激素類藥物2(完整)

1、知 識(shí) 回 顧,前列腺素的命名； 米索前列醇的結(jié)構(gòu)及藥理作用； 甾體激素的結(jié)構(gòu)特征：雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷；立體化學(xué)和命名。 呋塞米、氫氯噻嗪、乙酰唑胺的結(jié)構(gòu),雌性激素,甾類雌性激素,非甾類雌激素,雌激素,孕激素,雄性激素,性激素,雄激素,蛋白質(zhì)同化性激素,抗雌激素,抗雄激素,抗孕激素,甾體避孕藥,腎上腺皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素,鹽皮質(zhì)激素,一、甾體雌激素,雌激素：能引起哺乳動(dòng)物動(dòng)情、促進(jìn)雌性性器官的發(fā)育和成熟及維持雌性副性征的一類物質(zhì)。 天然雌激素 雌二醇 雌酮 雌三醇,1923年，發(fā)現(xiàn)卵巢提取物能引起動(dòng)物動(dòng)情； 不久，在孕婦尿中分離得到第一個(gè)雌激素結(jié)晶雌酮； 后又分離得到了雌二醇和雌三醇。,發(fā)

2、展概況,在酶的作用下，三者相互轉(zhuǎn)化,生物活性強(qiáng)度：雌二醇：雌酮：雌三醇=100:10:3，雌三醇是代謝產(chǎn)物 。,活性最強(qiáng)的內(nèi)源性雌激素、口服活性低。,（一）雌二醇Estradiol,化學(xué)名：雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇,1、結(jié)構(gòu)與命名,2、性質(zhì),C3上酚-OH顯酸性，可溶于堿性溶液-NaOH溶液； 與硫酸作用顯黃綠色熒光，加三氯化鐵呈草綠色，加水稀釋，變?yōu)榧t色。,3、結(jié)構(gòu)特征,A環(huán)為芳香環(huán)； C-3的酚羥基與C-17的羥基保持同平面及0.855nm的距離。,雌激素與受體的結(jié)合模式,對(duì)核的親合力增加,4、體內(nèi)代謝,口服無(wú)效，在肝臟迅速代謝失活：氧化、羥基成酯、甲羥化再成酯； 做

3、成霜?jiǎng)?、透皮貼劑、栓劑； 主要貯存在脂肪組織，或與性激素球蛋白或白蛋白結(jié)合后再釋放起作用。,5、藥理作用,激素替補(bǔ)療法-治療女性性功能疾病、更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松 口服避孕藥 預(yù)防放射線損傷 對(duì)脂質(zhì)代謝有作用,6、雌二醇的結(jié)構(gòu)改造,不穩(wěn)定，不能口服、作用廣泛 改造目的不為提高藥效 使用方便 藥效持久 作用專一 副作用少,可口服、脂溶性大長(zhǎng)效,我國(guó)開發(fā)的長(zhǎng)效口服雌激素：婦女更年期,可口服：避孕,雌二醇酯前藥,長(zhǎng)效針劑,由睪酮經(jīng)芳構(gòu)化酶將A環(huán)芳構(gòu)化形成,7、生物合成,全合成,6-甲氧萘滿酮,麥克爾加成,環(huán)合,氫化,（二）結(jié)合雌激素-貝美麗,主要成分,從孕母馬尿中提取、用于更年期婦女骨質(zhì)疏松，已收入

4、美國(guó)藥典,在體內(nèi)再釋放出雌酮和馬烯雌酮發(fā)揮作用弱雌激素。,非甾體雌激素 雌激素來(lái)源困難，尋找結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化、制備方便的合成代用品； 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑：在雌激素的一些靶組織中具有雌激素激動(dòng)效應(yīng)而在另一些雌激素靶組織中具有拮抗效應(yīng)的一類藥物。,二、非甾體雌激素及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（抗雌激素）,甾體母核兩端的富電子基團(tuán)之間的距離應(yīng)在0.855nm； 分子寬度應(yīng)為0.388nm。,雌激素活性結(jié)構(gòu)的基本要求,己烯雌酚Diethylstilbestrol,化學(xué)名（E）-4，4-（1，2二乙基-1，2-亞乙烯基）雙苯酚,1、結(jié)構(gòu)與命名,（一）非甾體雌激素-二苯乙烯類,反式有效，順式無(wú)效；,2、性質(zhì),含兩

