑相對(duì)應(yīng),保證可溯源。監(jiān)測(cè)表應(yīng)用鋼筆或簽字筆書寫,字跡規(guī)范清晰;記錄應(yīng)使用規(guī)范術(shù)語(yǔ);按照填寫說(shuō)明規(guī)范填寫。完整填寫監(jiān)測(cè)表,勿缺項(xiàng)。及時(shí)收集病例和填寫監(jiān)測(cè)表,一般要求在使用被監(jiān)測(cè)中成藥之后的24小時(shí)內(nèi)填寫。通過(guò)與原始住院病歷核對(duì)的方式,檢查監(jiān)測(cè)表和ADR病例表填寫的真實(shí)準(zhǔn)確性。A.7.2監(jiān)測(cè)清單監(jiān)測(cè)清單包括監(jiān)測(cè)表中的主要信息,如一般信息、診斷信息、用藥信息、ADE/ADR等,目的是方便查看納入病例的主要信息及數(shù)量。檢查監(jiān)測(cè)清單填寫是否完整,與監(jiān)測(cè)表的病例數(shù)、信息是否一致。A.7.3知情同意書、生物樣本采集登記卡及運(yùn)輸交接表檢查采集生物樣本的病例是否附有知情同意書,知情同意書上的患者簽名、醫(yī)生簽名等是否完整,是否在生物樣本采集日期之前及時(shí)簽署,與被采血患者電話聯(lián)系,核實(shí)病例真實(shí)性與署名字跡的真實(shí)性,并核實(shí)患者是否留存了一份知情同意書。檢查生物樣本采集登記卡及運(yùn)輸交接表的完整性、與監(jiān)測(cè)清單的一致性。A.7.4生物樣本儲(chǔ)存和處理檢查生物樣本的數(shù)量與記錄是否一致,儲(chǔ)存和處理是否符合監(jiān)測(cè)規(guī)定的條件。A.8EDC數(shù)據(jù)檢查EDC數(shù)據(jù)完整性、及時(shí)性、準(zhǔn)確性。即EDC數(shù)據(jù)錄入是否有缺項(xiàng)、是否在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成錄入以及與對(duì)應(yīng)的監(jiān)測(cè)表內(nèi)容是否一致。A.9不良事件A.9.1不良事件上報(bào)數(shù)量從HIS中查看使用被監(jiān)測(cè)中成藥期間,是否使用了抗過(guò)敏藥物等處理不良反應(yīng)的藥品,若使用,則查閱該患者的原始病歷記錄,進(jìn)而判斷是否漏報(bào)了ADE。另外,通過(guò)加強(qiáng)對(duì)監(jiān)測(cè)者定期ADR相關(guān)知識(shí)的培訓(xùn),對(duì)患者進(jìn)行ADR知識(shí)宣教,使監(jiān)測(cè)者和患者重視ADR,并自覺(jué)自愿上報(bào)。A.9.2不良事件上報(bào)質(zhì)量A.9.2.1不良事件表填寫的及時(shí)性應(yīng)在發(fā)生不良事件后的24小時(shí)內(nèi)填寫不良事件表。通過(guò)查看原始住院病歷中的不良事件發(fā)生時(shí)間,進(jìn)而判斷是否及時(shí)填寫。A.9.2.2不良事件表填寫的準(zhǔn)確性通過(guò)與原始病歷核查的方式,檢查不良事件表填寫是否準(zhǔn)確。A.9.2.3不良事件的判讀通過(guò)檢查監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)不良事件專家判讀意見(jiàn)表或高層專家委員會(huì)不良事件判讀意見(jiàn)表,判斷其不良事件判讀質(zhì)量。9A.10.1是否制訂了切實(shí)可行的監(jiān)查計(jì)劃及其SOP。A.10.2質(zhì)量監(jiān)查報(bào)告是否按計(jì)劃全面詳細(xì)地記錄了檢查及整改措施過(guò)程。如:是否按規(guī)定時(shí)間、規(guī)定數(shù)量、規(guī)定內(nèi)容進(jìn)行檢查;對(duì)于質(zhì)量監(jiān)查報(bào)告中提出的問(wèn)題,是否采取了整改措施及效果如何。附錄B(資料性附錄)監(jiān)測(cè)文件歸檔與保存B.1監(jiān)測(cè)準(zhǔn)備階段應(yīng)保存的檔案安全性監(jiān)測(cè)保存文件研究者申辦者1監(jiān)測(cè)者手冊(cè)保存保存2監(jiān)測(cè)方案及其修正案(已簽名)保存原件保存3備案函(企業(yè)自發(fā)的監(jiān)測(cè),應(yīng)于企業(yè)所在地省不良反應(yīng)中心備案)保存保存4監(jiān)查計(jì)劃、數(shù)據(jù)管理計(jì)劃、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃保存保存5監(jiān)測(cè)表(樣表)保存保存6財(cái)務(wù)制度保存保存7多方(研究者、申辦者、合同研究組織)協(xié)議(已簽名)保存保存8倫理委員會(huì)批件保存原件保存9倫理委員會(huì)成員表保存原件保存監(jiān)測(cè)申請(qǐng)表/保存原件監(jiān)測(cè)者履歷及相關(guān)文件保存保存原件臨床監(jiān)測(cè)有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)正常值范圍保存保存培訓(xùn)證明保存保存監(jiān)查報(bào)告/保存原件監(jiān)測(cè)相關(guān)生物樣本的冷鏈運(yùn)貨單保存原件保存原件監(jiān)測(cè)藥品的藥檢證明保存保存原件B.2監(jiān)測(cè)進(jìn)行階段應(yīng)保存的檔案安全性監(jiān)測(cè)保存文件研究者申辦者監(jiān)測(cè)者手冊(cè)更新版保存保存其他文件(監(jiān)測(cè)方案、監(jiān)測(cè)表等)的更新版保存保存新增監(jiān)測(cè)者的履歷保存保存原件醫(yī)學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查的正常值范圍更新保存保存監(jiān)測(cè)清單更新版保存保存監(jiān)查員訪視報(bào)告/保存原件監(jiān)測(cè)表(已填寫,簽名,注明日期)保存副本保存原件監(jiān)測(cè)者致申辦者的嚴(yán)重不良事件報(bào)告保存原件保存ADR原始醫(yī)療文件保存原件保存中期或年度報(bào)告保存保存續(xù)表安全性監(jiān)測(cè)保存文件研究者申辦者監(jiān)測(cè)者簽名樣張保存保存原始醫(yī)療文件保存原件/申辦者致食品藥品監(jiān)督管理局、倫理委員會(huì)的嚴(yán)重不良事件報(bào)告保存保存原件B.3監(jiān)測(cè)完成后應(yīng)保存的檔案安全性監(jiān)測(cè)保存文件研究者申辦者監(jiān)測(cè)清單(加蓋公章)保存保存原件全部ADR病例清單(加蓋公章)保存保存原件監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的監(jiān)測(cè)小結(jié)(加蓋公章)保存保存原件全部ADR病例討論報(bào)告(加蓋公章)保存保存原件嚴(yán)重ADR或死亡病例的病歷摘要及原始病歷復(fù)印件保存保存原件監(jiān)測(cè)質(zhì)量控制報(bào)告(加蓋公章)保存保存原件數(shù)據(jù)核查報(bào)告(加蓋公章)保存保存原件統(tǒng)計(jì)報(bào)告(加蓋公章)保存原件保存原件監(jiān)測(cè)報(bào)告(加蓋公章)保存原件保存原件監(jiān)測(cè)報(bào)告必要時(shí)報(bào)省不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心備案函/保存(資料性附錄)專家委員會(huì)的構(gòu)成與職責(zé)C.1學(xué)術(shù)委員會(huì)由臨床醫(yī)學(xué)/中醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、政策法規(guī)、倫理學(xué)專家組成。