人衛(wèi)版藥劑學第七版 第十章 滅菌與無菌制劑

1、1,第十章 滅菌制劑與無菌制劑,2,第一節(jié) 概 述 第二節(jié) 滅菌制劑與無菌制劑的相關 技術和理論 第三節(jié) 注射劑 第四節(jié) 輸 液 第五節(jié) 注射用無菌粉末 第六節(jié) 眼用制劑,主要內(nèi)容,3,1-2節(jié) 學習目標,掌握影響過濾速度的因素、過濾裝置；熱原的相關內(nèi)容；滲透壓調(diào)節(jié)方法的計算；滅菌法的分類；各種濕熱滅菌方法及其適用性；滅菌參數(shù)。 熟悉滅菌制劑與無菌制劑的概念與分類；等滲與等張溶液的定義；無菌操作法；注射用水的制備。 了解注射用水的定義、質(zhì)量要求；滅菌驗證、空氣凈化技術。,4,一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類,藥物制劑,規(guī)定無菌制劑,非規(guī)定無菌制劑（限菌制劑）,不得檢出活菌,限定染菌的種類與數(shù)

2、量,第一節(jié) 概述,5,無菌制劑 無菌制劑,注射用制劑,眼用制劑,植入型制劑,創(chuàng)傷用制劑,手術用制劑,6,無菌 不應含有任何活的微生物； 無熱原 大體積的，供靜脈及脊椎腔注射； 可見異物和不溶性微粒 不得有肉眼可見的混濁或異物； 安全性 不能引起對組織刺激或發(fā)生毒性反應； 滲透壓 與血漿的滲透壓相等或接近； pH 一般控制在pH 4-9; 穩(wěn)定性 物理、化學和生物學穩(wěn)定性； 降壓物質(zhì) 復方氨基酸注射液，以保證用藥安全。,二、滅菌制劑與無菌制劑的質(zhì)量要求,7,純化水：飲用水經(jīng)適宜方法制得的供藥用的水，作為普通制劑的溶劑或試驗用水。 注射用水：純化水經(jīng)蒸餾或反滲透法所得的水，作為注射劑的溶劑。 滅菌

3、注射用水：注射用水經(jīng)滅菌所得的水，作為粉針的溶劑、注射液的稀釋劑等。,第二節(jié) 滅菌制劑與無菌制劑的相關技術和理論,純化水,注射用水,原水,滅菌注射用水,8,注射用水的質(zhì)量要求,除一般蒸餾水的檢查項目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應符合規(guī)定。 pH為5.0-7.0, 氨含量不超過0.00002%. 還必須通過熱原檢查。 制備后12h內(nèi)使用。,9,注射用水的制備,注射用水的制備工藝流程,10,（三）原水的處理純化水的制備 目的 最大限度的去除水中的不溶性雜質(zhì)、可溶性鹽類、微生物及熱原。 1.初濾和精濾除去懸浮固體雜質(zhì) 石英石砂濾器濾除較大固體雜質(zhì) 活

4、性炭濾器吸附有機物，熱原 細過濾器除去5m以上的微粒,11,2、電滲析法（electrodialysis method）,電場作用下離子定向遷移及膜的選擇性透過。 作用：除去帶電荷的離子和雜質(zhì),12,3、反滲透法 (reverse osmotic method),國內(nèi)目前主要用于原水的處理，美國藥典將其用于制備注射用水。,13,常用交換樹脂,陽離子交換樹脂： 氫型： RSO3- H+ 鈉型（穩(wěn)定） Na+,陰離子交換樹脂： 氫氧型： RN +(CH3)3OH- 氯型（穩(wěn)定）： Cl-,處理原水的流程： 陽床 脫氣塔（CO2）陰床混合床 新樹脂：處理、轉型 舊樹脂（老化）：再生強酸、堿,4. 離

