藥物的變質(zhì)反應(yīng)和生物轉(zhuǎn)化

1、第一章藥物變質(zhì)反應(yīng)和生物轉(zhuǎn)化學(xué)習(xí)要求第一，掌握藥物的水解和變性反應(yīng)。第二，掌握藥物的自動(dòng)氧化變性反應(yīng)。第三，熟悉藥物的氧化代謝反應(yīng)。第四，熟悉藥物的水解及代謝反應(yīng)。第五，了解藥物的不同變性反應(yīng)。第六，了解藥物新陳代謝的結(jié)合反應(yīng)。講座內(nèi)容一、藥物的變性反應(yīng)(a)藥物的水解1.藥物水解過(guò)程藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)水解的影響影響藥物水解的外部因素(b)藥物的氧化1.藥物的自動(dòng)氧化影響藥物自動(dòng)氧化的外部因素二、藥物的代謝反應(yīng)(a)氧化反應(yīng)(b)還原反應(yīng)(c)水解反應(yīng)(d)結(jié)合反應(yīng)學(xué)習(xí)指導(dǎo)一、藥物的變性反應(yīng)藥物的變質(zhì)作用主要是水解、氧化、異構(gòu)化、脫羧和聚合等。雙水解及氧化反應(yīng)是藥物劣化最常見(jiàn)的反應(yīng)。(a)藥物的

2、水解如果藥物水解產(chǎn)生新物質(zhì)，就會(huì)變質(zhì)。容易發(fā)生水解的常見(jiàn)藥物結(jié)構(gòu)是酯、酰胺、尿素、酰肼、糖苷、氨和活性鹵化合物，其中?；人嵫苌镒畛Ｒ?jiàn)。1.藥物水解過(guò)程羧酸衍生物的水解主要由含電子的酰碳親核劑(如)攻克，?；荚右云矫骐s化到四面體雜化的過(guò)度狀態(tài)形成新的c-y鍵，原始c-x鍵中斷，離開(kāi)，碳原子再次恢復(fù)平面雜化。離開(kāi)酰基x組，與y組結(jié)合，也稱(chēng)為?；D(zhuǎn)化反應(yīng)。酯的堿催化水解是不可逆的，酯的催化水解是可逆的。2.藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)水解的影響在羧酸衍生物中離開(kāi)酸的酸性強(qiáng)的藥物容易水解。羧酸衍生物在親核組附近時(shí)，會(huì)發(fā)生分子內(nèi)催化作用(即鄰近作用)，從而加速水解。羧酸衍生物中不同取代基的電效應(yīng)，使羧酸的酸

3、性提高，水解速度加快，反之水解速度慢。在羧酸衍生物中，如果羰基兩側(cè)有大空間體積的置換，空間掩蔽會(huì)導(dǎo)致空間堵塞變強(qiáng)，水解速度減慢。3.影響藥物水解的外部因素水分的影響是：藥物相對(duì)濕度越大，藥物的結(jié)晶越精細(xì)，接觸濕空氣就越容易水解，因此，容易水解的藥物儲(chǔ)存時(shí)應(yīng)避免與潮濕空氣接觸。藥物的水解速度與溶液的pH (pH)有關(guān)，一般情況下，溶液的pH值增加，水解更容易。因此，將溶液調(diào)整為水解速度最低的pH值通常是延遲藥物水解的有效方法。藥物的水解速度與溶液的溫度變化有關(guān)，一般溫度升高，水解速度加快，實(shí)驗(yàn)規(guī)律是溫度升高10 時(shí)水解反應(yīng)速度提高2 4倍。因此，在藥品的生產(chǎn)和儲(chǔ)存過(guò)程中，要注意調(diào)節(jié)溫度。部分重金

