潔凈廠房建設(shè)的要求

1、.PS和清潔現(xiàn)場(chǎng)的建設(shè)要求1、GMP的基本概念GMP是英語good制造流程的縮寫，中文的意思是“產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”。 世界衛(wèi)生組織將GMP定義為指導(dǎo)食品、藥品、醫(yī)療產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的法規(guī)。 世界衛(wèi)生組織于1975年11月正式公布了GMP標(biāo)準(zhǔn)。2 .隨著GMP的發(fā)展，國(guó)際間實(shí)施了藥品GMP認(rèn)證。 GMP提供了藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本標(biāo)準(zhǔn)，藥品生產(chǎn)必須滿足GMP的要求，藥品質(zhì)量必須滿足法定標(biāo)準(zhǔn)。 中國(guó)衛(wèi)生部于1995年7月11日發(fā)布了衛(wèi)生藥發(fā)(1995 )第35號(hào)關(guān)于開展藥品GMP認(rèn)證的通知。 藥品GMP認(rèn)證是國(guó)家依法對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)(工廠)和藥品品種實(shí)施GMP監(jiān)督檢查獲得認(rèn)可的制度，是國(guó)際藥

2、品貿(mào)易和藥品監(jiān)督管理的重要內(nèi)容，也是確保藥品質(zhì)量穩(wěn)定性、安全性和有效性的科學(xué)先進(jìn)管理手段。 同年，中國(guó)藥品認(rèn)證委員會(huì)(chinacertificationcommitteefordrugs，簡(jiǎn)稱cccd )成立。 1998年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局成立后，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的藥品認(rèn)證管理中心成立。 自1998年7月1日起，未取得藥品GMP認(rèn)證證書的企業(yè)，衛(wèi)生部批準(zhǔn)不接受新藥生產(chǎn)申請(qǐng)的，只發(fā)放新藥證書，不發(fā)放藥品批準(zhǔn)號(hào)碼。 嚴(yán)格新建藥品生產(chǎn)企業(yè)審批，未取得藥品GMP認(rèn)證證書的，不得發(fā)給藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證。3、取得藥品GMP認(rèn)證證書的企業(yè)(工廠)在申請(qǐng)新藥生產(chǎn)時(shí)，由藥品監(jiān)督管理部門優(yōu)先受理：到1998年

3、6月30日為止沒有取得藥品GMP認(rèn)證的企業(yè)(工廠)將不再由藥品監(jiān)督管理部門受理新藥生產(chǎn)的申請(qǐng)。 取得藥品GMP認(rèn)證證明書的藥品，在參與國(guó)際藥品貿(mào)易的時(shí)候，可以向國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門申請(qǐng)藥品出口銷售的證明書，可以按照國(guó)家有關(guān)藥品價(jià)格管理的規(guī)定，向物價(jià)部門申請(qǐng)鑒定其藥品價(jià)格。 各級(jí)藥品經(jīng)營(yíng)部門和醫(yī)療部門應(yīng)當(dāng)優(yōu)先購買和使用取得藥品GMP認(rèn)證證書的藥品和取得藥品GMP認(rèn)證證書的企業(yè)(工廠)生產(chǎn)的藥品。 藥品GMP認(rèn)證的藥品可以在相應(yīng)的藥品廣告宣傳、藥品包裝和標(biāo)簽、說明書上使用認(rèn)證標(biāo)志。4、食品GMP認(rèn)證是美國(guó)60年代開始的。 目前，除美國(guó)制定了強(qiáng)制實(shí)施食品GMP的法律外，日本、加拿大、新加坡、德國(guó)、

4、澳大利亞、中國(guó)等國(guó)家還以建議方式自愿實(shí)施食品GMP。GMP是優(yōu)良藥品生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的英語good manufacture practice for drugs的簡(jiǎn)稱，我國(guó)制定為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。 GMP是在藥品生產(chǎn)全過程中以科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法保證優(yōu)質(zhì)藥品生產(chǎn)的一系列科學(xué)管理方法和實(shí)施措施。 實(shí)施GMP的目的是讓用戶獲得優(yōu)質(zhì)藥品，但不僅僅是最終的檢查，還要在藥品生產(chǎn)的全過程中實(shí)施科學(xué)的全過程管理和嚴(yán)格的監(jiān)測(cè)，獲得期待品質(zhì)的藥品。 因此，GMP在藥品生產(chǎn)企業(yè)接收原料后，必須制定制造、包裝、標(biāo)簽粘貼、發(fā)貨等各生產(chǎn)步驟和操作明確的標(biāo)準(zhǔn)和管理方法，同時(shí)通過嚴(yán)格的生產(chǎn)過程管理和質(zhì)量管理，對(duì)上述各

