下呼吸道耐藥銅綠假單胞菌感染診治

下呼吸道耐藥銅綠假單胞菌感染診治演講人：醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)概述01一、總體特點(diǎn)分離率與耐藥趨勢：根據(jù)CHINET2023年數(shù)據(jù)，PA分離率有下降趨勢，對亞胺培南和美羅培南的耐藥略有下降，但整體耐藥情況仍不容樂觀。7812株CRPA對抗菌藥物耐藥率分析顯示，多黏菌素B、黏菌素及阿米卡星雖耐藥率相對較低，但高于2022年數(shù)據(jù)。在醫(yī)院獲得性肺炎中的地位：CARES2007-2016年監(jiān)測結(jié)果表明，PA是HAP患者中僅次于鮑曼不動(dòng)桿菌的第2位致病菌，占比20.1%，且HAP中MDR-PA比例較高，CRPA比例在10年間相對穩(wěn)定（36.6%-44.8%）。二、耐藥機(jī)制產(chǎn)生滅活酶：可產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類修飾酶、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶等，產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶是主要耐藥機(jī)制，包括AmpC、ESBL、金屬酶（MBL）和KPC酶等。膜通透性下降：主動(dòng)外排系統(tǒng)過度表達(dá)，膜孔蛋白丟失或表達(dá)下降。二、耐藥機(jī)制靶位改變：拓?fù)洚悩?gòu)酶突變16s核糖體RNA甲基酶導(dǎo)致對氨基糖苷類抗菌藥物耐藥。細(xì)菌生物被膜形成：細(xì)菌分泌復(fù)合物形成膜樣物，可逃避機(jī)體免疫和抗菌藥物殺傷。其他耐藥機(jī)制：整合子作為基因捕獲和表達(dá)遺傳單位，可在細(xì)菌間轉(zhuǎn)移，促使細(xì)菌MDR迅速發(fā)展，在PA中更為顯著。三、耐藥表現(xiàn)形式CR-PA：對亞胺培南、美羅培南或多利培南任何一種碳青霉烯類抗菌藥物耐藥。MDR-PA：對常見抗菌藥物中3類或3類以上藥物耐藥。DTR-PA：對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南、美羅培南、亞胺培南、環(huán)丙沙星和左氧氟沙星所有藥物都不敏感，更貼近臨床治療角度。MDR-PA感染診治要點(diǎn)02一、MDR-PA急性下呼吸道感染的高危因素急性下呼吸道感染高危因素呼吸道MDR-PA分離史。MDR-PA流行區(qū)獲得的感染。90天內(nèi)全身廣譜抗菌藥物使用史。接受有創(chuàng)檢查、治療或手術(shù)，尤其是人工氣道、機(jī)械通氣治療。一、MDR-PA急性下呼吸道感染的高危因素預(yù)后不良危險(xiǎn)因素年齡≥65歲。慢性肝臟疾病。神經(jīng)系統(tǒng)疾病。ARDS。急性腎衰竭。不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性抗感染治療。二、特殊臨床表現(xiàn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)特殊臨床表現(xiàn)黃綠色、灰綠色膿性下呼吸道分泌物。肺部影像學(xué)改變：可伴有小結(jié)節(jié)和小透亮區(qū)的“微膿腫”，少數(shù)情況下表現(xiàn)為大葉性肺炎、肺膿腫形成、伴有胸腔積液。診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床表現(xiàn)符合肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，同期合格下呼吸道標(biāo)本分離到PA，結(jié)合PA急性感染高危因素進(jìn)行診斷。三、病原學(xué)診斷、藥敏及耐藥檢測標(biāo)本獲取嚴(yán)格掌握呼吸道標(biāo)本正確留取方法，建議采用氣管吸引、保護(hù)性毛刷和肺泡灌洗液（BALF）標(biāo)本，并及時(shí)送檢。合并胸腔積液的下呼吸道感染患者，推薦采集胸腔積液進(jìn)行病原學(xué)檢測。肺部病灶廣泛、病情危重、免疫缺陷、經(jīng)驗(yàn)性治療失敗的患者，推薦在抗菌藥物使用或更換前規(guī)范采集血液標(biāo)本進(jìn)行病原培養(yǎng)和其他相關(guān)檢測。三、病原學(xué)診斷、藥敏及耐藥檢測藥敏檢測下呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)到的PA，推薦進(jìn)行規(guī)范的常規(guī)藥物敏感性實(shí)驗(yàn)。反復(fù)培養(yǎng)陽性的住院患者至少每3天進(jìn)行一次藥敏檢測?