5、子交換法（ion-exchange method）,14,大型離子設備圖,15,1. 蒸餾法（distillation method） 制備注射用水最經(jīng)典、可靠的方法，在純化水基礎上制備，除去所以不揮發(fā)微粒，用蒸餾水器制得。 小量生產(chǎn) 塔式蒸餾水器 大量生產(chǎn) 多效蒸餾水機或氣壓式蒸餾水器,（四）注射用水的制備技術,16,塔式蒸餾水器 缺點：耗能高， 效率低。 基本被淘汰。,17,多效蒸餾水機,蒸餾塔,設備固定架,控制面板,冷凝器,18,2. 反滲透法 3. 綜合法 4. 注射用水的收集保存 5. 注射用水的檢查,19,注射用水的制備,注射用水的制備工藝流程,20,1. 過濾機理,濾餅過濾：固體

6、粒子聚集在濾過介質(zhì)表面逐漸增厚形成濾餅層起攔截顆粒的作用。3%-20%,表面濾過：濾過發(fā)生在表面，顆?？讖?如微孔濾膜、超濾膜和反滲透膜等。,深層截留：分離過程發(fā)生在介質(zhì)的“內(nèi)部”，顆?？讖?，如砂濾棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉濾過板等。,過濾（filtration）是利用過濾介質(zhì)截留液體中混懸的固體顆粒而達到固液分離的操作。濾材、濾漿、濾餅、濾渣、濾液,21,過濾機理 表面過濾（過篩作用） 深層過濾（深層截留作用）,22,2. 影響濾過的因素（濾餅過濾） Poiseuile公式： P 加壓或減壓濾過法 趁熱濾過 r 介質(zhì)孔徑大小 助濾劑/顆粒變粗 L 預濾,23,3. 過濾介質(zhì),濾紙 脫脂

7、棉 織物介質(zhì) 燒結金屬過濾介質(zhì) 多孔塑料過濾介質(zhì) 垂熔玻璃過濾介質(zhì) 多孔陶瓷 微孔濾膜,24,砂濾棒,4. 濾器的種類,粗濾濾器：砂濾棒、板框式壓濾器、鈦濾器； 精濾濾器：垂熔玻璃濾器、微孔膜濾器、超濾膜濾器。,板框壓濾機,25,垂熔玻璃濾器,垂熔玻璃濾器(垂熔玻璃漏斗、濾器和濾棒) G1G6號 6號用于無菌濾過。 砂濾棒- 粗濾 板框式壓濾機(大生產(chǎn)粗濾、預濾) -主要用于中草藥注射劑的預濾。,26,除菌過濾 0.22m,27,三、熱原 Pyrogen,定義：微生物的代謝產(chǎn)物，注射后能引起人體致熱反應的物質(zhì)。大多數(shù)細菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。霉菌甚至病毒也能產(chǎn)生

8、熱原。 成份：磷脂、脂多糖、蛋白質(zhì)，主要為脂多糖。 熱原=內(nèi)毒素=脂多糖,28,2、熱原的性質(zhì),水溶性：能溶于水。 耐熱性：100也不分解，但在250，30-45min；180，3-4h可使熱原徹底破壞。 過濾性：1-5nm，一般濾器均可通過，可被活性碳吸附。 不揮發(fā)性：本身不揮發(fā)，可隨水蒸氣中的霧滴帶入蒸餾水 其他：能被強酸強堿、強氧化劑破壞，超聲波及某些表面活性劑也能使之破壞。,29,4、除去熱原的方法 高溫法 吸附法 超濾法 離子交換法 蒸餾法 其它,3、熱原的污染途徑 注射用水 原輔料 容器、用具、管道與設備等 制備過程與生產(chǎn)環(huán)境 輸液器具,30,5、熱原檢查方法（ChP）,家兔法-注

