氨基酮戊酸光動力療法治療口腔黏膜癌前病變的專家共識

ICS11.060.01

C05

團體標(biāo)準(zhǔn)

T/CHSAXXX—2020

5-氨基酮戊酸光動力療法治療口腔

黏膜癌前病變的專家共識

Expertconsensuson5-aminolevulinicacidphotodynamictherapyfor

oralprecancerouslesions

（征求意見稿）

2020-XX-XX發(fā)布2020-XX-XX實施

中華口腔醫(yī)學(xué)會發(fā)布

5-氨基酮戊酸光動力療法治療口腔黏膜癌前病變的專

家共識

1范圍

本標(biāo)專家共識提出了使用光動力治療口腔黏膜癌前病變的診療中的光動力

治療的照射劑量與照射時間、光源選擇、治療前預(yù)準(zhǔn)備、口腔臨床診療推薦方案、

療效評價方案和治療后不良事件的管理的規(guī)范。

本專家共識適用于所有開展光動力治療的口腔黏膜?？坪涂谇豢?。

2光動力治療的基本概念

光動力學(xué)療法是一種聯(lián)合利用光敏劑、光和氧分子，通過光動力學(xué)反應(yīng)選擇

性地治療惡性病變（如實體腫瘤和癌前病變）[5]和良性病變（如濕性老年性黃斑

變性）、鮮紅斑痣和感染等疾病的新型療法。PDT作為國際前沿交叉學(xué)科“生物

醫(yī)學(xué)光子學(xué)”的一個重要領(lǐng)域，近年來，無論是PDT的基礎(chǔ)研究，還是臨床應(yīng)用

都取得了長足發(fā)展，它已逐漸成為繼手術(shù)、放療和化療之外治療腫瘤的第四種微

創(chuàng)療法，并成為了治療一些特殊病種的首選療法。

3光動力治療的作用機制

PDT是通過使腫瘤靶細(xì)胞或病損靶組織短時間內(nèi)聚集高濃度內(nèi)源性或外源

性光敏性物質(zhì)，再以特定波長光源（可見光，近紅外光或紫外光）輻照，一方面，

激發(fā)光生物化學(xué)變化，令細(xì)胞產(chǎn)生大量氧化產(chǎn)物，利用其細(xì)胞毒性作用殺滅腫瘤

細(xì)胞，其靶向性強，對正常組織損傷較小[6]。另一方面，其物理過程可產(chǎn)生熒光，

通過熒光光譜分析可以進(jìn)行惡性潛在疾患的定位及診斷[7]。通過多項體內(nèi)外研

究，已證實光動力治療可抑制癌細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡[8,9]。機制方面，包括

NF-KB/JNK、ROS及MMP等多條通路均參與其調(diào)控作用[10-12]。

以5-氨基酮戊酸光動力療法（ALA-PDT）為例，其生物作用，大致可分三

1

類機制，即破壞血管、殺傷腫瘤組織和細(xì)胞，以及誘發(fā)機體免疫應(yīng)答：①當(dāng)光敏

1

劑還主要潴留在血管內(nèi)時照光，光化學(xué)反應(yīng)所產(chǎn)生的O2能夠破壞血管，引起病

灶血供不足，間接引起細(xì)胞死亡；②當(dāng)光敏劑到達(dá)細(xì)胞時，ALA-PDT以細(xì)胞為

1

治療靶標(biāo)，O2可能導(dǎo)致細(xì)胞的調(diào)亡、壞死和自體吞噬，細(xì)胞的死亡路徑主要取

1

決于治療過程中所產(chǎn)生的O2濃度和分布；③ALA-PDT過程中局部誘發(fā)的非特

異性應(yīng)急炎性反應(yīng)以及后期的一系列免疫反應(yīng)對于抑制和破壞腫瘤還具有持續(xù)