C.1.2.1負(fù)責(zé)頂層設(shè)計(jì),對(duì)監(jiān)測(cè)設(shè)計(jì)、模式、方案的優(yōu)化等提出決策性的建議。C.1.2.2負(fù)責(zé)安全性監(jiān)測(cè)方案的審批及方案的調(diào)整。C.1.2.3對(duì)監(jiān)測(cè)全程督導(dǎo)。關(guān)注臨床監(jiān)測(cè)的進(jìn)程;確保按照方案執(zhí)行;關(guān)注與監(jiān)測(cè)問(wèn)題相關(guān)的最新信息,指定專門人員對(duì)監(jiān)測(cè)質(zhì)量進(jìn)行稽查。C.1.2.4每6個(gè)月定期針對(duì)監(jiān)測(cè)存在的問(wèn)題召開(kāi)討論會(huì)。C.2數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會(huì)由臨床醫(yī)學(xué)/中醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、網(wǎng)絡(luò)信息、流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)等專家組成。C.2.2職責(zé)前瞻性、多中心、大樣本醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)需成立獨(dú)立的數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會(huì),其主要職責(zé)是通過(guò)定期評(píng)估臨床監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù),包括對(duì)方案執(zhí)行情況和患者的安全性信息等進(jìn)行評(píng)估,檢查項(xiàng)目實(shí)施的正確性及科學(xué)性。建立明確的工作機(jī)制,并及時(shí)提交相關(guān)報(bào)告。C.2.2.1根據(jù)數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查計(jì)劃中規(guī)定的時(shí)間和措施,評(píng)價(jià)各個(gè)監(jiān)測(cè)中心納入的患者情況、數(shù)據(jù)流的形式、方案的執(zhí)行情況等。C.2.2.2審查與評(píng)價(jià)監(jiān)測(cè)中所收集的數(shù)據(jù)資料質(zhì)量。C.3高層不良反應(yīng)判讀專家委員會(huì)由臨床醫(yī)學(xué)/中醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥事管理、流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、政策法規(guī)、倫理學(xué)專家組成。C.3.2職責(zé)C.3.2.1負(fù)責(zé)評(píng)價(jià)ADE/ADR與被監(jiān)測(cè)藥物的因果關(guān)系。C.3.2.2提供繼續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)、修改實(shí)施方案或出現(xiàn)非預(yù)期的ADE/ADR時(shí)終止監(jiān)測(cè)的建議。[1]王永炎,杜曉曦,呂愛(ài)平郾中藥上市后臨床再評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)方法與實(shí)施[M][2]楊薇[2]楊薇,謝雁鳴,王永炎郾中醫(yī)藥臨床實(shí)效研究-中藥注射劑注冊(cè)登記式醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)方案解讀[8]任德全[8]任德全,張伯禮,翁維良郾中藥注射劑臨床應(yīng)用指南[M].北京:人民衛(wèi)生出[9]戴自英[9]戴自英,陳灝珠,林果為郾實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,20[11]卜擎燕[11]卜擎燕,熊寧寧,吳靜郾人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際道德指南[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),T/CACM0112016中成藥上市后安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)技術(shù)規(guī)范TechnicalspecificationsforHospitalbasedIntensiveMonitoringofpost-marketingchinesepatentMedicine中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布前言 引言 2規(guī)范性引用文件 3術(shù)語(yǔ)及定義 4監(jiān)測(cè)藥品 5監(jiān)測(cè)人群 6監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu) 7監(jiān)測(cè)者 8監(jiān)測(cè)內(nèi)容 9監(jiān)測(cè)方法 12監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的采集與管理 13監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析 14監(jiān)測(cè)文件的歸檔與保存 附錄A(資料性附錄)質(zhì)量控制的主要內(nèi)容 附錄B(資料性附錄)監(jiān)測(cè)文件歸檔與保存 附錄C(資料性附錄)專家委員會(huì)的構(gòu)成與職責(zé) 參考文獻(xiàn) 《中成藥上市后安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)技術(shù)規(guī)范》(以下簡(jiǎn)稱“本規(guī)范冶)按照GB/T1.1—2009《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分:標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)和編寫》規(guī)定的規(guī)則起草。