抗菌藥物PK.PD理論與用藥方案優(yōu)化

1、抗菌藥物 PK/PD理論與用藥方案優(yōu)化,簡(jiǎn) 介,PK(Pharmacokinetic)：藥代動(dòng)力學(xué)，是定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律，并運(yùn)用數(shù)學(xué)原理和方法闡述血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律的一門(mén)學(xué)科。 機(jī)體對(duì)藥物的處置過(guò)程 PD(Pharmacodynamics)：藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)，研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及其機(jī)制，即在藥物的作用下，機(jī)體發(fā)生器官生理功能及細(xì)胞代謝活動(dòng)的變化規(guī)律。 藥物對(duì)機(jī)體的作用,抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)理論簡(jiǎn)介,抗菌藥物藥效學(xué)理論簡(jiǎn)介,抗菌藥物PK/PD分類(lèi)依據(jù),各類(lèi)抗菌藥物PK/PD特點(diǎn),給藥方案優(yōu)化,抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)理論簡(jiǎn)介,抗菌藥物藥效學(xué)理論簡(jiǎn)介,抗菌藥物PK/PD分類(lèi)依據(jù)

2、,各類(lèi)抗菌藥物PK/PD特點(diǎn),給藥方案優(yōu)化,抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)介,distribution,elimination,absorption,metabolism,藥物從給藥部位進(jìn)入血循環(huán)后，通過(guò)各種生理屏障向組織轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。,藥物主要通過(guò)腎臟或經(jīng)肝臟代謝后以原形或代謝物經(jīng)尿液或腸道排出體外的過(guò)程。,藥物從給藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過(guò)程。,藥物進(jìn)入機(jī)體后，經(jīng)酶轉(zhuǎn)化變成代謝產(chǎn)物的過(guò)程。,吸收,分布,代謝,排泄,影響因素,相關(guān)PK參數(shù),藥物解離度 脂溶性 胃排空時(shí)間 腸蠕動(dòng)功能 血流量 首過(guò)效應(yīng) 其他,生物利用度 達(dá)峰時(shí)間(Tmax) 血藥峰濃度(Cmax),濃度依賴(lài)性抗菌藥物吸收越快、越完全，藥物峰濃度越

3、高，治療作用越強(qiáng)。 藥物聯(lián)用會(huì)影響胃腸道的吸收。 進(jìn)食可使口服四環(huán)素類(lèi)、利福平和異煙肼等的吸收減少。,口服喹諾酮類(lèi)、四環(huán)素類(lèi),含AI3+、Ca2+、Fe2+等陽(yáng)離子藥物,形成難溶性螯合物，吸收減少,藥物的組織穿透力,相關(guān)PK參數(shù),藥物的脂溶性 相對(duì)分子質(zhì)量 分子結(jié)構(gòu) 血清蛋白結(jié)合率,表觀分布容積(Vd) 蛋白結(jié)合率(PB),1,2,3,利奈唑胺屬于中度親脂性抗菌藥物,肝微粒體細(xì)胞色素P450酶(CYP450)系統(tǒng),促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶(即肝藥酶)。,因遺傳多態(tài)性和其他影響因素(如年齡、疾病、營(yíng)養(yǎng)),酶水平或活性的個(gè)體差異較大。,經(jīng)其代謝的抗菌藥物：紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、酮康唑、氟康唑、咪康唑

4、、伊曲康唑、環(huán)丙沙星及異煙肼等。,酶的誘導(dǎo)藥物：苯巴比妥、水合氯醛、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、螺內(nèi)酯等,酶的抑制藥物：氯霉素、西咪替丁、異煙肼、紅霉素、甲硝唑、胺碘酮等,藥物的排泄途徑,大多數(shù)抗菌藥物主要經(jīng)腎臟排泄，部分抗菌藥物通過(guò)肝腎雙通道排泄。,腎臟疾病時(shí)因腎小球?yàn)V過(guò)或腎小管功能受損，影響抗菌藥物的消除。,肝臟疾病也可減弱對(duì)藥物的代謝或排泄。,與代謝和排泄有關(guān)的參數(shù)主要有消除半衰期(T1/2)和清除率。,抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)理論簡(jiǎn)介,抗菌藥物藥效學(xué)理論簡(jiǎn)介,抗菌藥物PK/PD分類(lèi)依據(jù),各類(lèi)抗菌藥物PK/PD特點(diǎn),給藥方案優(yōu)化,最低抑菌濃度（MIC）：體外培養(yǎng)基中可抑制細(xì)菌生長(zhǎng)所需的最低抗菌藥物