性的系統(tǒng)效應(yīng)。

4光動力治療的照射劑量與照射時間

PDT作為一種物理-化學(xué)療法，通過對光動力輻照有重要影響的參數(shù)將光敏

劑、光源及氧氣進(jìn)行有效鏈接及應(yīng)用。PDT劑量監(jiān)測的參量主要有光劑量(含光

通量密度和照光時間)和光分布、光敏劑的給藥劑量和靶組織中的濃度、組織中

的氧含量，以及組織體的光學(xué)特性參數(shù)等。根據(jù)2015年制訂的《氨基酮戊酸光

動力療法臨床應(yīng)用專家共識》推薦使用照光時間、能量及功率密度三要素進(jìn)行參

數(shù)計算[照光時間(s)=能量密度(J/cm2)／功率密度(W/cm2)][13]。而2016年美國皮

膚外科學(xué)會（ASDS）則提出了新的計算公式，即光子積分通量=4×(功率密度×

照光時間)/(π×光斑直徑2)[14]?；诩韧鵄LA-PDT在口腔癌及癌前病變中的應(yīng)用，

治療的功率密度為100-150mW/cm2，輻照時間為60-1000s，應(yīng)根據(jù)病損的面積、

深度及病理分型調(diào)整照射的劑量與時間[15-17]。

光斑面積取決于光源距病損表面劇烈，其數(shù)理關(guān)系成為影響ALA-PDT相關(guān)

照射參數(shù)的重要因素。伍德燈（Wood燈）由高壓汞燈作為發(fā)射光源，通過由含

有9%鎳氧化物的鋇硅酸濾片，發(fā)出320-400nm波長的光波[18]。通過Wood燈照

射可以誘導(dǎo)組織內(nèi)熒光，借由熒光強度反映組織確定吸收ALA后的范圍，進(jìn)而

2

確定PDT光斑面積，達(dá)到精確定位的目的，且其輸出功率較低，不會影響治療

效果。

5光源選擇

光動力治療需選取具有足夠輻照深度光源，在組織吸收光敏劑范圍內(nèi)進(jìn)行照

射，以期破壞靶區(qū)病損基礎(chǔ)上對周圍健康組織損壞最小，目前常用光源為半導(dǎo)體

激光二極管、濾光燈及發(fā)光二極管（LED）[19]。其中最常用于口腔黏膜病損的為

LED，其具有光譜窄、成本低的優(yōu)勢，光譜參數(shù)同樣支持這一結(jié)論[20]。光源波長

自420至660nm不等，630±5nm則廣泛應(yīng)用于口腔潛在惡性疾患（oralpotentially

malignantdisorders，OPMD）的治療中[21,22]。此外，為避免光照溫度對組織及細(xì)