4、屬離子的存在可以促進(jìn)藥物的水解，因此在藥物溶液中添加復(fù)配劑乙二胺四乙酸鈉(0.05%)，促進(jìn)藥物的水解。(b)藥物的氧化藥物的氧化性和還原性是藥物的一般和重要特性之一。藥物的氧化反應(yīng)一般分為化學(xué)氧化反應(yīng)和自動(dòng)氧化反應(yīng)?；瘜W(xué)氧化反應(yīng)大部分是在藥物的制造過(guò)程和藥物質(zhì)量分析的氧化反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)的。自動(dòng)氧化反應(yīng)在藥品的儲(chǔ)存過(guò)程中與空氣中的氧氣相遇并產(chǎn)生氧化反應(yīng)，因此很多藥物產(chǎn)生了自動(dòng)氧化反應(yīng)，使藥物變質(zhì)。1.藥物自動(dòng)氧化在不同結(jié)構(gòu)中c-h鍵的離解能不同，c-h鍵的離解能越小，就越容易分解自由基，容易發(fā)生均勻自動(dòng)氧化，如果有光(如紫外線(xiàn)線(xiàn))、金屬離子催化劑和引發(fā)劑(如過(guò)氧化物)，催化劑都可以自動(dòng)氧化。各種碳

5、氫鍵的分裂自動(dòng)氧化的活性順序如下：醛基c-h鍵 -c-h鍵t c-h鍵輔助C-H鍵梁C-H鍵苯酚由于苯氧基P-共軛，苯環(huán)的電子密度增加，苯氧陰離子容易形成，出現(xiàn)裂紋，容易自動(dòng)氧化。在苯酚苯環(huán)上引入氨基、羥基、烷氧基、烷基等電子基時(shí)，環(huán)上的電子云密度增加，還原性提高，容易發(fā)生自動(dòng)氧化。相反，引入電子系(羧基、硝基、磺、鹵原子)時(shí)，環(huán)中的電子云密度減少，還原性降低，很難發(fā)生自動(dòng)氧化。酒精的氧化發(fā)生在-c -C-H鍵的平均裂紋。學(xué)校沒(méi)有-c -C-H鍵，因此很難氧化。二次醇的c-h鍵比c-h鍵低，因此容易氧化。Enol的自動(dòng)氧化類(lèi)似于苯酚，首先通過(guò)o-h鍵失去一個(gè)質(zhì)子，生成隱氧負(fù)離子，然后發(fā)生自動(dòng)氧

6、化。PH值增加，自動(dòng)氧化反應(yīng)活性增加，藥物氧化容易變質(zhì)。巰基藥物的自動(dòng)氧化，一般芳香或脂肪性巰基化合物具有還原性，硫原子的電負(fù)性比氧原子低，容易給電子，因此與酚羥基或酒精羥基相比，巰基容易氧化。胺類(lèi)藥物的自動(dòng)氧化通常比芳胺更容易發(fā)生。芳胺中有芳基苯丙胺和肼，還原性強(qiáng)，容易發(fā)生自動(dòng)氧化。雜環(huán)藥物的自動(dòng)氧化取決于所含的母核和母核的取代，氧化反應(yīng)更復(fù)雜。吡啶雜環(huán)的氧化受雜環(huán)中n原子的影響，環(huán)上電子云密度分布不均勻，穩(wěn)定性差。灑水分解會(huì)產(chǎn)生5-氨基-e -2，4-二烯醛，不飽和醛聚合形成有色聚合物，這是吡啶或衍生物光致變色的原因。吡啶環(huán)的穩(wěn)定性也受取代體的影響，當(dāng)環(huán)中有電子基底時(shí)，可以提高穩(wěn)定性。但是