9、射液注入家兔體內(nèi)后，定時測定家兔的體溫變化（肛溫法），若體溫升高超過規(guī)定的判斷標準即為陽性。 鱟試驗法-由海洋生物鱟的血液變形細胞溶解物制成的無菌冷凍干燥品，含有能被微量細菌內(nèi)毒素和真菌葡聚糖激活的凝固酶原，凝固蛋白原。,31,四、注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié),1、定義 (1)等滲溶液(isoosmotic solution)：系指與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學概念。 (2)等張溶液(isotonic solution)：系指滲透壓與紅細胞膜張力相等的溶液，屬于生物學概念。,32,2、滲透壓的測定與調(diào)節(jié),滲透壓：兩種不同濃度的溶液被一理想的半透膜隔開，溶劑從低濃度一側向高濃度一側轉移，此動力即

10、為滲透壓。 血漿的滲透壓285mosm/L（275-300）。注入機體內(nèi)的液體一般要求等滲，否則易產(chǎn)生刺激或溶血等。 0.9%氯化鈉、5葡萄糖,33,常用的滲透壓調(diào)節(jié)方法,冰點降低數(shù)據(jù)法 一般情況下，血漿冰點值為-0.52，根據(jù)物理化學原理，任何溶液的冰點降到-0.52，即與血漿等滲。 式中，W為配制等滲溶液需加入等滲調(diào)節(jié)劑的百分含量； a為藥物溶液的冰點下降度數(shù)； b為用以調(diào)節(jié)的等滲劑1%溶液的冰點下降度數(shù)。,34,例1配制1000ml 2%鹽酸普魯卡因溶液，需要加NaCl多少克使成等滲溶液？ 查表知， 1%鹽酸普魯卡因的冰點下降0.12 所以，2%鹽酸普魯卡因的冰點下降0.24。 即配制1

11、000ml則應加入4.8g NaCl.,35,例2 配制含2鹽酸普魯卡因和1利多卡因溶液500ml,用氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，求所需氯化鈉的加入量。 （已知1普魯卡因溶液的冰點下降度為0.12 ， 1利多卡因溶液的冰點下降度為0.15 ）,36,(2) 氯化鈉等滲當量法,氯化鈉等滲當量：與1g藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量。無水葡萄糖的氯化鈉等滲當量為0.18g。,X配制等滲溶液需加入NaCl的百分含量 W藥物的百分濃度 E欲配置藥物的NaCl等滲當量值,37,例1 已知1普魯卡因溶液的氯化鈉等滲當量為0.18，配制2普魯卡因溶液200ml,需加入多少克氯化鈉？（鹽酸普魯卡因的氯化鈉等滲當量為0.18 g ）

12、 X =0.9 2*0.18,38,基本概念,39,滅菌以殺滅芽孢為準 微生物存活概率，無菌保證水平 SAL10-6,40,滅菌法,滅菌與無菌技術,41,（一）物理滅菌法（physical sterilization）,利用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性以及過濾方法殺滅或除去微生物的技術。,1. 干熱滅菌法在干燥環(huán)境中加熱進行滅菌的技術。,火焰滅菌法,干熱空氣滅菌法,滅菌溫度和時間： 160170 滅菌 24h； 170180 滅菌 1h以上； 250 滅菌 45min以上,耐火材質(zhì),適用于耐高溫的玻璃制品、金屬制品 不允許濕氣穿透的油脂類(如油性軟膏基質(zhì)、注射用油)和耐高溫的粉末化學

13、藥品等。,42,43,2. 濕熱滅菌法用高溫飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進行滅菌的方法。,熱壓滅菌法,能殺滅所有細菌繁殖體和芽孢。 適用于耐高溫和耐高壓蒸汽的所有藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡膠塞、濾膜過濾器等。 滅菌溫度（蒸氣表壓）和時間： 116(67kPa)、40min； 121(97kPa)、30min； 126(139kPa)、15min,44,臥式熱壓滅菌柜,45,流通蒸氣滅菌法,在常壓下，采用100流通蒸氣加熱殺滅微生物的方法。時間為3060min。 適用于消毒及不耐高熱的制劑。,將待滅菌物品置沸水中加熱滅菌的方法。時間為3060min。 常用于注射劑、注射針等器皿的消毒。必

14、要時加入適量的抑菌劑，以提高滅菌效果。,煮沸滅菌法,46,低溫間歇滅菌法,47,影響濕熱滅菌的因素,耐熱、壓次序：芽孢繁殖體衰老體,蒸氣,飽和蒸氣,濕飽和蒸氣,過熱蒸氣,含熱量,熱穿透力,滅菌效率,48,原則：在達到有效滅菌的前提下，盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時間。Vc,中性 最耐熱,堿性 次之,酸性 最弱,49,采用放射性同位素（60Co和137Cs）放射的射線或適宜的電子加速器發(fā)生的電子束進行電力輻射而殺滅微生物和芽孢的方法。輻射滅菌劑量一般為25kGy。 適用于熱敏物料和制劑的滅菌，常用于維生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制劑、醫(yī)療器械等物質(zhì)的滅菌。,3. 射線滅菌法（ray

15、 sterilization）采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物的方法。,輻射滅菌法（radiation sterilization）,50,采用微波（頻率為300MHz300GHz)照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物的方法。 適用于液體和固體物料的滅菌，且對固體物料具有干燥作用。能穿透到介質(zhì)和物料深部。,微波滅菌法（microwave sterilization）,51,用紫外線（能量）照射殺滅微生物的方法。用于紫外滅菌的波長一般為200300nm，最強滅菌力的波長為254nm。 適用于照射物表面滅菌、無菌室空氣及蒸餾水的滅菌。不適合于藥液的滅菌及固體物料深部的滅菌。 滅菌機理：紫外線可導致核酸蛋白變性

16、，又能使空氣中氧氣產(chǎn)生微量臭氧。,紫外線滅菌法（ultraviolet sterilization）,52,4. 過濾滅菌法采用過濾法除去微生物的方法。,屬于機械（過濾器）除菌方法。 適用于對熱不穩(wěn)定的藥液、氣體、水等物品的滅菌。 常用的除菌過濾器：0.22 m的微孔濾膜器和0.3 m G6垂熔玻璃濾器。,53,氣體滅菌法 藥液滅菌法,（二）化學滅菌法（chemical sterilization）,適用于環(huán)境消毒和不耐熱的醫(yī)用器具、設備和設施等的消毒，亦用于粉末注射劑的消毒。 常用的氣態(tài)殺菌劑：環(huán)氧乙烷、甲醛、氣態(tài)過氧化氫、臭氧等。,適用于皮膚、無菌器具和設備的消毒。 常用的消毒液有：75%

17、乙醇、1%聚維酮碘溶液、0.10.2%新潔爾滅溶液、酚或煤酚皂溶液等。,54,（三）無菌操作法（aseptic processing）,整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法。 適用于一些不耐熱藥物的注射液、眼用制劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備.,無菌操作室的滅菌,無菌操作,無菌檢查,55,56,56,無菌操作場所,無菌操作室 層流潔凈工作臺 無菌操作柜,57,（四）滅菌效力的檢查方法與F0值,在一定溫度下，殺滅90%微生物（或殘存率為10%）所需的滅菌時間。,1. D值,D值為降低被滅菌物品中微生物數(shù)至原來1/10或降低一個對數(shù)單位（lg100降至lg10）所需的時間。,lgN0-l

18、gNt=kt/2.303,微生物死亡的速度：,58,不同滅菌法不同微生物的D值,59,2. Z值,ZT2T1logD1logD2,降低一個lgD值所需升高的溫度,即滅菌時間減少到原來的1/10所需升高的溫度或在相同滅菌時間內(nèi),殺滅90%的微生物所需提高的溫度.,60,3. F值,在一定滅菌溫度（T）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度（T0）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當?shù)臅r間。 常用于干熱滅菌，單位：min。 F = t 10,61,4.F0值,在一定滅菌溫度（T）、Z值為10所產(chǎn)生的滅菌效果與121、Z值為10所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當?shù)臅r間（min）。,物理F0值數(shù)學表達

