神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床用藥講義0407.ppt

1、1,臨床藥理學(xué),主 編 李 俊,第十六章 神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床用藥,2,授 課 俞 平,河西學(xué)院附屬?gòu)堃慈嗣襻t(yī)院,3,目 錄,3,4,第1節(jié) 概述 第2節(jié) 缺血性腦血管疾病的藥物治療 第3節(jié) 出血性腦血管疾病的藥物治療 第4節(jié) 抗癲癇藥 第5節(jié) 抗帕金森病藥 第6節(jié) 抗老年癡呆藥,5,分類 短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attacks, TIA） 動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死 腦栓塞(cerebral embolism),第2節(jié) 缺血性腦血管疾病,6,（transient ischemic attacks, TIA）,發(fā)病機(jī)制： 微栓子學(xué)說(shuō) 盜血現(xiàn)象 其它疾病,6,一.短

2、暫性腦缺血發(fā)作,7,臨床癥狀和體征一般持續(xù)1015分鐘，多在1小時(shí)內(nèi)癥狀完全消失，不超過(guò)24小時(shí)，不遺留神經(jīng)功能缺損癥狀和體征，頭顱CT和MRI檢查常無(wú)責(zé)任病灶。表現(xiàn)為：頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)TIA：病變側(cè)一過(guò)性黑矇、各種失語(yǔ)、對(duì)側(cè)單肢或偏身不同程度癱瘓或感覺(jué)異常；椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)TIA：眩暈、平衡失調(diào)、跌倒發(fā)作、短暫性全面性遺忘癥、雙眼視力障礙、小腦性共濟(jì)失調(diào)、腦神經(jīng)損害等。,7,臨床表現(xiàn),8,8,選藥原則,1. TIA患者，首選抗血小板藥物。 2. 頻繁發(fā)作的頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)、無(wú)心房顫動(dòng)TIA患者，可選擇巴曲酶降解纖維蛋白。 3. TIA患者經(jīng)抗血小板治療，癥狀仍頻繁發(fā)作，可考慮加用抗凝治療，如低分子肝素

3、。,9,9,選藥原則,4. 對(duì)于伴有心房顫動(dòng)的TIA患者，選擇華法林長(zhǎng)期口服以預(yù)防發(fā)作。 5. 對(duì)于存在有危險(xiǎn)因素的TIA者，尤其已經(jīng)出現(xiàn)過(guò)腦梗死者 應(yīng)該長(zhǎng)期應(yīng)用抑制血小板聚集制劑預(yù)防性治療。 6. 可加用鈣離子拮抗劑或改善腦血鈣離子拮抗劑和腦的供氧藥物。,10,常用藥物,1. 抗血小板藥物 阿司匹林（Aspirin, 乙酰水楊酸） 氯吡格雷（Clopidogrel, 波立維） 噻氯匹定（Ticlopidine） 雙嘧達(dá)莫（Dipyridamole, 潘生?。?10,11,12,13,13,常用藥物,2.抗凝藥物肝素（Heparin, 海普林）低分子肝素鈉（Low molecular weig

4、ht heparin sodium）華法林（Warfarin）,14,15,常用藥物,3. 降纖藥物 巴曲酶（Batroxobin, 東菱克栓酶） 降纖酶（Defibrase, 腹蛇抗栓酶） 蚓激酶（Lumbrokinase, ）,16,16,二.動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死,是指在動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上形成血栓，造成腦動(dòng)脈管腔狹窄、閉塞，導(dǎo)致局部腦組織缺血、缺氧性壞死。 （一）發(fā)病機(jī)制 動(dòng)脈管壁病變 血液成份改變 血流動(dòng)力學(xué)異常,17,（二）臨床表現(xiàn),本病多發(fā)生于中老年人，多有高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化史。起病突然，但癥狀體征進(jìn)展較緩慢，常需數(shù)小時(shí)，甚至12天達(dá)高峰。不少患者在睡眠中發(fā)病，清晨醒來(lái)時(shí)發(fā)