7、如果在環(huán)中引入電子基地，環(huán)中的電子云就會(huì)脫離域，穩(wěn)定性大大降低。呋喃在空氣中容易被水解氧化，產(chǎn)生丁烯酸，并用黑色樹(shù)脂聚合。但是，有電子基礎(chǔ)置換可以提高呋喃環(huán)的穩(wěn)定性。吩噻嗪類(lèi)藥物也容易氧化，其母核被醌和磺胺類(lèi)藥物氧化。影響藥物自動(dòng)氧化的外部因素(1)氧氣的濃度通常隨著氧氣的濃度升高，氧化反應(yīng)加快，氧化也加劇。為了盡量減少氧氣對(duì)藥物的影響，為了盡量減少藥物和氧氣的接觸，必須盡量填滿(mǎn)安瓿，或在藥液頂部填充不活潑的氣體，例如CO2或N2。添加抗氧化劑也可以避免或延遲藥物的氧化劣化。(2)光的影響光能將氧分子從基態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài)，使其成為活性氧，主要是催化自由基的形成，并能催化均質(zhì)和分裂自動(dòng)氧化。藥物分

8、子結(jié)構(gòu)包括酚羥、共軛雙鍵、諾替嗪環(huán)等，都在光的影響下氧化變質(zhì)。容易氧化的藥品必須避光保存，一般用棕色玻璃瓶或遮光容器裝。(3)溶液酸堿影響特定藥物的氧化還原電位，一般來(lái)說(shuō)，還原性有機(jī)藥物在堿性下容易氧化，在酸性下比較穩(wěn)定。影響某種藥物的后續(xù)反應(yīng)，使其成為不可逆轉(zhuǎn)的氧化。因此，藥物制劑往往需要調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)膒H值，以提高藥物的穩(wěn)定性。(4)溫度的影響一般溫度升高，化學(xué)反應(yīng)速度加快。溫度升高10 ，自動(dòng)氧化反應(yīng)速度加快2 3倍。因此，容易氧化的藥品或制劑在制造和儲(chǔ)存時(shí)要注意選擇適當(dāng)?shù)臏囟葪l件。(5)金屬離子的影響金屬離子通常對(duì)某些藥物的自動(dòng)氧化起催化作用，例如Cu2、Fe3、Pb2、Mn2等。(。金屬

9、離子的含量很少，但可以對(duì)自動(dòng)氧化反應(yīng)起到催化作用。為了避免金屬離子對(duì)藥物的自動(dòng)氧化反應(yīng)起催化作用，通?？梢韵蛩幬镏刑砑舆m當(dāng)?shù)膹?fù)配劑(乙二胺四乙酸鈉)，以減少金屬離子的含量，提高藥物的穩(wěn)定性。(c)藥物的其他變質(zhì)反應(yīng)1.藥物的異構(gòu)化反應(yīng)部分藥物在制造或儲(chǔ)存過(guò)程中分子異構(gòu)化，降低藥物的藥物活性或失去藥效。2.藥物的脫羧基特定藥物在特定條件下容易發(fā)生分子脫羧基反應(yīng)，從而降低藥物的療效或失去活性。3.聚合反應(yīng)維生素K3光照射后變成紫色，因?yàn)樗怯梅肿踊衔锓纸饩酆系?。二、藥物的代謝反應(yīng)(a)氧化反應(yīng)1.含有芳環(huán)氧化芳環(huán)的藥物在肝臟微細(xì)胞色素P-450酶的催化下，將氧原子放入芳環(huán)中，首先形成環(huán)氧化物中間

10、體，單個(gè)芳環(huán)中的環(huán)氧化物不穩(wěn)定，自發(fā)重排，主要是苯酚形成過(guò)程稱(chēng)為羥基化。2.脂肪碳?xì)浠衔锖椭|(zhì)碳?xì)浠衔锏难趸L(zhǎng)鏈烷基化常在空間阻力小的鏈末端氧化，產(chǎn)生-羥基或-1羥基化合物。3.胺氧化藥物中常見(jiàn)的胺藥物是以脂肪族或芳香族的博、種、三次胺等形式構(gòu)造的，其中三次胺容易發(fā)生n-氧化，形成n-氧化物。烯烴的氧化烯烴可以用環(huán)氧化物代謝。環(huán)氧化物是活性中間體，可以與水結(jié)合成二醇，也可以與谷胱甘肽等結(jié)合。5.酒精和醛的氧化醇和醛被非微粒體酶系氧化成相應(yīng)的醛和羧酸。6.在其他氧化反應(yīng)劑的分子結(jié)構(gòu)中，氮、氧、硫等其他原子中的烷基化反應(yīng)，在代謝氧化中，烷基的氫和氧形成羥基，酰胺類(lèi)產(chǎn)生甲醇胺，尿素伴隨著生成甲醇