5、環(huán)節(jié)實(shí)施正確的檢查、監(jiān)視和記錄。二、中國(guó)GMP的發(fā)展和歷史1988年8月，衛(wèi)生部公布了中國(guó)第一部分藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的簡(jiǎn)稱GMP的規(guī)范，內(nèi)容為比較原則，應(yīng)從1989年到1990年由衛(wèi)生部組織相關(guān)人員起草實(shí)施細(xì)則，1991年根據(jù)規(guī)范和細(xì)則的內(nèi)容修改藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范新修訂的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (1992 )于1993年2月16日公布。在今后的實(shí)踐中，階段性地進(jìn)行了修正，(98 )版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和(1999/6/18 )版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范出版，現(xiàn)在99版指導(dǎo)了GMP的實(shí)施和認(rèn)證。三藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (99修訂版)的主要內(nèi)容新版GMP (指1999/6/18日修訂版)以從中國(guó)藥

6、品生產(chǎn)整體水平和加入WTO的特殊要求出發(fā)，嚴(yán)格堅(jiān)持GMP的基本標(biāo)準(zhǔn)為手段，結(jié)合現(xiàn)代國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，敦促指導(dǎo)國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)模生產(chǎn)建設(shè)。新版GMP論述了以下幾點(diǎn)： 1總則2人3現(xiàn)場(chǎng)4設(shè)備5衛(wèi)生6原料、輔助材料及包裝材料7生產(chǎn)管理8包裝和貼紙9生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理10文件質(zhì)量管理部門11自檢12銷售記錄13用戶的意見和副作用報(bào)告書14附錄。新規(guī)范參考了世界衛(wèi)生組織和發(fā)達(dá)國(guó)家GMP的要求，規(guī)定了藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的潔凈度水平和適用于藥品生產(chǎn)的種類和工序，規(guī)定了中藥劑的前處理、提取、濃縮及動(dòng)物器官、組織的清洗或處理的現(xiàn)場(chǎng)和生產(chǎn)操作要求，對(duì)中藥劑生產(chǎn)的后續(xù)工序制劑的制造， GMP的要求必須與化學(xué)藥品的制

7、劑生產(chǎn)相同，藥品包也包括在GMP生產(chǎn)控制范圍內(nèi)的生物制品的現(xiàn)場(chǎng)、加工和填充有特殊要求，因此根據(jù)生物制品的生產(chǎn)特征制定了相應(yīng)的條款，新修訂的規(guī)范不僅是化學(xué)藥品和抗生素藥品的原料和制劑，還包括中藥和新規(guī)范明確規(guī)定了“藥品”的定義、明確了批量確定原則等的生產(chǎn)前現(xiàn)場(chǎng)檢查、生產(chǎn)結(jié)束后的清場(chǎng)要求純水、注射用水的生產(chǎn)、輸送和儲(chǔ)藏要求等。檢驗(yàn)藥品生產(chǎn)中使用的設(shè)備、工藝、滅菌方法等是極其重要的質(zhì)量保證措施，是GMP的新發(fā)展，技術(shù)難度大，根據(jù)我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)的實(shí)際情況，新規(guī)范也作了相應(yīng)的調(diào)整。四、GMP制藥現(xiàn)場(chǎng)的清潔要求1 .清潔現(xiàn)場(chǎng)的清潔水平清潔現(xiàn)場(chǎng)的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，各國(guó)都有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，在電子工業(yè)、航天工業(yè)中已經(jīng)應(yīng)用

8、，例如美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)(US Fesferal standard )209B、英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)5295(BS5295 )、中國(guó)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范 (GB78-84 )中有清潔等級(jí)的規(guī)定。潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范時(shí)的空氣潔凈度等級(jí)等級(jí)每立方米空氣中 0.5微米每立方米空氣中 5微米的塵埃粒子數(shù)100級(jí)35100(3.5 )1000級(jí)351000(3.5 )250(0.25 )10000級(jí)3510000(3.5 )2500(2.5 )一百萬級(jí)35100000(3.5) 規(guī)范25000(25 )。300000級(jí)35300000(3.5) 規(guī)范 300000級(jí)的環(huán)境潔凈度管理對(duì)制藥行業(yè)來說不太現(xiàn)實(shí)。 上述四級(jí)基本能滿足各種