本規(guī)范由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所提出。本規(guī)范由中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)歸口。本規(guī)范負(fù)責(zé)起草單位:中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所、世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)中藥上市后再評(píng)價(jià)專業(yè)委員會(huì)。本規(guī)范指導(dǎo)委員會(huì)專家:王永炎、翁維良、晁恩祥、季紹良、杜曉曦、曾繁典、易丹輝。本規(guī)范主要起草人:謝雁鳴、張?jiān)蕩X、馬融、冼紹祥、朱明軍、冷向陽(yáng)、詹思延、劉建平、彭成、商洪才、趙玉斌、黎明全、劉健、李素云、溫澤淮、孫曉波、楊忠奇、鄒建東、孫洪勝、何燕、李學(xué)林、廖星、王志飛、黎元元、王連心、姜俊杰、常艷鵬、劉峘、張寅。玉中成藥在發(fā)揮臨床療效的同時(shí),安全性問(wèn)題亦不容忽視。報(bào)告ADR有兩種重要的途徑,首先是的,也是我國(guó)藥品上市后安全監(jiān)管中最常用的一種被動(dòng)監(jiān)測(cè)方法。作為早期預(yù)警系統(tǒng),其作用是發(fā)現(xiàn)藥品安全性信號(hào),但具有無(wú)法計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率等局限性。其次是醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的主動(dòng)監(jiān)測(cè)模式,可計(jì)算藥品不良反應(yīng)發(fā)生率,觀察不良反應(yīng)發(fā)生特征。將醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)與自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)相結(jié)合,共同推動(dòng)藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)工作。為加強(qiáng)藥品安全性監(jiān)測(cè)工作,CFDA2013年下發(fā)了《生產(chǎn)企業(yè)藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作指南》(食藥監(jiān)安函[2013]12號(hào)),從而指導(dǎo)企業(yè)開(kāi)展重點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作。目前醫(yī)院的集中監(jiān)測(cè)缺乏規(guī)范,如設(shè)計(jì)不合理、漏報(bào)、過(guò)程質(zhì)量控制不嚴(yán)格、不良反應(yīng)判讀不規(guī)范等。因此,制定相關(guān)技術(shù)規(guī)范非常必要,有利于醫(yī)療機(jī)構(gòu)規(guī)范開(kāi)展醫(yī)院集中監(jiān)測(cè),明確監(jiān)測(cè)目的,并進(jìn)行合理的監(jiān)測(cè)設(shè)計(jì)、嚴(yán)格的質(zhì)量控制等。本規(guī)范參照國(guó)際藥品上市后安全性監(jiān)測(cè)模式和先進(jìn)設(shè)計(jì)理念與方法,并在我國(guó)相關(guān)法律法規(guī)和技術(shù)文件指導(dǎo)的框架下,結(jié)合中成藥自身特點(diǎn)以及我國(guó)的實(shí)際情況,制定中成藥的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)技術(shù)規(guī)范。目的在于獲得中成藥不良反應(yīng)發(fā)生率、類型、程度及臨床表現(xiàn),發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào),確定危險(xiǎn)因素,為制定風(fēng)險(xiǎn)管控計(jì)劃提供依據(jù),進(jìn)而根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)論修改藥品說(shuō)明書,實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)最小化,提高合理安全用藥水平。1中成藥上市后安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)技術(shù)規(guī)范本規(guī)范適用于開(kāi)展中成藥醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的醫(yī)療機(jī)構(gòu),可供從事中成藥上市后安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)人員使用。2規(guī)范性引用文件下列文件對(duì)于本規(guī)范的應(yīng)用是必不可少的。凡是注明日期的引用文件,僅所注明日期的版本適用于本規(guī)范。凡是不注明日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改版本)適用于本規(guī)范。GB/T1.1—2009《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分:標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)和編寫》《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》(國(guó)中醫(yī)藥醫(yī)政發(fā)[2010]30號(hào))《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》(2010年,中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部令第81號(hào))《常見(jiàn)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》(監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)綜[2010]26號(hào))《生產(chǎn)企業(yè)藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作指南》(食藥監(jiān)安函[2013]12號(hào))《藥品和醫(yī)療器械突發(fā)性群體不良事件應(yīng)急預(yù)案》(國(guó)食藥監(jiān)辦[2005]329號(hào))《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》(2003年,世界衛(wèi)生組織)《國(guó)際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)編碼[ICD-10]》(1992年,世界衛(wèi)生組織)《赫爾辛基宣言》(2013年,世界醫(yī)學(xué)會(huì))《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》(2009年,中華人民共和國(guó)人力資源和社會(huì)保障部)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2003年,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第3號(hào))3術(shù)語(yǔ)及定義下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本規(guī)范。在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,以中藥飲片為原料,由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的,按規(guī)定處方和標(biāo)準(zhǔn)制成具有一定規(guī)格的劑型,可直接用于防治疾病的制劑。在一定時(shí)間和一定范圍(一個(gè)地區(qū)或數(shù)個(gè)地區(qū)的一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)或數(shù)家醫(yī)療機(jī)構(gòu))內(nèi),以患者或藥品為線索,以住院患者和/或門診患者為目標(biāo)人群,詳細(xì)記錄患者全部使用該藥品的情況,尤其密切關(guān)注不良事件/反應(yīng)的發(fā)生特征、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率以及新發(fā)不良反應(yīng)等情況,是研究不良事件/反應(yīng)發(fā)生規(guī)律的一種方法。合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件,不一定與藥品有因果關(guān)系。24監(jiān)測(cè)藥品中成藥,特別是CFDA要求開(kāi)展重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的中成藥,以及藥品生產(chǎn)企業(yè)自發(fā)監(jiān)測(cè)的中成藥。開(kāi)展監(jiān)測(cè)前,需從藥品生產(chǎn)企業(yè)獲取監(jiān)測(cè)中成藥的藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)等前期研究資料,并對(duì)監(jiān)測(cè)中成藥的安全性相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)梳理,為方案設(shè)計(jì)提供支持。5監(jiān)測(cè)人群根據(jù)監(jiān)測(cè)目的,監(jiān)測(cè)期間使用被監(jiān)測(cè)中成藥的全部住院患者和/或門診患者,至少使用了一次被監(jiān)測(cè)中成藥,無(wú)論用藥時(shí)間長(zhǎng)短,全部作為監(jiān)測(cè)人群。若出現(xiàn)突發(fā)群體不良事件,即同一藥品一個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)3例以上類似的嚴(yán)重不良事件或國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局認(rèn)定的嚴(yán)重藥品突發(fā)性群體不良事件,則需監(jiān)測(cè)特定的群體。6監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的選擇需考慮地域、級(jí)別、類別、條件、數(shù)量。醫(yī)療機(jī)構(gòu)地域方面,需考慮我國(guó)不同地區(qū)的氣候條件、生活習(xí)慣等對(duì)監(jiān)測(cè)中成藥安全性的影響,選擇一定數(shù)量有代表性的醫(yī)院;醫(yī)療機(jī)構(gòu)級(jí)別方面,需選擇二級(jí)或二級(jí)以上的醫(yī)院;醫(yī)療機(jī)構(gòu)類別方面,需結(jié)合臨床使用情況合理選擇適當(dāng)?shù)念悇e,包括西醫(yī)綜合性醫(yī)院、中醫(yī)醫(yī)院、中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院等;醫(yī)院條件方面,應(yīng)選擇醫(yī)院信息系統(tǒng)完備的醫(yī)療機(jī)構(gòu),并且對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)從事監(jiān)測(cè)的積極性、人員能力等進(jìn)行考察;醫(yī)療機(jī)構(gòu)數(shù)量方面,需根據(jù)監(jiān)測(cè)中成藥使用量確定醫(yī)療機(jī)構(gòu)數(shù)量。7監(jiān)測(cè)者負(fù)責(zé)監(jiān)測(cè)的人員應(yīng)具備以下條件:—在合法的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中具有執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)藥師、執(zhí)業(yè)護(hù)士的資格,并接受過(guò)藥品監(jiān)測(cè)的相關(guān)培訓(xùn)。—具備監(jiān)測(cè)所要求的專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。—熟悉申辦者所提供的與醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)有關(guān)的資料與文獻(xiàn)?！袷貒?guó)家有關(guān)法律、法規(guī)和道德規(guī)范。8監(jiān)測(cè)內(nèi)容—觀察已知ADR的發(fā)生情況?！^察有/無(wú)新的ADR的發(fā)生情況?！邢駻DE/ADR的關(guān)聯(lián)性、發(fā)生率、嚴(yán)重程度、風(fēng)險(xiǎn)因素等,包括:淤臨床研究、醫(yī)療實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)的中成藥安全性信號(hào);于嚴(yán)重不良反應(yīng),其嚴(yán)重程度、發(fā)生率、風(fēng)險(xiǎn)因素等仍不明確的;盂同類產(chǎn)品(相同活性成分/組方、相同作用機(jī)理)存在的嚴(yán)重類反應(yīng),且重點(diǎn)監(jiān)測(cè)中成藥品也可能存在的;榆省級(jí)以上藥監(jiān)部門或藥品生產(chǎn)企業(yè)關(guān)注的其他ADE/ADR。