5、濃度,最低殺菌濃度（MBC）：可殺死99.9%病原菌所需的最低藥物濃度。 MBC與MIC值相近時(shí)，說(shuō)明該藥可能為殺菌劑。,防耐藥突變濃度（MPC）：防止耐藥突變菌株被選擇性富集擴(kuò)增所需的最低抗菌藥物濃度。,耐藥突變選擇窗（MSW）：細(xì)菌MPC與MIC之間的濃度范圍。 此范圍內(nèi)，耐藥突變菌株更容易被選擇性富集。即使抑制了敏感菌的生長(zhǎng)，臨床治療可能成功，但也可能導(dǎo)致細(xì)菌耐藥突變。,抗生素后效應(yīng)（PAE）：抗菌藥物與細(xì)菌短暫接觸后，細(xì)菌受到非致死性損傷，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍持續(xù)受到抑制的效應(yīng)。,殺菌曲線：抗菌藥物的時(shí)效曲線。反映藥物濃度與殺菌能力的關(guān)系。 濃度依賴(lài)性藥物，較高濃度范圍內(nèi)，濃度,殺

6、菌能力；非濃度依賴(lài)性藥物，濃度達(dá)到閾值（約4-5倍MIC），再增加濃度，殺菌能力出現(xiàn)飽和。,抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)理論簡(jiǎn)介,抗菌藥物藥效學(xué)理論簡(jiǎn)介,抗菌藥物PK/PD分類(lèi)依據(jù),各類(lèi)抗菌藥物PK/PD特點(diǎn),給藥方案優(yōu)化,濃度依賴(lài)性,氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、達(dá)托霉素、多黏菌素、硝基咪唑類(lèi)等 對(duì)致病菌的殺菌效應(yīng)和臨床療效取決于Cmax，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切。即血藥Cmax越高，清除致病菌的作用越迅速、越強(qiáng)。 提高此類(lèi)抗菌藥物療效的策略主要是提高血藥Cmax，一般推薦日劑量單次給藥方案 對(duì)于治療窗較窄的藥物需注意不能使藥物濃度超過(guò)最低毒性劑量。,時(shí)間依賴(lài)性,大多數(shù)PAE或T1/2較短的內(nèi)酰胺類(lèi)、林可霉素、部

7、分大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物等屬于此類(lèi)。 藥物的抗菌效應(yīng)與臨床療效主要與藥物和細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，而與濃度升高關(guān)系不密切，血藥濃度高于致病菌MIC的45倍以上時(shí)，其殺菌效能幾乎達(dá)到飽和狀態(tài)，繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應(yīng)不再增加。 以提高%TMIC來(lái)增加臨床療效，一般推薦日劑量分多次給藥和(或)延長(zhǎng)滴注時(shí)間的給藥方案。 延長(zhǎng)滴注時(shí)間優(yōu)化內(nèi)酰胺類(lèi)的給藥方案需要關(guān)注抗菌藥物在輸液中的穩(wěn)定性，對(duì)于不穩(wěn)定的時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物可以考慮增加給藥頻次。,時(shí)間依賴(lài)性且抗菌作用時(shí)間長(zhǎng),替加環(huán)素、利奈唑胺、阿奇霉素、四環(huán)素類(lèi)、糖肽類(lèi)等。 屬為時(shí)間依賴(lài)性，但由于PAE或T1/2較長(zhǎng)，使其抗菌作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。 評(píng)估此類(lèi)藥物的P

8、K/PD指數(shù)主要為AUC024/MIC。一般推薦日劑量分2次給藥方案。,抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)理論簡(jiǎn)介,抗菌藥物藥效學(xué)理論簡(jiǎn)介,抗菌藥物PK/PD分類(lèi)依據(jù),各類(lèi)抗菌藥物PK/PD特點(diǎn),給藥方案優(yōu)化,抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)理論簡(jiǎn)介,抗菌藥物藥效學(xué)理論簡(jiǎn)介,抗菌藥物PK/PD分類(lèi)依據(jù),各類(lèi)抗菌藥物PK/PD特點(diǎn),給藥方案優(yōu)化,按常見(jiàn)致病菌與耐藥特點(diǎn)選擇藥物,01,02,選擇組織分布濃度較高的抗菌藥物,03,根據(jù)藥物PK/PD特點(diǎn)優(yōu)化給藥方案,04,必要時(shí)局部用藥增加感染部位濃度,我國(guó)CAP常見(jiàn)病原體：肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、肺炎支原體、嗜肺軍團(tuán)菌等 我國(guó)HAP常見(jiàn)病原體：鮑曼不動(dòng)桿

9、菌、腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌等、非典型病原體、真菌 肺炎鏈球菌、肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥率高 HAP中腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)ESBL的比例很高 耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌(CRE)，且分離率逐年增加 非發(fā)酵菌(鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌)對(duì)碳青霉烯類(lèi)的耐藥率居高不下,常見(jiàn)致病菌與耐藥特點(diǎn),(1)肺炎鏈球菌：青霉素(MICMIC。 當(dāng)應(yīng)用替加環(huán)素治療HAP時(shí)(MIC1 mg/L)，推薦首劑200 mg，然后100 mg，1次/12 h（說(shuō)明書(shū)推薦用法：首劑100mg，之后50mg，q12h，一般MIC0.5mg/L）,根據(jù)藥物PK/PD特點(diǎn)優(yōu)化給藥方案,當(dāng)肺部感染是由XDR或全耐藥(PDR)的鮑曼