9、藥品、原料藥各工序生產(chǎn)環(huán)境的清潔要求，國(guó)際GMP和現(xiàn)場(chǎng)潔凈度的區(qū)分基本相同。 新修訂的規(guī)范現(xiàn)場(chǎng)清潔等級(jí)分類如下表所示清潔等級(jí)。塵土粒數(shù)/立方米活著的微生物數(shù)量立方公尺沉降菌換氣次數(shù) 0.5微米 5微米盤子100級(jí)10003，500035，00052011垂直層流0.3米/秒平層流0.4米/秒10，000級(jí)350，000 2，000 25次/小時(shí)100，000級(jí)3，500，000 20，000 15次/小時(shí)班級(jí)300，00010，500，000 12次/小時(shí)PS及歐洲共同體PS現(xiàn)場(chǎng)潔凈度分類表粉塵粒的最大允許值/M3 (相等或超過)微生物的最大允許值/M30.5微米五微米a層流工作站3500沒有

10、5乙級(jí)聯(lián)賽3500沒有5c.c3500002000100德. d350000020000500評(píng)論： 1、本表來源于歐洲共同體GMP補(bǔ)充指南2、層流空氣系統(tǒng)根據(jù)需要供給垂直方向0.30米/秒、水平方向0.45米/秒速度的空氣的氣流方向，層流可分為垂直層流和水平層流。3 .為了達(dá)到b、c和d級(jí)，進(jìn)入室內(nèi)的空氣必須用良好的流動(dòng)方式和適當(dāng)?shù)腍EPA過濾器進(jìn)行過濾處理，換氣次數(shù)至少要20次/小時(shí)。4、上表中規(guī)定的塵粒的最大粒值符合美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209E，為100級(jí)(a和b級(jí))、10000級(jí)(c級(jí))、100000級(jí)(d級(jí))。a級(jí)和b級(jí)(100級(jí))是無菌的最后一個(gè)容器中不能滅菌的藥品的調(diào)配液和適用于澆注的粉

11、針劑的分注、壓蓋、大輸液的過濾、澆注。c級(jí)(10000級(jí))是適合大輸液稀釋配合的注射劑的配合液、過濾、澆注等。d級(jí)(100000級(jí))適于片劑、膠囊、丸劑等的生產(chǎn)。2 .潔凈室的氣流組織潔凈室氣流組織也是凈化環(huán)境的保證措施之一。 氣流組織有非層流方式和層流方式兩種。 用高度凈化后的空氣稀釋工廠內(nèi)產(chǎn)生的粉塵稱為非層流方式(湍流方式)。 以高度凈化的氣流為載體，排出粉塵稱為層流方式。 后者有垂直層流和水平層流方式。 從屋頂方向吹入的清潔空氣通過地面稱為垂直層流，從側(cè)壁方向吹入清潔空氣，從相反側(cè)的側(cè)壁稱為水平層流。 這些方式分別如圖1、圖2所示，表示各種方式的示意圖和特征。 湍流方式根據(jù)換氣次數(shù)的變化

12、，清潔度也發(fā)生變化，通常，清潔度要求10000級(jí)的情況下，換氣次數(shù)要求2535次/時(shí)間范圍內(nèi)的清潔度要求10000級(jí)的情況下，換氣次數(shù)要求1525次/時(shí)間范圍內(nèi)的清潔度要求30000級(jí)的情況下，交換時(shí)間范圍內(nèi)100000級(jí)范圍內(nèi)的層流方式通常規(guī)定氣體流速為0.250.5M/S。a湍流方式的優(yōu)點(diǎn)是過濾器和空氣處理簡(jiǎn)單；設(shè)備費(fèi)用低；規(guī)模擴(kuò)大比較容易與潔凈工作臺(tái)并用，能保持級(jí)數(shù)高的潔凈度。b湍流方式的缺點(diǎn)是室內(nèi)的清潔度容易被作業(yè)人員干擾容易產(chǎn)生渦流，污染粒子在室內(nèi)循環(huán)的可能性換氣次數(shù)少，因此進(jìn)入通常運(yùn)轉(zhuǎn)的時(shí)間長(zhǎng)，動(dòng)力費(fèi)增加衣帽間、更衣室、淋浴室等緩沖室的整備，作業(yè)服的清洗等必須充分注意。c垂直層流方

13、式的優(yōu)點(diǎn)：不受室內(nèi)作業(yè)者的作業(yè)狀態(tài)影響，能夠維持高清潔度換氣數(shù)非常多，幾乎一邊運(yùn)轉(zhuǎn)一邊變得穩(wěn)定的狀態(tài)塵埃的堆積和再浮游非常少，室內(nèi)產(chǎn)生的塵埃被氣流除去，迅速從污染狀態(tài)恢復(fù)到清潔狀態(tài)。d垂直層流方式的缺點(diǎn)：安裝端過濾器和更換板很麻煩，過濾器密封口墊容易破損設(shè)備費(fèi)用高規(guī)模擴(kuò)大困難。e級(jí)層流方式的優(yōu)點(diǎn)：由于渦電流、死角等原因，塵埃堆積、漂浮的機(jī)會(huì)少；由于換氣次數(shù)非常多，自凈化時(shí)間短；室內(nèi)的潔凈度不太受作業(yè)人數(shù)、作業(yè)狀態(tài)的影響。f級(jí)層流方式的缺點(diǎn)：受風(fēng)面附近可以保持高清潔度，但靠近吸風(fēng)面的話，半清潔度降低規(guī)模難以擴(kuò)大設(shè)備費(fèi)用不增加垂直層流高度遮光罩之間，要充分注意更衣室、淋浴室等緩沖室，好好清洗工作服