—特殊人群使用中成藥的ADR發(fā)生情況,特殊人群包括孕婦、兒童、老年人、肝腎功能損害患者、特殊種族/有遺傳傾向或某種合并癥的患者,以及上市前臨床試驗(yàn)缺乏安全性數(shù)據(jù)的其他人群?！^察到的可能與中成藥使用等相關(guān)的其他安全性問(wèn)題。—針對(duì)藥品監(jiān)督管理部門要求開(kāi)展的重點(diǎn)監(jiān)測(cè)內(nèi)容。9監(jiān)測(cè)方法注冊(cè)登記研究(前瞻性、多中心、大樣本醫(yī)院集中監(jiān)測(cè))。9.2樣本量計(jì)算9.2.1一般計(jì)算方法中成藥可按照《生產(chǎn)企業(yè)藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作指南》樣本量要求。一般情況下,納入統(tǒng)計(jì)分析的病例數(shù)量不應(yīng)少于3000例,若是罕見(jiàn)ADR及特殊反應(yīng)的病例數(shù)量達(dá)不到3000例時(shí),應(yīng)收集監(jiān)測(cè)期內(nèi)或近5年內(nèi)的所有病例(不少于使用人數(shù)的80%)信息。39.2.2特殊情況計(jì)算方法對(duì)于偶發(fā)或罕見(jiàn)目標(biāo)ADR發(fā)生率的中成藥,應(yīng)根據(jù)中成藥的特點(diǎn)、監(jiān)測(cè)目標(biāo)以及相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求計(jì)算。首先,參考中成藥或類似成分藥物ADR的相關(guān)文獻(xiàn)、中藥生產(chǎn)企業(yè)以往已知的安全性信息及同行專家共識(shí)的結(jié)果,明確嚴(yán)重的ADR在用藥人群中的發(fā)生率是否已知,然后,根據(jù)這些信息對(duì)預(yù)期嚴(yán)重的ADR發(fā)生率按照相關(guān)公式進(jìn)行樣本量計(jì)算。通常假定嚴(yán)重的ADR發(fā)生率服從泊松分布,考慮樣本量的估算方法如下:明確預(yù)期的ADE/ADR發(fā)生率姿,樣本量為N,參照國(guó)際通用的“三例在實(shí)際研究中,應(yīng)根據(jù)中成藥的特性、研究目的、文獻(xiàn)報(bào)道、預(yù)期ADE/ADR發(fā)生率、監(jiān)測(cè)的影響因素、相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比等因素,進(jìn)而估算監(jiān)測(cè)所需的樣本含量。9.3監(jiān)測(cè)時(shí)間每次監(jiān)測(cè)時(shí)間從患者用藥開(kāi)始至用藥結(jié)束,對(duì)患者在醫(yī)院用藥期間進(jìn)行全程監(jiān)測(cè),必要時(shí)隨訪觀察,以觀察藥物的延遲ADR。9.4監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的收集9.4.1監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)收集的來(lái)源監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)主要來(lái)自監(jiān)測(cè)表和醫(yī)院信息系統(tǒng)(Hospitalinformat9.4.2監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的收集內(nèi)容9.4.2.1患者一般信息、診斷信息和用藥信息所有監(jiān)測(cè)病例均需收集此部分信息,具體內(nèi)容可包括:一般人口學(xué)資料、既往史、過(guò)敏史、家族史等一般信息;中醫(yī)診斷(包括中醫(yī)病名、證候)、西醫(yī)診斷信息;監(jiān)測(cè)中成藥的用藥天數(shù)、規(guī)格、用法、用量等,靜脈給藥需要說(shuō)明溶媒、滴速、注射室溫、配液放置時(shí)間,合并用藥,輔助療法等用藥信息。9.4.2.2ADE/ADR信息ADE/ADR信息采集所用的監(jiān)測(cè)表應(yīng)參照2011年SFDA頒布的《藥品不良事件報(bào)告表》,根據(jù)監(jiān)測(cè)中成藥特性,收集相關(guān)信息,主要包括患者一般信息、可疑中成藥信息(批準(zhǔn)文號(hào)、商品名稱、通用名稱和劑型、生產(chǎn)廠家、生產(chǎn)批號(hào)、用法用量、用藥起止時(shí)間、用藥原因)、ADE/ADR表現(xiàn)、發(fā)生時(shí)間、輕重程度、處理及轉(zhuǎn)歸,ADR與可疑中成藥的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)等內(nèi)容,要特別注意監(jiān)測(cè)中成藥是否正確辨證合理使用。填寫時(shí)使用的ADR術(shù)語(yǔ)應(yīng)依據(jù)《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》,中醫(yī)方面的術(shù)語(yǔ)包括中醫(yī)病名、證候,應(yīng)依據(jù)GB/T16751.1—1997《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)疾病部分》、GB/T9.4.2.3HIS、LIS、PACS信息監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)具備HIS、LIS、PACS,可從醫(yī)院信息系統(tǒng)定期直接提取數(shù)據(jù),內(nèi)容可包括:—住院信息?！\斷信息,應(yīng)特別注意是否正確辨證使用?！t(yī)囑信息(用藥信息)?！獙?shí)驗(yàn)室檢查信息?！鲈盒畔ⅰ?0ADE/ADR的判讀和處理10.1ADE/ADR的判讀參照2011年衛(wèi)生部發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》(中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部令814號(hào))及2010年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的《常見(jiàn)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)不良反應(yīng)/事件進(jìn)行判定。ADE/ADR的判讀需依次經(jīng)過(guò)監(jiān)測(cè)者、監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)專家委員會(huì)、高層專家委員會(huì)(省部級(jí)管理部門組織的不良反應(yīng)判讀專家組)的三級(jí)判讀,確定最終的ADE/ADR及其程度。