5、現(xiàn)偏癱或單癱，以及失語(yǔ)等。部分患者發(fā)病前有短暫性腦缺血發(fā)作病史。大腦半球較大區(qū)域梗死，缺血、水腫影響間腦和腦干功能，可于起病后不久出現(xiàn)意識(shí)障礙。,18,18,（三）選藥原則,腦梗死的治療應(yīng)實(shí)施以分型、分期為核心的個(gè)體化治療。通常按病程可分為急性期（1個(gè)月）、恢復(fù)期（26個(gè)月）和后遺癥期（6個(gè)月以后）。重點(diǎn)是急性期的分型治療。腔隙性腦梗死不宜脫水，主要是改善循環(huán)；大中梗死應(yīng)積極抗腦水腫降顱壓，防止腦疝形成。在小于6h的時(shí)間窗內(nèi)有適應(yīng)證者可行溶栓治療。,19,19,（四）常用藥物,1. 降顱壓及脫水、利尿藥 甘露醇（Mannitol, 已六醇） 甘油果糖（Glycerosterilum, 甘果糖）

6、 復(fù)方甘油（Glycerin Compound, 甘油鹽水） 呋噻米（Furosemide, 速尿，利尿靈）,20,20,（四）常用藥物,2. 溶栓藥 重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA） 尿激酶（Urokinase, UK） 鏈激酶（Streptokinase, SK）,21,（四）常用藥物,3. 降纖藥 4. 抗凝藥 5. 抗血小板藥 6. 腦血管擴(kuò)張藥,22,（四）常用藥物,7. 神經(jīng)細(xì)胞活化劑及營(yíng)養(yǎng)藥(略) 吡拉西坦（Piracetam,腦復(fù)康） 胞磷膽堿（Citicoline,胞二磷膽堿） 都可喜(

7、Duxil) 多奈哌齊( Donepezil,安理申) 石杉?jí)A甲（Huperzine A,雙益平） 腦蛋白水解物(Cerebrolysin,腦活素),23,24,吡拉西坦（Piracetam）,（腦復(fù)康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促進(jìn)蛋白質(zhì)和核酸酸合成、促膽堿合成、促多巴胺釋放。 用于腦外傷、腦缺氧、腦血管意外、酒精、藥物或CO中毒引起的記憶障礙。,25,尼莫地平（Nimodipine),作用機(jī)制：阻Ca2+進(jìn)入細(xì)胞，抑制平滑肌收縮，解除血管痙攣， 作用特點(diǎn)：選擇性作用于腦血管平滑肌，擴(kuò)張腦血管，增加血流量，顯著減少缺血性腦損傷。 臨床應(yīng)用： 蛛網(wǎng)膜下腔出血和急性腦血管病恢復(fù)期。 缺血

8、性神經(jīng)元保護(hù)和血管性癡呆(VD）。,三.腦栓塞,腦栓塞(cerebral embolism) 是指固體、氣體或液體栓子通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入腦動(dòng)脈，阻塞管腔，形成血流中斷，導(dǎo)致腦組織缺血、壞死。根據(jù)栓子的來(lái)源可分為心源性腦栓塞、非心源性腦栓塞及不明原因腦栓塞。其中心源性腦栓塞是最常見(jiàn)的原因。,26,腦栓塞急性期的治療,降顱壓、脫水及利尿藥 常用的有20%甘露醇、10%甘油鹽水或甘油果糖。 溶栓藥 目前對(duì)腦栓塞患者進(jìn)行溶栓治療有爭(zhēng)議。 抗凝藥 為預(yù)防和治療腦栓塞的首選。常用的有低分子肝素、肝素及華法林。,27,28,第3節(jié) 出血性腦血管病的藥物治療,一.蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH） 二.腦出血,29,一.