胞產(chǎn)生熱效應(yīng)，亦應(yīng)將功率密度控制在300mW/cm2以內(nèi)[8]。

6口腔臨床推薦方案

目前，光動力治療技術(shù)已較多地應(yīng)用于口腔黏膜病的診療中，5-氨基酮戊酸

光動力療法（ALA-PDT）是常用方法。但由于無大樣本量的隨機臨床對照試驗，

且治療流程及相關(guān)參數(shù)駁雜不一，限制了該技術(shù)在治療中的推廣應(yīng)用。

光敏劑配制濃度、孵育方法、孵育時間、光斑范圍、光源距病損表面距離、

光源劑量強度及光照時間均是影響治療效果的重要因素，制訂嚴(yán)格的臨床應(yīng)用流

程有利于規(guī)范光動力治療技術(shù)的應(yīng)用，同質(zhì)化標(biāo)準(zhǔn)可以保證未來高質(zhì)量臨床研究

的價值。

具體方案推薦如下：

治療操作步驟分為光敏劑的給予、止痛和光照射。

6.1光敏劑的給予方法有：局部孵育法、局部注射法

6.1.1光敏劑局部孵育法

3

6.1.1.1確定照射范圍

以口腔黏膜熒光檢查儀（VELscop）、甲苯胺藍(lán)染色及Wood燈多種口腔黏

膜檢查技術(shù)定位OMPD病損范圍，拍照定點指導(dǎo)光敏劑放置；

6.1.1.2調(diào)配ALA溶液

以保濕凝膠或滅菌注射用水調(diào)配ALA溶液，常用濃度為20%，但可根據(jù)患

者耐受程度及局部組織反應(yīng)調(diào)整為10%；

6.1.1.3選擇光源

選用長波長（630±5nm）紅光LED治療儀進(jìn)行輻照[23]；

6.1.1.4給藥方案

根據(jù)病損面積確定照射光斑數(shù)量，用無菌棉簽制作棉片，每光斑1片，每片

大小約1cm2，蘸取配置好的ALA凝膠溶液覆蓋于病損表面（以完全覆蓋病損

及周緣0.3~0.5cm為宜），將裁剪好的江米紙（折疊3-4層）和保鮮膜先后覆蓋

蘸有藥物的棉片表面，再以無菌紗布加壓固定2小時。

6.1.2光敏劑局部注射法

將以滅菌注射用水配制的ALA溶液注射于病損基底部至黏膜發(fā)白；

6.2止痛

6.2.1局部注射麻醉

須采用局部浸潤麻醉藥物注射，傳導(dǎo)阻滯麻醉效果差或無效。

6.2.2孵育光敏劑后再行局部麻醉

局部浸潤麻醉藥物注射應(yīng)在使用光敏劑孵育2小時之后給予。再行光照射。

6.2.3注射光敏劑前須行局部麻醉

由于注射光敏劑的過程中會引起患者病損局部較劇烈的疼痛，須提前注射局

4

部麻醉藥物，并在麻醉藥起效后再注射光敏劑。

6.3.光照射

照光參數(shù)：光源波長630±5nm，150-300mW/cm2，輻照時間為180-360s，

避光環(huán)境下照射；

推薦治療間隔為7-14天，3-4次為1療程，結(jié)束后根據(jù)無創(chuàng)檢查確定是否繼

續(xù)治療。

有文獻(xiàn)還介紹過含漱液法和靜脈給藥法[33]，筆者認(rèn)為含患者保持含漱液在

口腔停留時間有限，不能跟局部濕敷2小時的效能媲美，含漱液滲透入組織的效

能又不能跟局部注射媲美，可行性和有效性都有待考證。另外，出于對安全性的

考慮，不推薦門診使用靜脈給藥法。

7療效評價方案

臨床療效評價對評估ALA-PDT的研究價值有重要意義，目前國內(nèi)PDT的

療效評價標(biāo)準(zhǔn)主要遵循1984年北京血卟啉會議標(biāo)準(zhǔn)[24]。并不完全適用于

ALA-PDT，且口腔黏膜疾病與實體腫瘤評價存在差異，結(jié)合目前現(xiàn)狀，推薦如

下評價標(biāo)準(zhǔn)：

7.1組織病理學(xué)評價療效

對治療光斑中心點和長徑兩端共三個點位的活檢或脫落細(xì)胞結(jié)果評價，均陰

性者為完全緩解（CR），其中1點為陽性者即定義為病變進(jìn)展（PD）；

7.2無創(chuàng)檢測方法評價療效

以甲苯胺藍(lán)染色輔助以主觀病損評價對比治療前后病損范圍變化情況（除表

面積外，OMPD的厚度亦應(yīng)進(jìn)行對比評價）；熒光評價：采用VELscop及Wood

等評定ALA-PDT前后病損熒光激發(fā)強度變化。

5

7.3臨床檢查評價療效