一級(jí)判讀由監(jiān)測(cè)者完成,對(duì)于發(fā)生可疑ADE/ADR者,監(jiān)測(cè)者首先應(yīng)判定為ADE,再根據(jù)其因果關(guān)系判定是否為ADR;確實(shí)難以判定者,需保留患者全部原始病歷、懷疑藥品及相關(guān)材料,移交至監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)專家委員會(huì)判讀。二級(jí)判讀由監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)專家委員會(huì)完成,需召開(kāi)專家會(huì)議討論,檢查本醫(yī)院監(jiān)測(cè)病例全部相關(guān)記錄,重點(diǎn)核查所有ADE/ADR的記錄,對(duì)有疑問(wèn)的病例需調(diào)閱原始病歷討論并確定ADE/ADR。三級(jí)判讀由高層專家委員會(huì)完成,針對(duì)一、二級(jí)判讀結(jié)果,逐一進(jìn)行審核,確定最終的ADE/ADR。10.1.2結(jié)合藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)資料進(jìn)行ADE/ADR判讀要充分了解監(jiān)測(cè)中成藥的藥學(xué)資料(原藥材品種、產(chǎn)地、采集時(shí)間、儲(chǔ)存條件、炮制、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等)、藥理學(xué)、毒理學(xué)相關(guān)資料,進(jìn)行ADE/ADR的判讀。10.1.3結(jié)合患者機(jī)體情況進(jìn)行ADE/ADR判讀應(yīng)結(jié)合患者的年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、由體質(zhì)因素導(dǎo)致的個(gè)體差異、精神因素、種族、環(huán)境等因素,進(jìn)行ADE/ADR判讀。10.1.4結(jié)合監(jiān)測(cè)中成藥的臨床用藥特征進(jìn)行ADE/ADR判讀應(yīng)充分考慮監(jiān)測(cè)中成藥的給藥途徑、用藥劑量、用藥時(shí)間、藥品批號(hào)等進(jìn)行ADE/ADR判讀。另外,使用中成藥時(shí),應(yīng)方證相應(yīng)。因此,判讀ADR/AE時(shí),應(yīng)辨別監(jiān)測(cè)中成藥的使用是否符合辨證論治原則。10.1.5合并用藥情況下的ADE/ADR判讀臨床中,中成藥合并用藥的情況眾多,包括中西藥合并使用、中藥與中藥的合并使用等。判讀ADE/ADR時(shí),需充分考慮合并用藥與ADE/ADR的相關(guān)性。首先,了解監(jiān)測(cè)中成藥的已知ADR類型及特征,合并用藥的已知ADR類型及特征,以及監(jiān)測(cè)中成藥和合并藥物合并使用時(shí)可能導(dǎo)致的已知ADR類型及特征,深入了解兩者用藥時(shí)間關(guān)系,最后結(jié)合具體情況進(jìn)行分析判斷。中藥與中藥配伍時(shí),要注意是否有違反十八反、十九畏等配伍禁忌的情況。10.2ADE/ADR的處理10.2.1一般不良事件/反應(yīng)的處理首先應(yīng)進(jìn)行判讀,明確是否由監(jiān)測(cè)中成藥所致,一旦懷疑或確定由監(jiān)測(cè)中成藥引起的ADR,首先必須及時(shí)停用可疑的藥品,再根據(jù)具體情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幹?其治療原則和其他常見(jiàn)病、多發(fā)病一致。10.2.2嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件的處理嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng):—致死?！掳?、致畸、致出生缺陷?！獙?duì)生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘。—對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷。—導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)。—導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件。—其他。如出現(xiàn)上述所列情況,首先應(yīng)立即停止可疑中成藥使用,然后針對(duì)具體情況選擇適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)癥處理。對(duì)于群體嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件,按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布的《藥品和醫(yī)療器械突發(fā)性5群體不良事件應(yīng)急預(yù)案》,分別由省級(jí)以上人民政府、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局認(rèn)定后宣布啟動(dòng)相應(yīng)的應(yīng)急預(yù)案。11監(jiān)測(cè)質(zhì)量控制11.1監(jiān)測(cè)質(zhì)量監(jiān)查體系的建立監(jiān)測(cè)質(zhì)量控制是保證監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確的關(guān)鍵措施。應(yīng)建立質(zhì)量控制三級(jí)檢查制度,包括一級(jí)檢查、二級(jí)監(jiān)查、三級(jí)稽查,以了解監(jiān)測(cè)質(zhì)量以及監(jiān)測(cè)中遇到的問(wèn)題,并及時(shí)解決。11.1.1質(zhì)量監(jiān)查體系的構(gòu)成一級(jí)檢查:是監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部執(zhí)行的自檢。由各監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的主要監(jiān)測(cè)者在本單位內(nèi)指派一名專職的質(zhì)量監(jiān)查員進(jìn)行質(zhì)控檢查。需檢查100%的原始資料,頻率至少每周一次。二級(jí)監(jiān)查:由有監(jiān)測(cè)培訓(xùn)合格證書的監(jiān)查員定期對(duì)監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行監(jiān)查,確保各監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)能夠正確地實(shí)施監(jiān)測(cè)方案和記錄監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù),需檢查100%的原始資料,頻率為至少每2周一次。