5、個(gè)酚羥基，稀乙醇溶液加三氯化鐵溶液，生成綠色配合物 。,3、衍生物,己烯雌酚丙酸酯-長(zhǎng)效油劑,磷酸己烯雌酚（鈉鹽）-前列腺癌 -癌細(xì)胞磷酸酯酶的活性高，提高藥物的選擇性。 -鈉鹽，水溶性增加，可制成靜脈注射劑。,4、合成,脫甲基,還原、乙基化,脫水,安息香縮合,路線詳解,2,其它非甾體雌激素結(jié)構(gòu)類型,（二）選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑,SERMs：拮抗乳腺和卵巢的雌激素受體，激動(dòng)骨雌激素受體。 三苯乙烯類 芳構(gòu)酶抑制劑,枸櫞酸他莫昔芬Tamoxifen Citrate,1、結(jié)構(gòu)與命名,化學(xué)名：（Z）-N，N-二甲基-2-4-（1，2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基-乙胺枸櫞酸鹽。,2,1,4,2、結(jié)構(gòu)特

6、征,分子中具有二苯乙烯的基本結(jié)構(gòu)，雙鍵一端碳上增加二甲氨基乙氧苯基； 藥用品為順式體，反式活性小于順式。,3、作用機(jī)制,與雌激素競(jìng)爭(zhēng)受體，阻斷雌激素的負(fù)反饋 與卵巢雌激素受體結(jié)合，可促進(jìn)排卵，治療不孕癥； 與乳腺雌激素受體結(jié)合，可治雌激素依賴型乳腺癌。,有活性，是完全的雌激素拮抗劑，對(duì)人體乳腺癌的抑制作用是他莫昔芬的100倍。,4、代謝,4-羥基他莫西芬,增加與受體的親和力,5、合成,以脫氧安息香為原料，成醇，消除得,6、類似物,選擇性對(duì)卵巢的雌激素受體具有親和力，與受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻斷雌激素的負(fù)反饋 促進(jìn)排卵，治療不孕 對(duì)乳腺的雌激素受體的親和力很小。,氯米芬第一個(gè)發(fā)現(xiàn),他莫昔芬,以己烯雌酚

7、類雌激素為先導(dǎo)化合物發(fā)展來(lái)的抗雌激素類藥物,作用乳腺的雌激素受體，用于治療乳腺癌,其它藥物,托瑞米芬,米普昔芬,艾多昔芬,屈多昔芬,雷洛昔芬,80s研究，90s上市，本意用于心血管疾病 現(xiàn)用于治療骨質(zhì)疏松,可降低冠心病的發(fā)病率。,對(duì)雌激素受體的親和力強(qiáng) -有兩個(gè)酚羥基取代,銷售排行在第二十位,阿佐昔芬：防治骨質(zhì)疏松，可降低乳腺癌的發(fā)生率,比較選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類藥物的作用,7、構(gòu)效關(guān)系,三、雄性激素和蛋白同化激素,雄性激素：能促進(jìn)雄性性器官及第二性征發(fā)育、成熟，能對(duì)抗雌激素的功能的一類物質(zhì)； 具有蛋白同化作用 促使蛋白質(zhì)的合成，使肌肉發(fā)達(dá)，體重增加。,雄性激素多用于替補(bǔ)療法； 蛋白同化激素

8、用于病后虛弱或營(yíng)養(yǎng)不良的治療。 雄性與蛋白同化活性互為副作用 至今不能完全分開。,1889年，法國(guó)生理學(xué)家服用睪丸提取物，并報(bào)道精力充沛，工作效率提高； 后來(lái)有人發(fā)現(xiàn)睪丸提取物能促進(jìn)閹雞雞冠的生長(zhǎng)。,雄性激素發(fā)展概況,1931年，布特南特從15噸男性尿中提取到15 mg雄素酮。,1934年，布特南特和他的同事又分離得到第2個(gè)結(jié)晶去氫表雄酮。,1935年，David從1000 kg雄性仔牛睪丸中分離出270 mg睪丸素（睪酮），活性為去氫表雄酮的610倍。,（一）雄性激素-丙酸睪酮,化學(xué)名：17-羥基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯,1、結(jié)構(gòu)與命名,2、生物轉(zhuǎn)化,活性比：二氫睪酮：睪丸素：4-雄烯二酮