9、蛛網(wǎng)膜下腔出血,（一）發(fā)病機(jī)制 顱內(nèi)動(dòng)脈瘤最常見(jiàn)； 腦血管畸形，主要是動(dòng)靜脈畸形； 顱底異常血管網(wǎng)病( moyamoy病) ； 其他原因 包括夾層動(dòng)脈瘤、血管炎、顱內(nèi)靜脈血栓形成、結(jié)締組織病、血液病、顱內(nèi)腫瘤、凝血障礙性疾病等。,29,臨床表現(xiàn),起病突然，多在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生劇烈頭痛。劇烈運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)是常見(jiàn)的誘因。臨床表現(xiàn)主要是突發(fā)的劇烈頭痛，呈脹痛或爆裂樣疼痛，難以忍受；疼痛持續(xù)不能緩解或進(jìn)行性加重；多伴有惡心、嘔吐；可有意識(shí)障礙或煩躁、幻覺(jué)等精神癥狀；少數(shù)出現(xiàn)部分性或全面性癲癇發(fā)作。,30,31,選藥原則,6-氨基己酸(EACA)出血急性期使用，使用12周。 氨甲苯酸(PAMBA)出血

10、急性期使用，可與EACA聯(lián)用，使用12周。 維生素K1注射液可用于新生兒出血以及長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素所致的體內(nèi)維生素K缺乏以及凝血因子合成障礙或異常引起的腦出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血。,31,32,選藥原則,酚磺乙胺可用于血小板減少性紫癜或過(guò)敏性紫癜以及其他原因引起的出血，可與其他止血藥如氨甲苯酸，維生素K并用。 凝血酶原用于各種出血。 凝血酶缺乏血小板或凝血因子（如纖維蛋白原等）的出血患者宜在補(bǔ)充療法的基礎(chǔ)上應(yīng)用本品。,32,33,尼莫地平用于預(yù)防和治療動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣引起的缺血性神經(jīng)損傷。 苯巴比妥用于蛛網(wǎng)膜下腔出血合并鎮(zhèn)靜催眠及癲癇大發(fā)作及局限性發(fā)作。 四氫巴馬丁用于蛛網(wǎng)膜下腔

11、出血合并頭痛程度較輕的患者。 布桂嗪用于蛛網(wǎng)膜下腔出血合并頭痛程度劇烈的患者。,33,選藥原則,34,34,二.腦出血,腦出血是最常見(jiàn)的腦血管病之一，是指原發(fā)20%30%腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，即自發(fā)性腦出血，占急性腦血管病的20%30%。年發(fā)病率為(6080)/10萬(wàn)，常見(jiàn)于中老年人群。,35,35,（一）發(fā)病機(jī)制,主要原因?yàn)楦哐獕?、?dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤、血液病、淀粉樣血管病、梗死后出血、溶栓治療后出血、抗凝后出血、腦腫瘤出血，其他少見(jiàn)的原因還有腦動(dòng)脈炎和moyamoya病等。,36,36,（二）臨床表現(xiàn),腦出血對(duì)腦組織的損傷主要是血腫壓迫腦組織引起不同程度的神經(jīng)損傷造成相應(yīng)的癥狀，嚴(yán)重出血壓迫重要生命

12、中樞可導(dǎo)致呼吸及心臟功能異?；蛲Ｖ埂３鲅枯^大者應(yīng)及時(shí)采取手術(shù)或微創(chuàng)清除血腫，如果生命體征平穩(wěn)及無(wú)意識(shí)障礙者需藥物保守治療。,37,37,（三）選藥原則,脫水降顱壓，減輕腦水腫； 調(diào)整血壓； 防止繼續(xù)出血； 減輕血腫造成的繼發(fā)性損害，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)； 防治并發(fā)癥。,38,癲癇（epilepsy）：一類慢性、反復(fù)性、突然 發(fā)作性大腦機(jī)能失調(diào)，其特征為腦神經(jīng)元突發(fā)性異 常高頻率放電并向周圍擴(kuò)散。表現(xiàn)為突發(fā)性短暫的 運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、意識(shí)和自主神經(jīng)功能異常，可伴有腦 電圖改變。,38,第4節(jié) 抗癲癇藥,39,慢性疾病 反復(fù)發(fā)作 突然發(fā)生 突然終止 癥狀多樣 刻板重復(fù),發(fā)病機(jī)制：慢性、反復(fù)性、突然發(fā)作性大