11、胺，兩者都不穩(wěn)定，c-n或c-o鍵分別斷裂，消除烷基化反應(yīng)。(b)還原反應(yīng)藥物分子結(jié)構(gòu)的羰基可還原為二級(jí)醇，芳香硝基和偶氮化合物可還原為芳香硼氨基，還原鹵素減少鹵素是身體處理外源化合物的另一種代謝方式。這樣改性的羥基和胺進(jìn)一步結(jié)合內(nèi)源性物質(zhì)和水溶性更大的代謝物，便于排泄。還有還原后起到藥理作用的藥。(c)水解反應(yīng)因?yàn)轶w內(nèi)與水和地質(zhì)等一起運(yùn)輸藥物，水解反應(yīng)成為藥物代謝的一般反應(yīng)。羧酸鹽水解酶(酯酶)廣泛存在于血漿、肝臟、腎臟和消化系統(tǒng)中，能催化大部分酯類(lèi)藥物的水解。酰胺和肼由蛋白質(zhì)水解酶催化水解。(d)結(jié)合反應(yīng)1.與葡萄糖醛酸結(jié)合，具有羥基、羧基、氨基、巰基等官能團(tuán)的藥物或代謝物質(zhì)，以及肝臟提供

12、的活性二磷酸脲葡萄糖醛酸，由特異性轉(zhuǎn)移酶催化縮合，形成葡萄糖酸，排出體外2.與硫酸液的結(jié)合是含有羥基和氨基的藥物或代謝產(chǎn)物，在磺基轉(zhuǎn)移酶的催化下與硫酸酯和氨基甲酸酯相結(jié)合，排出體外。谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸形成的三肽，含有巰基、氨基等親核組，因此是一種與谷胱甘肽相結(jié)合的親電化學(xué)性強(qiáng)的外源化合物。4.其他聯(lián)合反應(yīng)藥物分子中有氨基、芳基烷基酸、芳基羧酸和雜環(huán)羧酸時(shí)，經(jīng)常發(fā)生乙?；磻?yīng)，并在乙酰輔酶a的參與下收縮酰胺，使其失去活性，進(jìn)行代謝。與氨基酸結(jié)合，甲基化反應(yīng)等代謝途徑也可能發(fā)生?？荚囶}a型問(wèn)題(最佳選擇題)(問(wèn)題1-30)1.藥物容易發(fā)生水解劣化的結(jié)構(gòu)希思羅卡維爾；b苯環(huán)；c內(nèi)酯

13、；d羧基；e苯酚羥基；2.藥物容易自動(dòng)氧化變質(zhì)的結(jié)構(gòu)希思羅卡維爾；b苯環(huán)；c內(nèi)酯；d羧基；e苯酚羥基；羧酸衍生物酯的水解親電更換；b親核替代；c親電子添加；d親核添加；e親電子附加和親核替代；4.下一步羧酸衍生物的水解速度從大到小?；０匪狒椒吁ゴ减ル咫?；B-酰基酰胺酸酐肼苯酚酯?；?；c酚酯酰基酰胺酸酐醇酯脲肼；d酰基酸酐苯酚酯醇酯脲肼酰胺；酰肼酰酰胺酸酐苯酚酯醇酯尿素；阿司匹林在中性水溶液中可自動(dòng)水解，除了苯酚酯的水解比較容易外，還有相鄰的羧基a相鄰支助作用；b電子共軛；c空間位置電阻；d電子誘導(dǎo)；電子分子間催化；6.利多卡因酰胺鍵的水解不容易，因?yàn)榭梢陨甚０锋I的兩個(gè)相鄰甲基a相鄰支助