19、式：,生物F0值數(shù)學表達式：,F0=D121(lgN0-lgNt),為滅菌后預計達到的微生物殘存數(shù)，即染菌度概率。,62,第一節(jié) 概 述 第二節(jié) 滅菌制劑與無菌制劑的相關 技術和理論 第三節(jié) 注射劑 第四節(jié) 輸 液 第五節(jié) 注射用無菌粉末 第六節(jié) 眼用制劑,63,學習目標,掌握注射劑的定義、分類、給藥途徑；注射劑中常用附加劑及具體品種； 熟悉注射劑的特點；注射用溶劑；注射劑的制備過程；注射劑的質(zhì)量檢查。,64,一、概述,一、定義 注射劑(Injection) 俗稱針劑，系指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液以及供臨用前配制或或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌

20、制劑。,65,（一）注射劑的特點,注射劑的優(yōu)點 藥效迅速、作用可靠 適用于不宜口服的藥物 適用于不宜口服的病人 產(chǎn)生局部定位作用 靶向、長效,66,（一）注射劑的特點,注射劑的缺點 使用不方便、注射疼痛 易交叉污染、安全性差 制備過程復雜、質(zhì)量要求高、成本高,67,無針粉末注射劑,68,(二)注射劑的分類和給藥途徑,分類(按分散系統(tǒng)) 溶液型 混懸型 乳劑型 注射用無菌粉末,69,(二)注射劑給藥途徑,靜脈注射 intravenous injection iv 肌內(nèi)注射 intramuscular injection im 皮內(nèi)注射 intradermal injection id 皮下注射

21、subcutaneous injection sc 脊椎腔注射 intraspinal injection 動脈內(nèi)注射 intra-arterial injection 心內(nèi)注射、關節(jié)內(nèi)注射、滑膜腔注射,70,71,靜脈注射-分為推注和滴注。多為水溶液、O/W型乳劑。粒徑小于1m，等滲或偏高滲，不得添加抑菌劑。 脊髓腔注射用量小于10ml，只能用藥物的水溶液，pH5-8，與脊髓腔等滲，不得加抑菌劑。,（三）不同給藥部位注射劑的質(zhì)量要求,72,皮下注射用量1-2ml，注射液要求無刺激性，胰島素注射液。 皮內(nèi)注射用量小于0.2ml，過敏性試驗。 肌內(nèi)注射用量1-5ml，可以使用水、油、混懸液。,（

22、三）不同給藥部位注射劑的質(zhì)量要求,73,二、注射劑的處方組成,注射液用原料 注射用溶劑 注射用附加劑,抗氧劑、抑菌劑、局部止痛劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、其他附加劑。,注射用水 注射用油 其他注射用溶劑,注射用規(guī)格，符合中國藥典2010年版或國家藥品質(zhì)量標準所規(guī)定的各項要求。,74,1、注射用水,滅菌,蒸餾法 反滲透,電滲析法 離子交換法 反滲透法,純化水,注射用水,原水,滅菌注射用水,75,2.注射用油,大豆油、麻油、茶油、花生油等，質(zhì)量要求: 注射用油應無異臭，無酸敗味； 色澤不得深于黃色6號標準比色液； 在10時應保持澄明。 碘值為79128； 皂化值為185200； 酸值不大于0.56

23、 。,說明油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化酸敗 ，不適合注射用,表示油中游離脂肪酸和結合成酯的脂肪酸的總量，可看出油的種類和純度,說明油中游離脂肪酸的多少，酸值高質(zhì)量差，也可以看出酸敗的程度,76,乙醇：能與水、甘油等混溶，濃度可達50，但10時可能會有溶血作用或疼痛感。 丙二醇：能與水、乙醇、甘油混溶。 聚乙二醇(PEG):PEG400較常用。 甘油(glycerin)：粘度和剌激性較大。 二甲基乙酰胺(dimethylacetamide, DMA) 連續(xù)使用時，應注意其慢性毒性。,3.其他注射用非水溶劑,77,(三)注射劑的主要附加劑,1 . 抗氧劑 2 . 抑菌劑 3