13、腦機(jī)能失調(diào)，其特征為腦神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻率放電并向周圍擴(kuò)散。,40,40,41,42,常用抗癲癇藥-苯妥英鈉,苯妥英鈉（phenytoin sodium）：二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽。常用抗癲癇藥。 通過(guò)抑制病灶神經(jīng)元的異常放電及其放電的擴(kuò)散發(fā)揮抗癲癇的作用,42,43,藥理作用,膜穩(wěn)定作用 阻滯Na+通道，Na+內(nèi)流，胞膜的興奮性 阻滯T型Ca2+通道，抑制 Ca2+內(nèi)流 抑制K+外流（較高濃度） 抑制神經(jīng)末梢對(duì)GABA的攝取，誘導(dǎo)GABAAA受體增多間接增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的突觸后抑制作用,43,44,體內(nèi)過(guò)程,口服吸收慢而不規(guī)則，明顯的個(gè)體差異，用藥需個(gè)體化。 被肝藥酶代謝，又為肝藥酶誘導(dǎo)劑。 飽

14、和代謝動(dòng)力學(xué),44,45,臨床應(yīng)用,抗癲癇：治療大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥。 治療疼痛綜合征：對(duì)三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和坐骨神經(jīng)等神經(jīng)痛療效好，與癲癇有相似發(fā)作機(jī)制。 抗心率失常：有專節(jié)（第十八章第3節(jié)）討論。,45,46,不良反應(yīng),輕癥：眩暈、共濟(jì)失調(diào)、頭痛和眼球震顫 長(zhǎng)期用藥：牙齦增生、巨幼細(xì)胞性貧血、粒細(xì) 胞缺乏、血小板減少、再障、偶見(jiàn)肝損害。 定期血常規(guī)和肝功能檢查。,46,47,卡馬西平（carbamazepine，CBZ） 廣譜抗癲癇藥，是精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、大發(fā)作和單純部分性發(fā)作的首選藥之一。 阻滯Na+通道，抑制癲癇病灶及其周圍 神經(jīng)元放電。 增高GABAA的抑制功能 治療神經(jīng)痛、尿崩

15、癥和抑郁癥。,47,卡馬西平(酰胺咪嗪),48,作用與應(yīng)用 對(duì)邊緣系統(tǒng)的癲癇發(fā)放有選擇性作用，故對(duì)復(fù)雜部分發(fā)作特別有效,首選. 單純部分性發(fā)作、大發(fā)作,強(qiáng)直性發(fā)作,陣攣性發(fā)作,繼發(fā)全身性發(fā)作. 對(duì)癲癇并發(fā)的精神癥狀，以及鋰鹽無(wú)效的躁狂、抑郁癥也有效。 適用于育齡婦女及兒童.(致畸) 加重肌陣攣性發(fā)作、失神發(fā)作、非典型失神發(fā)作及失張力性發(fā)作。,49,體內(nèi)過(guò)程 1. 達(dá)峰時(shí)間差異大（2-4h、4-8h、24h），個(gè)體差異大. 2. 代謝產(chǎn)物10，11- 環(huán)氧卡馬西平有活性 3. 藥酶誘導(dǎo)劑,自身誘導(dǎo). 藥物相互作用 苯妥英、苯巴比妥或撲米酮誘導(dǎo)卡馬西平的代謝，濃度; 丙戊酸抑制卡馬西平環(huán)氧化物,代