9、=150：100：10,活性產(chǎn)物,睪丸素,3、結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物,目的：使用方便、長(zhǎng)效,17位羥基成酯：戊酸酯和十一烯酸酯為長(zhǎng)效藥物-每月一次。,17位引入甲基，口服吸收快，生物利用度好，不易在肝臟內(nèi)被破壞，不易代謝；舌下給藥更有效。,甲睪酮,4、合成,去氫表雄酮,雙氫睪酮,醋酸,醋酸去氫表雄酮,Oppenauer 氧化,Oppenauer 氧化,KBH4,與丙酸成酯得丙酸睪酮,注：Oppenauer 氧化,仲醇在叔丁醇鋁或異丙醇鋁和丙酮作用下，氧化成為相應(yīng)的酮，而丙酮?jiǎng)t還原為異丙醇。,（二）蛋白同化激素,對(duì)睪酮的結(jié)構(gòu)稍加變動(dòng)，均可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加： -19去甲基 -A環(huán)取代 -A環(huán)

10、并環(huán),已得到一些睪酮的衍生物，雄性激素的作用很弱，在正常劑量下幾無(wú)雄性作用，被稱為蛋白同化激素。 主要缺點(diǎn)：男性化副反應(yīng)。,常見(jiàn)藥物,注：A雄性活性 M 蛋白同化活性 *為蛋白同化激素,*,*,*,*,睪丸酮及甲睪酮類； 氫睪酮及氫甲睪酮類； 19-去甲睪酮類； 雄甾雜環(huán)、擴(kuò)環(huán)類及其它類,按結(jié)構(gòu)分為四類,1、睪丸酮及甲睪酮類,2、氫睪酮及氫甲睪酮類,3、19-去甲睪酮類,4、雄甾雜環(huán)、擴(kuò)環(huán)類及其它類,司坦唑醇：同化活性為甲睪酮的30倍，并有升白作用。,短跑的暴發(fā)力強(qiáng)，違禁藥品。,（三）抗雄性激素,抗雄激素：阻斷或減弱雄激素在其敏感組織的效應(yīng) 。 5-還原酶抑制劑：是拮抗二氫睪酮對(duì)受體的作用，二

11、氫睪酮使： 前列腺增生和前列腺癌 雄性激素源性脫發(fā)、瘡痤,藥理作用,臨床上用于治療： 痤瘡 女子男性化 前列腺增生 前列腺腫瘤,4-氮雜甾體類藥物,非那雄胺,度他雄胺,用于前列腺增生 小劑量使頭發(fā)生長(zhǎng),使前列腺體積縮小 降低前列腺癌發(fā)病率,環(huán)丙孕酮,抑制促性腺激素的釋放，與雄激素受體的親和力強(qiáng)。,甾體類藥物,奧生多龍,在受體的結(jié)合部位產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)拮抗。,苯胺衍生物,本身無(wú)激素樣作用，能競(jìng)爭(zhēng)性的拮抗人前列腺中的雄性激素受體對(duì)雙氫睪酮的利用，導(dǎo)致前列腺組織中雄激素依賴性的DNA和蛋白質(zhì)合成受阻，前列癌細(xì)胞消亡。 與其它藥物合用，治療前列腺癌。,氟他胺,口服給藥，經(jīng)肝臟代謝成活性產(chǎn)物2-羥基氟他胺，與受體結(jié)合，半衰期8小時(shí)。,尼魯米特,口服吸收完全，半衰期50小時(shí)，代謝主要在乙內(nèi)酰脲環(huán)和甲基上。,比卡魯胺,藥用為消旋體，R-異構(gòu)體的活性強(qiáng)； 活性為氟他胺的4倍，半衰期為6天。,（四）雄性激素生物合成抑制劑,抗真菌藥物酮康唑，在高濃度時(shí)可抑制17-羥化酶，顯示對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌的臨床活性。 二甲去氫孕酮：可治療良性的前列腺癌。,小結(jié),一、甾體雌激素：雌二醇 二、非甾體雌激素：已烯雌酚 三、抗雌激素：枸櫞酸他莫昔芬