24、. 局部止痛劑 4 . pH 調(diào)節(jié)劑 5 . 等滲調(diào)節(jié)劑 6 . 其他附加劑,78,注射劑常用的抗氧劑、金屬螯合劑和惰性氣體,79,注射劑常用的抑菌劑,80,注射劑常用的局部止痛劑,81,82,處方分析,Vc注射液 維生素C 104g EDTA-2Na 0.05g 碳酸氫鈉 49.0g 亞硫酸氫鈉 2.0g 注射用水 加至 1000ml,主藥 絡合劑 PH調(diào)節(jié)劑 抗氧劑,83,第三節(jié) 注射劑的制備,一、注射劑的制備工藝流程：,84,生產(chǎn)環(huán)境區(qū)域劃分： 生產(chǎn)區(qū) 無空氣潔凈度要求的生產(chǎn)或輔助房間。 控制區(qū) 潔凈度要求為10萬級 潔凈區(qū) 潔凈度要求為1萬級 無菌區(qū) 潔凈度要求為100級,85,（一）

25、水處理 （二）注射容器的處理,種類 有頸安瓿 粉末安瓿 顏色 無色透明 琥珀色 玻璃種類 1. 中性玻璃 低硼酸硅鹽,作近中性或弱酸性 注射劑的容器。 2. 含鋇玻璃 耐堿性能好 3. 含鋯玻璃 較高的化學穩(wěn)定性，耐酸、耐堿 性均好，不易受藥液侵蝕。,86,(2) 安瓿的質(zhì)量要求,應無色透明； 應具有低的膨脹系數(shù)、優(yōu)良的耐熱性； 熔點低； 不得有氣泡、麻點及砂粒； 應具有足夠的物理強度； 應具有高度的化學穩(wěn)定性。,87,(3) 安瓿的檢查 物理檢查：外觀、尺寸、清潔度、物理穩(wěn)定性等。 化學檢查：耐酸、堿性和中性檢查。 裝藥試驗：安瓿與藥液的相容性。 (4) 安瓿的切割和圓口,88,(5)安瓿的

26、洗滌 蒸瓶：灌水蒸煮，灰塵、砂粒、玻璃表面的硅酸鹽水解，容易洗滌干凈。 洗瓶：噴淋式甩水洗滌法、氣水噴射洗滌法、超聲波洗滌法 (6) 安瓿的干燥和滅菌 一般置于120-140干燥；180, 1.5h干熱滅菌。 大生產(chǎn)中多采用隧道式烘箱200 ，主要由紅外線發(fā)射裝置和安瓿傳送裝置組成。,89,離心式安瓿甩水機,安瓿超聲波 清洗機,90,（三）注射液的配制,1. 配制用具: 玻璃、不銹鋼、搪瓷 等 2. 配制方法 稀配法： 原料質(zhì)量好時 濃配法： 原料質(zhì)量差時，過濾 加活性炭（一級針用炭） 油溶液：150干熱滅菌1-2h,91,（四）注射液的灌封,注射液的濾過 灌裝和熔封 在同一臺機器上完成 灌裝

27、 要求：暴露在環(huán)境空氣中進行，嚴格控制環(huán)境潔凈度，縮短藥液暴露時間。 熔封 要求：嚴密不漏氣，安瓿頂端圓整光滑 方式：拉絲封口 對于易氧化藥物：,92,安 瓿 生 產(chǎn) 聯(lián) 動 化,93,94,（五）注射液的滅菌與檢漏,真空吸色 冷卻吸色 倒置檢漏 儀器檢漏,注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時間內(nèi)完成(一般12小時)。 對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，在避菌條件較好的情況下生產(chǎn)的注射劑，一般15ml安瓿可用流通蒸氣滅菌10030min，1020ml安瓿使用10045min。 凡能耐熱的產(chǎn)品，宜采用11640min滅菌。 滅菌效果F0大于8驗證。,檢漏,95,五、注射劑的質(zhì)量檢查,澄明度檢查 不溶性微粒 熱原檢查