完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶消失；

部分緩解(PR)：與基線狀態(tài)比較，病灶大小至少減少30％，或從嚴(yán)重類型

轉(zhuǎn)化為較輕類型；

病變穩(wěn)定(SD)：病灶大小、類型無變化；

病變進(jìn)展(PD)：目標(biāo)病灶最長徑與治療開始之后所紀(jì)錄到的最小的目標(biāo)病灶

最長徑比較，至少增加20％，或者出現(xiàn)一個或多個新病灶。

8治療前預(yù)準(zhǔn)備

8.1適應(yīng)證的選擇

根據(jù)筆者經(jīng)驗，下列疾病可列入適應(yīng)證：

白斑、紅斑、伴有頑固性糜爛的扁平苔蘚和慢性盤狀紅斑狼瘡、口腔黏膜下

纖維性變、疣狀增生或乳頭狀瘤、早期且表淺的口腔鱗狀細(xì)胞癌等。

隨著臨床實踐的不斷豐富，相信適應(yīng)證將不斷擴大。

8.2.局部處理

局部ALA-PDT治療OMPD的療效受到病損厚度及表面角化程度的影響，

Yu等研究發(fā)現(xiàn)口腔黏膜增生性疾病中病損直徑≤1.5cm；組織病理提示上皮異常

增生；黏膜角化層≤40μm者接受PDT治療后較其他類型的OMPD可在更短的

療程達(dá)到臨床治愈[25]。表面預(yù)處理黏膜皮膚病損可以增強ALA-PDT的光動態(tài)效

應(yīng)[26,27]。

目前，PDT前皮膚黏膜病損最常見的預(yù)處理是使用CO2激光去除病損表面

較厚的角質(zhì)層。一項隨機臨床研究評估了CO2激光聯(lián)合ALA-PDT的療效，治

療后88%的2-3級角化患者獲得完全緩解[28]。但是激光照射后的組織內(nèi)會產(chǎn)生熱

6

凝集區(qū)，可能會對光敏劑在組織內(nèi)的擴散分布產(chǎn)生影響[29]。

微針治療作為一種物理治療方法也可用于表面角化較厚的OMPD預(yù)處理

中，通過穿刺建立的光敏劑通道加速藥物滲透至病損基底部，在此基礎(chǔ)上我國學(xué)

者亦結(jié)合傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的梅花針叩刺法進(jìn)行口腔疣狀白斑的預(yù)處理，取得了良好的

效果，且此方法并不增加患者疼痛及其他不良反應(yīng)，成本低廉[30,31]。

9治療后不良事件的管理

ALA-PDT治療OMPD后常見的不良反應(yīng)包括：

9.1局部疼痛

發(fā)生頻率最高。治療前可預(yù)防性局部注射鹽酸利多卡因或阿替卡因陣痛，術(shù)

后出現(xiàn)該癥狀者則可給予利多卡因噴霧劑緩解疼痛。治療前交代患者可能出現(xiàn)的

癥狀，并通過VAS疼痛量表實時記錄疼痛程度，必要時可服用止痛藥；

一些口腔黏膜潛在惡性疾患的患者在光動力治療前有病損局部疼痛，治療后

原疼痛消失，這不僅提示無不良反應(yīng)，而且表明病損的惡性度降低或消失。

9.2口腔潰瘍

發(fā)生頻率僅次于疼痛。加強患者口腔衛(wèi)生的管理，局部給予口腔潰瘍散等藥

物涂擦，多于1周內(nèi)痊愈；

9.3局部腫脹：普遍可見，但程度較輕，往往3-5日后自行消退，采用局部冰敷；

9.4光敏感：因為口腔光動力治療中采用局部給予光敏劑，幾乎未見光敏感反應(yīng)。

可囑患者在治療后48小時內(nèi)避光，減少因日光激發(fā)殘余光敏劑導(dǎo)致的光動力反

應(yīng)加劇[32]。

7

圖1ALA-PDT處理OMPD流程圖

總之，PDT近幾年發(fā)展迅速，在口腔黏膜病治療方面有無可替代的優(yōu)點。

但目前PDT在口腔領(lǐng)域的應(yīng)用時間尚短，還處于初步階段，很多方面的問題還

需進(jìn)一步探索。臨床上仍需擴大樣本量觀察PDT治療口腔黏膜疾病的有效性和

安全性，進(jìn)行長期隨訪觀察，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)形成規(guī)范的診療流程。

8

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