14、作用；b電子共軛；c空間位置電阻；d電子誘導(dǎo)；電子分子間催化；7.藥物中最常見(jiàn)的酰胺、酯、糖苷等通常在溶液的pH值增加時(shí)a沒(méi)有水解；b水解更容易。c水解越不容易；d水解度不變。e水解度不確定。8.藥物的水解速度與溶液的溫度變化有關(guān)，一般溫度升高水解速度保持不變。b水解速度下降；c提高水解速度；d水解速度慢后速度快。e水解速度快則慢。9.一些重金屬離子的存在可以促進(jìn)藥物的水解，因此在這些藥物溶液中添加復(fù)配劑乙二胺四乙酸鈉作用是a溶液酸度增加；b增加藥物堿性。c增加藥物還原性。d增加藥物的氧化性。e緩解藥物的水解性；10.藥物的自動(dòng)氧化與藥物高錳酸鉀反應(yīng)；b過(guò)氧化氫反應(yīng)；c空氣中的氧反應(yīng)；d硝酸反

15、應(yīng)；e重鉻酸鉀反應(yīng)；11.各種碳?xì)滏I的分裂自動(dòng)氧化的活性順序隨著強(qiáng)烈的減弱依次進(jìn)行A -C-H鍵t c-h鍵輔助C-H鍵bo c-h鍵B-t c-h鍵-c-h鍵輔助c-h鍵梁c-h鍵c二次c-h鍵t c-h鍵-c-h鍵bo c-h鍵D berc-h鍵二次c-h鍵三次c-h鍵-c-h鍵E-t c-h鍵B-H鍵二次c-h鍵-c-h鍵12.在酚環(huán)中引入氨基、羥基、烷氧基、烷基等電子基的時(shí)候a自動(dòng)氧化減速；b自動(dòng)氧化不變性；c自動(dòng)氧化加速；d自動(dòng)氧化速度慢后快。e自動(dòng)氧化速度快后速度慢。13.在酚環(huán)中引入電子系(羧基、硝基、磺、鹵原子)a自動(dòng)氧化減速；b自動(dòng)氧化不變性；c自動(dòng)氧化加速；d自動(dòng)氧化速度慢

16、后快。e自動(dòng)氧化速度快后速度慢。14.對(duì)影響藥物自動(dòng)氧化的以下外部因素的敘述不正確的是氧濃度影響；b光的影響；c水分的影響；d溶液酸堿影響；e溫度的影響；15.對(duì)影響藥物水解的以下外部因素的敘述不正確的是a水分的影響；b氧濃度影響；c溶液酸堿影響；d溫度的影響；e重金屬離子的影響；16.以下藥物的自動(dòng)氧化反應(yīng)容易發(fā)生的順序17.容易自動(dòng)氧化的藥，以下哪種方法能提高穩(wěn)定性a氧氣濃度增加；添加b氧化劑。c長(zhǎng)露水在空氣中。d紫外線(xiàn)照射；e添加抗氧化劑；容易自動(dòng)氧化的藥物，儲(chǔ)存的時(shí)候a露珠在空氣中。添加b氧化劑。c日光照射；保留d陰影；e添加重金屬鹽；19.容易自動(dòng)氧化的藥可以添加以提高穩(wěn)定性重金屬鹽；b氧化劑；c通過(guò)氧氣；d造影劑(EDTA)；e過(guò)氧化氫；20.羧酸衍生物的酯化合物易于水解，可以添加以提高穩(wěn)定性合作制(EDTA)；b重金屬鹽；c高溫加熱；d強(qiáng)堿性溶液；碳酸鈉測(cè)試液；21.為了用容易水解的藥物提高穩(wěn)定性添加氧化劑。b添加重金屬鹽；c高溫加熱；d添加抗氧化劑；調(diào)整E pH值；22.含有芳環(huán)的藥物的體內(nèi)代謝通常通過(guò)減少芳環(huán)；b更換芳環(huán)；c芳環(huán)羥化；d芳環(huán)鹵化；e芳環(huán)烴化；