14、等。將操作室整體的凈化設(shè)計(jì)成上述氣流方式，因?yàn)楦郊釉O(shè)備費(fèi)用高，所以有必要考慮采用局部?jī)艋绞健?實(shí)際上層流空氣凈化方式被幾個(gè)重要設(shè)備采用。 比如輸液的填充設(shè)備、冷凍干燥注射劑的填充和填充設(shè)備等，藥品在生產(chǎn)填充時(shí)暴露于空氣的部分達(dá)到100級(jí)，即使工廠大環(huán)境的潔凈度不高，實(shí)際上也很難使工廠的潔凈度達(dá)到100級(jí)。3 .生物清潔技術(shù)原則從生物清潔技術(shù)的觀點(diǎn)出發(fā)，微生物污染的控制有以下4個(gè)原則對(duì)進(jìn)入潔凈室的空氣進(jìn)行充分除菌或滅菌(例如，高效過濾器、電子自凈化氣體、臭氧發(fā)生器等)迅速有效地吸收室內(nèi)微生物顆粒并排出室外(換氣次數(shù)和最佳吸氣口和回風(fēng)口的設(shè)計(jì))不蓄積室內(nèi)的微生物粒子使其誘導(dǎo)(氣流組織形式和合格的

15、凈化內(nèi)裝)如果不能防止和防止細(xì)菌從進(jìn)入室內(nèi)的人或物品飛散，就必須盡量限制擴(kuò)散。在上述原則中，(1)和(2)兩個(gè)關(guān)系到除菌和滅菌的措施、操作和管理。 、兩種與室內(nèi)氣流組織的通風(fēng)次數(shù)有關(guān)。 良好的氣流組織能圓滿地完成這兩項(xiàng)內(nèi)容。必須指出，無塵室的微生物污染的控制，與嚴(yán)格的管理和限制人員除菌的宇宙有著密切的關(guān)系。 良好的除塵、除菌措施，如防塵服、防靜電設(shè)施等，是生物清潔技術(shù)中非常重要的內(nèi)容。4 .潔凈過濾器方案的選定和特性進(jìn)入潔凈室的潔凈空氣不僅要求潔凈度，還要求溫濕度，潔凈室溫度一般控制在1826，相對(duì)濕度在45%65%之間，為了保證人員的生理學(xué)，新風(fēng)比不能低于15%，是貴州地區(qū)獨(dú)特的氣候特征(四

16、) 相對(duì)而言，可以用固體制劑、頭孢菌素制劑、防爆現(xiàn)場(chǎng)、動(dòng)物室等排氣要求高的潔凈空調(diào)系統(tǒng)來適當(dāng)?shù)靥岣咝嘛L(fēng)比。潔凈空調(diào)系統(tǒng)必須設(shè)置三級(jí)過濾，以確保潔凈室的潔凈度。 制藥生產(chǎn)企業(yè)的潔凈空調(diào)系統(tǒng)一般來說，將中學(xué)有效的二級(jí)過濾設(shè)計(jì)成中央空調(diào)機(jī)組，用潔凈室末端有效的送風(fēng)口，將有效過濾后的潔凈風(fēng)像潔凈室一樣輸送，正確選擇中學(xué)有效的過濾器是符合潔凈度標(biāo)準(zhǔn)的重要因素初效過濾器：主要過濾10微米以上的粉塵，用于新風(fēng)過濾和空調(diào)機(jī)組的保護(hù)，過濾材料為WY-CP-200聚酯無紡布，由箱體、固定過濾材料和過濾材料的框架三部分組成。 如果濾材在一定程度上堆積，請(qǐng)使用初期過濾段的差壓警報(bào)裝置，提醒作業(yè)人員立即更換過濾器。 初效過濾器使用的濾材可以水洗再生后再使用。中效過濾器：主要過濾1-10微米的塵埃粒子，一般放在高效過濾器前面，風(fēng)機(jī)后保護(hù)高效過濾器。 一般是袋式過濾器，濾材是WZ-CP-2聚酯無紡布。亞高效過濾器：可以過濾小于5微米的塵埃粒子，濾材一般為玻璃纖維制品。(4)高效過濾器(HEPA ) :主要用于過濾小于1