三級(jí)稽查:稽查由不直接涉及監(jiān)測(cè)的有資質(zhì)的人員承擔(dān),評(píng)估監(jiān)測(cè)的實(shí)施情況,主要涉及監(jiān)測(cè)中至少每24周一次。11.1.2監(jiān)測(cè)質(zhì)量監(jiān)查的主要內(nèi)容監(jiān)測(cè)質(zhì)量控制的主要內(nèi)容包括:監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、監(jiān)測(cè)者、監(jiān)測(cè)支撐條件、監(jiān)測(cè)進(jìn)度、監(jiān)測(cè)是否執(zhí)數(shù)據(jù)、不良事件。具體參見(jiàn)附錄A(資料性附錄)。11.2監(jiān)測(cè)質(zhì)量控制培訓(xùn)制度在監(jiān)測(cè)開(kāi)始前,應(yīng)對(duì)所有監(jiān)測(cè)相關(guān)人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn),包括監(jiān)測(cè)者、數(shù)據(jù)管理員、監(jiān)查員等,培訓(xùn)內(nèi)容是監(jiān)測(cè)實(shí)施方案、監(jiān)測(cè)表填寫方法、EDC的操作方法、ADE/ADR判斷及處理、樣本采集方案(必要時(shí))、質(zhì)量控制措施等。12監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的采集與管理12.1監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的采集監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)采集可使用電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng),包括在線和離線兩種方式。監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)可建立單機(jī)版數(shù)據(jù)庫(kù),或通過(guò)EDC平臺(tái)以在線方式實(shí)時(shí)對(duì)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行采集、報(bào)告。監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)設(shè)立數(shù)據(jù)管理員,負(fù)責(zé)監(jiān)測(cè)表的錄入與核查。應(yīng)制定數(shù)據(jù)錄入規(guī)則,實(shí)行獨(dú)立雙人雙錄。12.2監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的管理當(dāng)監(jiān)查員/數(shù)據(jù)管理員發(fā)現(xiàn)填寫的紙質(zhì)表格有疑問(wèn),如空項(xiàng)、漏項(xiàng)、字跡不清、涂改等問(wèn)題時(shí),需要問(wèn)詢監(jiān)測(cè)者,由其解答并修改。12.2.2數(shù)據(jù)清理和標(biāo)準(zhǔn)化當(dāng)監(jiān)測(cè)結(jié)束,收集到所有的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)后,數(shù)據(jù)管理員應(yīng)對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行清理,并進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化及編碼,使數(shù)據(jù)在同一標(biāo)準(zhǔn)下進(jìn)行有效整合。其中,ADE/ADR標(biāo)準(zhǔn)化參考《WHO不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》,西醫(yī)診斷、合并疾病等標(biāo)準(zhǔn)化參考《國(guó)際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)編碼[ICD-10]》,中醫(yī)病名和證候標(biāo)準(zhǔn)化參考證候部分》,西藥名稱標(biāo)準(zhǔn)化參考藥品ATC編碼(世界衛(wèi)生組織藥物統(tǒng)計(jì)方法整合中心2006年制定),網(wǎng)址:www.atccode.com。中成藥名稱可參考《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品13監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)應(yīng)由獨(dú)立的第三方專業(yè)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)人員制定統(tǒng)計(jì)計(jì)劃,參與從監(jiān)測(cè)設(shè)計(jì)、實(shí)施至分析總結(jié)的全過(guò)程。根據(jù)監(jiān)測(cè)目的利用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合理分析,并提供統(tǒng)計(jì)報(bào)告。614監(jiān)測(cè)文件的歸檔與保存安全性監(jiān)測(cè)的檔案資料均須按規(guī)定保存及管理。監(jiān)測(cè)者應(yīng)保存監(jiān)測(cè)資料5年以上,申辦者應(yīng)保存監(jiān)測(cè)資料10年以上。監(jiān)測(cè)各階段應(yīng)保存的檔案參照附錄B(資料性附錄)。15倫理學(xué)原則按照世界醫(yī)學(xué)大會(huì)通過(guò)的《赫爾辛基宣言》,在監(jiān)測(cè)實(shí)施前,監(jiān)測(cè)方案需通過(guò)監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查,并同意實(shí)施,具體操作依據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)管理辦法執(zhí)行。為提高監(jiān)測(cè)過(guò)程的透明度,提高監(jiān)測(cè)結(jié)果的認(rèn)可度,減少報(bào)告及發(fā)表偏倚,在監(jiān)測(cè)前,需完成監(jiān)測(cè)方案的官方網(wǎng)上注冊(cè),如美國(guó)ClinicalTrials,網(wǎng)址:www.clinicaltrails.gov;中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(ChineseClinicalTrialRegistry,ChiCTR),傳至所注冊(cè)的官方網(wǎng)站。