28、家兔法、鱟試劑法 無菌檢查 其它:降壓物質(zhì)、pH值、刺激性檢查,96,六、注射劑處方分析與制備,(1) Vc注射液 處方： 維生素C 104g EDTA-2Na 0.05g 碳酸氫鈉 49.0g 亞硫酸氫鈉 2.0g 注射用水 加至 1000ml 制備：80注射用水通CO2維生素C碳酸氫鈉EDTA-2Na、亞硫酸氫鈉pH6.0-6.2注射用水全量過濾通CO2灌封100,15min流通蒸氣滅菌。,97,第一節(jié) 概 述 第二節(jié) 滅菌制劑與無菌制劑的相關 技術和理論 第三節(jié) 注射劑 第四節(jié) 輸 液 第五節(jié) 注射用無菌粉末 第六節(jié) 眼用制劑,98,學習目標,掌握輸液的概念、分類、質(zhì)量要求、制備要點；

29、掌握眼用制劑的概念；影響其吸收的因素；滴眼劑與洗眼劑的概念及質(zhì)量要求。 熟悉輸液劑生產(chǎn)中主要存在的問題和解決方法；輸液的質(zhì)量檢查；注射用無菌粉末的概念、分類和一般質(zhì)量要求；無菌分裝和冷凍干燥生產(chǎn)中存在的問題和解決辦法；眼用液體制劑的制備過程。 了解輸液的包裝、運輸與貯存；凍干無菌粉末的制備工藝；眼用藥物的吸收途徑。,99,第四節(jié) 輸液,一、概述 輸液(infusion solution)是由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量(一次給藥在100ml以上)注射液。 不含防腐劑或抑菌劑。,100,二、輸液的分類與質(zhì)量要求,(一)分類： 電解質(zhì)輸液(如氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液)、 營養(yǎng)輸液(如葡萄糖注射液、氨

30、基酸、脂肪乳酸注射液)、 膠體輸液(如右旋糖酐注射液、明膠、PVP等)、 含藥輸液(如替硝唑、苦參素等) 。,101,(二)質(zhì)量要求： 在無菌、無熱原、澄明度方面要求嚴格 pH應力求接近血液pH； 等滲或偏高滲； 不得加有任何抑菌劑； 無毒副反應,102,輸液和小針劑的區(qū)別,103,輸液的制備,104,制備工藝 輸液容器,105,(三) 輸液容器及其它包裝材料的處理,輸液瓶 硫酸重鉻酸鉀清潔液、堿液洗滌 橡膠塞 堿處理 酸處理 蒸餾水漂洗、煮沸 隔離膜 蒸餾水漂洗注射用水沖洗,106,(三)輸液容器及其它包裝材料的質(zhì)量要求和處理 1) 輸液瓶的質(zhì)量要求與處理 玻璃輸液瓶 質(zhì)量要求 常用規(guī)格 1

31、00、250、500ml 處理 新瓶水洗和堿洗 舊瓶酸洗,物理化學性質(zhì)穩(wěn)定；外觀無色透明；光滑無條紋；無氣泡、無毛口；瓶口圓整光滑。,107,塑料瓶,塑料袋,無毒 質(zhì)輕 機械強度高 耐熱、耐腐蝕 化學穩(wěn)定性強 可熱壓滅菌,無毒 質(zhì)輕、耐壓、不易破損 耐熱性差 透濕、透氣，影響藥液穩(wěn)定性,108,2) 橡膠塞和隔離膜的質(zhì)量要求和處理 橡膠塞 質(zhì)量要求 種類 硅橡膠塞、丁腈橡膠、聚氯丁烯、聚異戊二烯橡膠塞等。 處理 堿洗，稀酸洗，水洗，用注射用水煮沸30min，置于新鮮注射用水中備用或熱壓滅菌、干燥后密封備用。,富有彈性及柔軟性 耐溶、不污染藥液 化學穩(wěn)定性強 可熱壓滅菌 無毒、無溶血性,109,