；诔Ｒ?guī)藥敏選擇抗菌藥物困難時(shí)，推薦開展聯(lián)合藥敏試驗(yàn)，選擇體外有相加或協(xié)同作用的抗菌藥物聯(lián)合治療，以改善MDR-PA下呼吸道感染臨床有效率。除常規(guī)體外藥敏試驗(yàn)外，可進(jìn)行PA菌株耐藥機(jī)制的快速檢測。有條件的醫(yī)院進(jìn)行碳青霉烯酶表型確證試驗(yàn)，主要識別絲氨酸酶或金屬酶。鑒于耐藥基因檢測局限性，不建議臨床常規(guī)進(jìn)行，重癥感染、重癥免疫抑制宿主感染、患者有特殊接觸史可能合并特殊病原體感染以及聚集性發(fā)病溯源時(shí)，可行基因檢測，同時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測常規(guī)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果。四、PA感染和定植的鑒別下呼吸道標(biāo)本分離出PA時(shí)，需結(jié)合臨床綜合評定：陽性結(jié)果是否來自合格呼吸道標(biāo)本。是否具有PA感染高危因素。是否存在明確下呼吸道感染診斷。PA出現(xiàn)時(shí)間是否與下呼吸道感染發(fā)生或病情加重時(shí)間相符。病情加重能否排除其他原因。是否下呼吸道標(biāo)本多次分離到PA，且未被經(jīng)驗(yàn)性治療覆蓋。使用敏感藥物抗PA治療是否有效。五、耐藥菌的抗菌治療原則秉持“患者-抗菌藥物-病原菌”三角原則：以患者為本，患者生理和病理情況決定耐藥菌感染可能性、對藥物敏感性及治療效果。考慮病原菌及感染部位（如血流感染、尿路感染、胸腔感染等）和感染嚴(yán)重程度?？紤]抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）（如組織濃度等）、臨床療效和安全性、劑量和給藥方式、藥物經(jīng)濟(jì)性等。五、耐藥菌的抗菌治療原則秉持“患者-抗菌藥物-病原菌”三角原則：具體原則：區(qū)別感染、定植還是混合感染。根據(jù)藥敏結(jié)果選擇藥物。對于耐藥菌，常聯(lián)合用藥。根據(jù)PK/PD優(yōu)化給藥方案。注意藥物增量和減量。消除感染危險(xiǎn)因素。足療程。六、聯(lián)合用藥策略是否需要聯(lián)合用藥聯(lián)合治療往往是單藥治療效果不佳時(shí)的被動(dòng)選擇受感染部位、病情嚴(yán)重程度、耐藥菌種類、耐藥機(jī)制、耐藥譜、耐藥水平、聯(lián)合藥物品種和劑量以及輔助支持治療手段等因素影響。針對耐藥菌感染，聯(lián)合用藥原則：首選兩種敏感藥物次選一種敏感藥物+一種低水平耐藥藥物若上述兩種都無法滿足，選擇兩種或兩種以上低水平耐藥藥物。六、聯(lián)合用藥策略聯(lián)合用藥可能獲益的人群具有高死亡風(fēng)險(xiǎn)因素的患者（高死亡風(fēng)險(xiǎn)因素包括血流感染、APACHEⅡ

評分＞15分、膿毒癥休克等）。合并免疫功能缺陷患者。致病菌株低水平耐藥患者。六、聯(lián)合用藥策略如何建立有效的聯(lián)合治療方案精準(zhǔn)掌握耐藥菌耐藥水平，明確具體最小抑菌濃度（MIC）。精確掌握耐藥菌耐藥機(jī)制，包括產(chǎn)生的碳青霉烯酶類型、是否產(chǎn)生ESBLs酶、是否存在細(xì)胞外膜通透性降低、抗菌藥物外排泵表達(dá)等。精細(xì)制定抗菌藥物劑量方案，包括藥物種類、劑量、頻次。精密監(jiān)測治療藥物濃度，了解代謝和清除的影響因素。七、PA下呼吸道感染的治療原則基于臨床特征和藥敏檢測結(jié)果，選擇抗PA活性強(qiáng)的抗菌藥物單藥或聯(lián)合治療。MDR-PA下呼吸道感染若存在敏感藥物且肺內(nèi)藥物分布充分，可單藥治療，否則聯(lián)合治療。DTR-PA感染或結(jié)構(gòu)性肺病的PA慢性感染，吸入抗菌藥物可作為靜脈或口服治療補(bǔ)充。根據(jù)PK/PD理論選擇充分的給藥劑量、頻次和恰當(dāng)用藥方式。抗PA治療過程中，動(dòng)態(tài)評估療效和銅綠假單胞菌耐藥狀況，根據(jù)變化合理調(diào)整抗菌藥物。重視氣道廓清、改善氧合、營養(yǎng)支持和保護(hù)臟器功能等抗感染以外的綜合治療。糾正引起PA感染的危險(xiǎn)因素，避免再次感染。八、抗PA藥物的選擇和合理使用治療CRPA感染的抗菌藥物主要有β-內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類、多黏菌素類、磷霉素。《中國銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識（2022年版）》推薦PA-HAP/VAP抗菌藥物選擇方案。