17專家委員會(huì)專家委員會(huì)可以由學(xué)術(shù)委員會(huì)、數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會(huì)、高層專家委員會(huì)共同組成,為監(jiān)測(cè)的科學(xué)性、合理性與可操作性提供強(qiáng)有力的保障。專家委員會(huì)組成和具體職能見(jiàn)附錄C(資料性附錄)。7附錄A(資料性附錄)質(zhì)量控制的主要內(nèi)容A.1監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)A.1.1查驗(yàn)監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的資質(zhì),應(yīng)為二級(jí)或二級(jí)以上醫(yī)院。A.1.2應(yīng)有證據(jù)表明其具有符合監(jiān)測(cè)要求的病源。A.1.3監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)具有HIS和/或LIS、PACS,并且能夠及時(shí)提取數(shù)據(jù)。A.1.4監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)設(shè)置藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)部門,負(fù)責(zé)ADR上報(bào)及ADR判讀。A.1.5監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)成立不良反應(yīng)專家委員會(huì),負(fù)責(zé)ADE/ADR判讀。A.2監(jiān)測(cè)者監(jiān)測(cè)者包括:監(jiān)測(cè)負(fù)責(zé)人、主要監(jiān)測(cè)者、數(shù)據(jù)管理員、監(jiān)查員、監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)專家委員會(huì)。檢查各類監(jiān)測(cè)者的資質(zhì),具有接受培訓(xùn)的相關(guān)證明,并能保證有足夠的時(shí)間參與監(jiān)測(cè)。A.3監(jiān)測(cè)支撐條件監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)具有開(kāi)展監(jiān)測(cè)必要的病房、門診,能在監(jiān)測(cè)周期內(nèi)收集足夠的病例,保證監(jiān)測(cè)工作順利開(kāi)展。A.3.2儀器設(shè)備監(jiān)測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有監(jiān)測(cè)所需的檢測(cè)儀器設(shè)備等。A.4監(jiān)測(cè)進(jìn)度質(zhì)量檢查時(shí),應(yīng)核對(duì)監(jiān)測(cè)病例數(shù)與HIS中提取被監(jiān)測(cè)中成藥在監(jiān)測(cè)時(shí)間范圍內(nèi)的使用頻次是否一致,以判斷是否漏報(bào)病例。A.5監(jiān)測(cè)檔案管理管理機(jī)構(gòu)下發(fā)的通知、企業(yè)公函及監(jiān)測(cè)合同等。A.5.2工作文件監(jiān)測(cè)方案、倫理批件、監(jiān)測(cè)表樣表、監(jiān)測(cè)清單樣表、知情同意書樣稿(采集生物樣本時(shí)使用)、生物樣本采集登記卡樣表(采集生物樣本時(shí)使用)、生物樣本運(yùn)輸交接表、質(zhì)量檢查清單等。A.5.3SOP文件監(jiān)測(cè)表填寫SOP、數(shù)據(jù)錄入SOP、生物樣本采集SOP(采集生物樣本時(shí)使用)、ADE/ADR處理A.5.4監(jiān)測(cè)者履歷/培訓(xùn)文件監(jiān)測(cè)者學(xué)歷、職稱等復(fù)印件,培訓(xùn)會(huì)會(huì)議記錄、簽到表、照片等。A.5.5質(zhì)量檢查文件質(zhì)量檢查計(jì)劃、清單,已完成的各級(jí)質(zhì)量檢查的記錄、報(bào)告等。A.5.6會(huì)議資料啟動(dòng)會(huì)、專家咨詢會(huì)、方案論證會(huì)等會(huì)議資料。A.5.7其他文件除以上文件外的文件。8A.6監(jiān)測(cè)是否執(zhí)行方案檢查監(jiān)測(cè)流程是否按照既定方案執(zhí)行。A.7監(jiān)測(cè)文件與病歷、醫(yī)囑相對(duì)應(yīng),保證可溯源。監(jiān)測(cè)表應(yīng)用鋼筆或簽字筆書寫,字跡規(guī)范清晰;記錄應(yīng)使用規(guī)范術(shù)語(yǔ);按照填寫說(shuō)明規(guī)范填寫。完整填寫監(jiān)測(cè)表,勿缺項(xiàng)。及時(shí)收集病例和填寫監(jiān)測(cè)表,一般要求在使用被監(jiān)測(cè)中成藥之后的24小時(shí)內(nèi)填寫。通過(guò)與原始住院病歷核對(duì)的方式,檢查監(jiān)測(cè)表和ADR病例表填寫的真實(shí)準(zhǔn)確性。A.7.2監(jiān)測(cè)清單監(jiān)測(cè)清單包括監(jiān)測(cè)表中的主要信息,如一般信息、診斷信息、用藥信息、ADE/ADR等,目的是方便查看納入病例的主要信息及數(shù)量。檢查監(jiān)測(cè)清單填寫是否完整,與監(jiān)測(cè)表的病例數(shù)、信息是否一致。A.7.3知情同意書、生物樣本采集登記卡及運(yùn)輸交接表檢查采集生物樣本的病例是否附有知情同意書,知情同意書上的患者簽名、醫(yī)生簽名等是否完整,是否在生物樣本采集日期之前及時(shí)簽署,與被采血患者電話聯(lián)系,核實(shí)病例真實(shí)性與署名字跡的真實(shí)性,并核實(shí)患者是否留存了一份知情同意書。檢查生物樣本采集登記卡及運(yùn)輸交接表的完整性、與監(jiān)測(cè)清單的一致性。A.7.4生物樣本儲(chǔ)存和處理檢查生物樣本的數(shù)量與記錄是否一致,儲(chǔ)存和處理是否符合監(jiān)測(cè)規(guī)定的條件。A.8EDC數(shù)據(jù)檢查EDC數(shù)據(jù)完整性、及時(shí)性、準(zhǔn)確性。即EDC數(shù)據(jù)錄入是否有缺項(xiàng)、是否在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成錄入以及與對(duì)應(yīng)的監(jiān)測(cè)表內(nèi)容是否一致。A.9不良事件A.9.1不良事件上報(bào)數(shù)量從HIS中查看使用被監(jiān)測(cè)中成藥期間,是否使用了抗過(guò)敏藥物等處理不良反應(yīng)的藥品,若使用,則查閱該患者的原始病歷記錄,進(jìn)而判斷是否漏報(bào)了ADE。另外,通過(guò)加強(qiáng)對(duì)監(jiān)測(cè)者定期ADR相關(guān)知識(shí)的