16、謝物濃度。 卡馬西平抑制苯妥英的代謝，中毒。 卡馬西平使氟哌啶醇、口服避孕藥、茶堿、類固醇及華法林濃度,50,不良反應(yīng),多藥治療約5%需停藥. 1.最常見(jiàn)精神神經(jīng)反應(yīng):嗜睡及協(xié)調(diào)障礙 (眼球運(yùn)動(dòng)障礙).小劑量開(kāi)始可避免. 2.少見(jiàn)而嚴(yán)重:骨髓抑制。劑量無(wú)關(guān). 3.皮疹。早期,劑量過(guò)大.,苯巴比妥,激動(dòng)突觸后膜上的GABAAA受體及阻斷突觸前膜Ca2+的攝取 主要治療癲癇大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài) 中樞抑制作用明顯，均不作為首選。,51,52,乙琥胺,為防治小發(fā)作的首選藥，對(duì)其他類型無(wú)效 作用機(jī)制與抑制T型Ca2+通道,（sodium valproate）,丙戊酸鈉,廣譜抗癲癇藥，各種類型都有效。 對(duì)

17、失神小發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺。但肝毒性嚴(yán)重致肝衰竭死亡，臨床人仍選用乙琥胺。 與增強(qiáng)GABAA的作用有關(guān),苯二氮卓類,地西泮：控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。,53,苯二氮卓類作用機(jī)制,GABAA受體由5個(gè)亞單位構(gòu)成，GABAA與和亞單位相互作用，使Cl-通道開(kāi)放。BDZ結(jié)合部位在和，結(jié)合后易化G作用，增加Cl-通道開(kāi)放頻率。 藥物與BDZ受體（GABAA受體）結(jié)合 使GABAA（-氨基丁酸）與GABAA受體親合力增強(qiáng)，增強(qiáng)GABAA介導(dǎo)的神經(jīng)抑制作用。CNS中神經(jīng)遞質(zhì)GABAA GABAA受體 Cl-通道促進(jìn)Cl-進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)引起超極化抑制效果。,55,抗癲癇藥的合理應(yīng)用,對(duì)癥選藥 劑量漸增 先加后轍

18、久用慢停,56,第5節(jié) 抗帕金森病藥,帕金森?。≒arkinsons disease，PD）又稱震顫麻痹（paralysis agitants），是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。 該病典型臨床癥狀為靜止震顫、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)反射受損，嚴(yán)重患者伴有記憶障礙和癡呆等癥狀，如不進(jìn)行及時(shí)有效的治療，病情呈慢性進(jìn)行性加重，晚期往往全身僵硬，活動(dòng)受限，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。,生理狀態(tài)下：,PD時(shí)：,藥物作用：,興奮性遞質(zhì),抑制性遞質(zhì),DA,Ach,Ach,DA,58,抗帕金森病藥分類,擬多巴胺類藥： 1. 多巴胺的前體藥： 左旋多巴 2. 左旋多巴的增效藥 ：卡比多巴 促

19、進(jìn)多巴胺的釋放及激動(dòng)多巴胺受體藥 1. 多巴胺受體激動(dòng)藥：溴隱亭 2. 促多巴胺釋放藥：金剛烷胺 中樞抗膽堿藥 苯海索（安坦）、苯扎托品,59,（一）多巴胺前體藥左旋多巴,多巴胺的前體物質(zhì)，由酪氨酸羥化酶催化左旋酪氨酸生成,擬多巴胺類藥,60,體內(nèi)過(guò)程,口服迅速吸收，t1/2為13小時(shí)。左旋多巴絕大部分被腸粘膜等外周組織的L-芳香族氨基酸脫羧酶脫羧成多巴胺，再加上首過(guò)消除效應(yīng)，因而僅有1%的左旋多巴能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。其主要代謝物為3,4-二羥基苯乙酸和高香草酸，并迅速經(jīng)尿排泄。（由于95以上的左旋多巴在外周被多巴脫羧酶所脫羧，再加上肝的首過(guò)消除），外周脫羧酶抑制劑可顯著增加原形藥物通過(guò)血腦屏