經(jīng)驗(yàn)性治療：急性下呼吸道感染患者病情危重或不能排除PA感染可能（具有PA感染高危因素），留取病原學(xué)檢測標(biāo)本后可考慮覆蓋PA的經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療。目標(biāo)治療：診斷明確的PA下呼吸道感染根據(jù)藥物敏感性試驗(yàn)選擇藥物。八、抗PA藥物的選擇和合理使用九、抗MDR-PA藥物的合理局部使用不建議常規(guī)使用吸入性抗菌藥物治療銅綠假單胞菌肺炎，但對于MDR-PA所致感染，吸入性治療可能是靜脈治療的有效輔助方法，主要用于有結(jié)構(gòu)性肺病變的銅綠假單胞菌慢性感染、VAP和肺移植術(shù)后。通常建議局部抗菌藥物在全身應(yīng)用基礎(chǔ)上使用，或作為靜脈治療補(bǔ)充。用于MDR-PA肺炎治療的吸入用抗菌藥物主要有氨基糖苷類（妥布霉素、阿米卡星、慶大霉素）和多黏菌素類（多黏菌素E、多黏菌素B），用法用量參見《成人抗感染藥物下呼吸道局部應(yīng)用專家共識》。十、PA感染抗菌治療的療程無顯著基礎(chǔ)疾病、治療初期（2-3d內(nèi)）發(fā)熱等臨床狀況顯著改善、感染的PA為敏感菌株，一般療程為7-8d?；颊哂袊?yán)重基礎(chǔ)疾?。ㄈ缰行粤＜?xì)胞減少）、合并血流感染、重癥HAP、初始治療效果差或起效慢，或缺乏敏感性好的藥物，可延長療程至10-14d，甚至更長。下呼吸道PA感染的非抗感染治療03一、呼吸支持治療呼吸道管理：及時(shí)有效引流呼吸道分泌物、保持通暢是下呼吸道感染治療首要措施，尤其適用于合并肺膿腫、膿胸或呼吸道廓清能力差的重癥患者。氧療：對低氧血癥及重癥肺炎患者及時(shí)氧療，保持動(dòng)脈血氧飽和度＞90%。一、呼吸支持治療通氣支持呼吸頻率異常、自主呼吸減弱或消失、呼吸節(jié)律異常，或有意識障礙、動(dòng)用輔助呼吸肌或胸腹矛盾運(yùn)動(dòng)的HAP患者，高流量呼吸治療儀無法解決時(shí)，考慮插管機(jī)械通氣。機(jī)械通氣不能有效改善病情、糾正低氧血癥時(shí)，盡早考慮體外膜肺氧合（ECMO）支持。二、PA-HAP/VAP綜合治療物理治療結(jié)構(gòu)性肺病合并PA慢性感染，氣道廓清技術(shù)有助于減輕咳痰等癥狀，改善部分肺功能指標(biāo)和生活質(zhì)量。臥床的PA所致肺部感染（HAP/VAP）患者，定時(shí)翻身拍背，積極體位引流，防止誤吸并積極進(jìn)行呼吸功能鍛煉。二、PA-HAP/VAP綜合治療抗炎治療和免疫治療決定結(jié)構(gòu)性肺病合并PA慢性感染患者是否給予吸入或全身糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，需審慎評估基礎(chǔ)疾病接受糖皮質(zhì)激素治療的必要性和治療后PA感染加重的風(fēng)險(xiǎn)。不建議支氣管擴(kuò)張患者常規(guī)使用吸入糖皮質(zhì)激素，除非有其他使用指征。二、PA-HAP/VAP綜合治療營養(yǎng)支持囊性纖維化（CF）或非CF支氣管擴(kuò)張合并PA慢性感染者的營養(yǎng)支持治療缺乏深入研究。對營養(yǎng)不良的慢阻肺患者給予積極營養(yǎng)支持，但無最優(yōu)方案推薦。PA肺炎合并膿毒癥或感染性休克者，盡早啟動(dòng)腸內(nèi)營養(yǎng)；腸內(nèi)營養(yǎng)支持7-10d攝入能量與蛋白質(zhì)未達(dá)目標(biāo)值60%，給予腸外營養(yǎng)補(bǔ)充。病程7d內(nèi)不能進(jìn)行早期腸內(nèi)營養(yǎng)者，無營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)病7d后開始腸外營養(yǎng)支持；存在嚴(yán)重營養(yǎng)不良或營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)，則盡早開始腸外營養(yǎng)支持。二、PA-HAP/VAP綜合治療其他治療血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測血糖控制預(yù)防應(yīng)激性潰瘍持續(xù)腎臟替代治療（CRRT）。二、PA-HAP/VAP綜合治療其他治療血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測血糖控制預(yù)防應(yīng)激性潰瘍持續(xù)腎臟替代治療（CRRT）。耐藥菌院感防控04耐藥菌院感防控院感防控是閉環(huán)：手衛(wèi)生→高?；颊呓佑|隔離→主動(dòng)篩查→環(huán)境表面消毒→去定植（氣道/腸道）→抗菌藥物臨床應(yīng)用管理。耐藥菌院感防控具體預(yù)防措施：預(yù)防誤吸。減少上呼吸道和/或消化道病原菌定植