32、隔離膜 常用滌綸膜 處理 95乙醇中浸泡，在純水中煮沸30min，再用注射用水反復漂洗。 注：使用質(zhì)量高的丁腈橡膠塞、聚氯乙烯橡膠塞等不必加隔離膜。,110,3. 輸液的配制 要求 配制方法 多用濃配法 活性炭吸附熱原、雜質(zhì)、色素。,采用新鮮無熱原的注射用水； 認真清洗配制用容器、濾過裝置及輸送管道； 用完后立即清洗干凈，定時滅菌。,111,4. 輸液的濾過 加壓三級濾過裝置,板框式過濾器或砂濾棒,垂熔玻璃濾器,微孔濾膜,預濾或初濾,精濾,精濾,112,5. 輸液的灌封 潔凈度100級或局部100級,6. 輸液的滅菌 從配制到滅菌不超過4h 輸液瓶裝輸液： 116、 40min F0大于8 m

33、in 塑料袋裝輸液： 109、45min,113,四、輸液的質(zhì)量檢查,1、澄明度與微粒檢查； 2、熱原與無菌檢查； 3、含量測定； 4、pH檢查； 5、滲透壓檢查,114,輸液存在的問題及解決辦法,輸液存在的問題 1.澄明度與不溶性微粒的問題 原因原輔料質(zhì)量問題 橡膠塞與輸液容器質(zhì)量問題 工藝操作中的問題 醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置的問題 2.染菌 3.熱原反應,115,解決辦法 嚴格控制原輔料的質(zhì)量； 提高橡膠塞及輸液容器質(zhì)量； 合理安排工序，采取單向?qū)恿鲀艋諝猓捎梦?孔濾膜濾過和生產(chǎn)聯(lián)動化等措施； 使用無菌無熱原的一次性全套輸液器，在輸液器中安置終端過濾器（0.8m孔徑的薄膜）； 盡

34、量減少生產(chǎn)過程中微生物的污染，同時嚴格滅菌，嚴密包裝。,116,第五節(jié) 注射用無菌粉末,定義,適合藥物,藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，也稱粉針劑。,抗生素類藥物及酶等生物制品，如頭孢菌素類及一些酶制劑（胰蛋白酶、輔酶A等）。,117,采用冷凍干燥的方法，使已濾除微生物的溶液在低溫下凍結，再使其在真空條件下形成固體狀態(tài)。,將已用滅菌溶劑法或噴霧干燥法精制得到的無菌藥物粉末在避菌條件下分裝。,分類,118,分裝,再干燥,升華干燥,藥液,安瓿或小瓶,預凍,封口,質(zhì)檢,成品,注射用凍干制品的制備工藝,119,冷凍干燥設備冷凍干燥機,120,冷凍干燥原理,O點是冰、水、汽的平衡點，此時三相共存，溫度為0.01，壓力為613.3Pa。 壓力在水的三相平衡點以下，不管溫度如何變化，只有水的固態(tài)或/和氣態(tài)存在,對于冰，升高溫度或降低壓力都可打破氣固平衡，使整個系統(tǒng)朝著冰轉變?yōu)闅獾姆较蜻M行。,120,121,冷凍干燥步驟 預凍 使溶液凍結成固體, 預凍溫度應低于產(chǎn)品的低共熔點1020，預凍時間13h。 升華干燥 恒溫減壓，恒壓升溫。 一次升華法：適用于溶