20、障而進(jìn)入腦內(nèi)。 因此，提出與外周多巴脫羧酶抑制劑合用達(dá)到增效，減少不良反應(yīng)，還可減少左旋多巴的用量。,61,藥理作用及應(yīng)用,1.抗帕金森病 機(jī)制：易通過(guò)血腦屏障，在脫羧酶作用下生成DA，從而補(bǔ)充紋狀體中DA的不足，發(fā)揮治療作用。,62,藥理作用及應(yīng)用,抗帕金森病作用特點(diǎn)： 治療各型PD患者，輕癥及年輕患者療效好。 對(duì)肌肉僵直，及運(yùn)動(dòng)困難療效好。 作用慢、持久、隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)，療效漸降。 對(duì)抗精神病藥引起的無(wú)效。 緩解癥狀，不能阻止病情。,63,藥理作用及應(yīng)用,2、治療肝昏迷 正常情況下，機(jī)體蛋白質(zhì)的代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺都在肝內(nèi)被氧化解毒。 肝臟功能受損苯乙胺、酪胺 腦內(nèi)假性神經(jīng)遞質(zhì)苯乙醇胺、羥

21、苯乙醇胺 CNS功能紊亂-肝昏迷 L-dopa在中樞轉(zhuǎn)化為NA，對(duì)抗偽遞質(zhì)的作用,64,2.治療肝昏迷機(jī)理： 食物中芳香族氨基酸,脫羧酶,酪胺和苯乙胺,肝中MAO,清除,腸菌,肝功能,血濃度,腦組織,羥化酶,苯乙醇胺羥苯乙胺,擬去甲腎上腺素等遞質(zhì),神經(jīng)傳導(dǎo)障礙,肝昏迷,左旋多巴,去甲腎上腺素,改善神經(jīng)傳導(dǎo),腦內(nèi)轉(zhuǎn)變,64,65,不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐，偶見(jiàn)潰瘍出血或穿孔 心血管反應(yīng)：體位低壓、心動(dòng)過(guò)速、心律失常 不自主運(yùn)動(dòng)， “開(kāi)關(guān)”現(xiàn)象， 長(zhǎng)期用藥引起， 適當(dāng)減量,開(kāi)關(guān)現(xiàn)象： 即病人突然多動(dòng)不安（開(kāi)），而后又出現(xiàn)肌強(qiáng)直，運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)），兩種現(xiàn)象可交替出現(xiàn)，嚴(yán)重妨礙患者的日?；顒?dòng)。,

22、66,1.維生素B6 多巴脫羧酶輔基,藥物相互作用,外周副作用,2.抗精神病藥 對(duì)抗左旋多巴作用,外周DA,3.卡比多巴 外周脫羧酶抑制劑,外周脫羧酶,67,多巴絲肼,68,膽堿受體阻斷藥,療效不如左旋多巴。 用于：1. 輕癥患者 2. 不能耐受左旋多巴或禁用的患者 3. 與左旋多巴合用，50%進(jìn)一步改善癥狀 4. 抗精神病藥引起帕金森病,69,膽堿受體阻斷藥,常用中樞性膽堿受體阻斷藥： 苯海索（trihexyphenidyl），又名安坦（artane） 丙環(huán)定（procyclidine）,70,第6節(jié).抗老年癡呆藥,一種由器質(zhì)性腦損傷導(dǎo)致的智能障礙 表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維能力等的喪失 可分為阿爾茨海默癡呆（AD）、血管性癡呆（VD）和二者混合性癡呆,71,發(fā)病機(jī)制不清楚,臨床癥