局灶節(jié)段性硬化性腎小球腎炎.ppt

1、成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,概述,治療方案與原則,診斷要點(diǎn),臨床表現(xiàn),發(fā)病機(jī)制,概述,1,局灶節(jié)段性腎小球硬化（focal segmental glomerular sclerosis，F(xiàn)SGS）是以病理形態(tài)學(xué)特征來命名的常見的腎小球疾病。其病變特征是部分(局灶)腎小球和（或）腎小球部分毛細(xì)血管襻（節(jié)段）發(fā)生硬化性改變；病變首先累及腎皮質(zhì)深層的髓旁腎小球；早期就可以出現(xiàn)明顯的腎小管-間質(zhì)病變。蛋白尿、腎病綜合征是其突出的臨床表現(xiàn)。本病對(duì)各種治療的反應(yīng)均較差，疾病呈慢性進(jìn)展性過程，最終發(fā)生慢性腎功能衰竭。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,發(fā)病機(jī)制,2,尚不清楚。 兩種學(xué)說： 一是損傷瘢痕學(xué)說

2、，即認(rèn)為FSGS是腎小球受損后修復(fù)的結(jié)果； 二是主動(dòng)致病學(xué)說，即認(rèn)為FSGS是腎小球固有細(xì)胞受某些致病因子的刺激后被激活，進(jìn)而主導(dǎo)病變的形成，足細(xì)胞的演變是其中的一個(gè)非常關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。 目前認(rèn)為以下幾個(gè)方面在起發(fā)病全過程中可能起著十分重要的作用：遺傳背景；循環(huán)滲透性因子；FSGS的形成；FSGS的進(jìn)展、惡化，終至終末期腎臟病。 同時(shí)勞累、鹽分?jǐn)z入過多、高血壓、高血脂、健存腎單位的高動(dòng)力狀態(tài)等因素加重病變進(jìn)展。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,臨床表現(xiàn),3,本病見于任何年齡，兒童及青少年多見，男性多于女性。,（1）. 臨床表現(xiàn) 無特征性，大多數(shù)以起病隱匿的腎病綜合征首發(fā)，部分可由微小病變型腎病轉(zhuǎn)變

3、而來，鏡下血尿常見（約占2/3左右），可有肉眼血尿。疾病早期就出現(xiàn)高血壓、腎小管功能受損和腎功能損害，但多數(shù)患者在病程中逐漸發(fā)生。上呼吸道感染、預(yù)防接種等因素均可加重臨床癥狀。 （2）. 實(shí)驗(yàn)室檢查 80%以上的患者尿蛋白呈非選擇性，即尿中以分子量較大的蛋白質(zhì)（如IgG、C3、2 巨球蛋白）為主。見多形性紅細(xì)胞尿。常有腎小管功能異常的表現(xiàn)，如腎小管性酸中毒，低分子量蛋白尿、糖尿，尿濃縮稀釋功能異常等。常見低蛋白血癥和高膽固醇血癥。血清IgG 降低，補(bǔ)體正常。20%30%的患者循環(huán)免疫復(fù)合物陽性。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,（3）病理表現(xiàn),光鏡： 局灶節(jié)段分布 受累節(jié)段硬化（系膜基質(zhì)增多、

4、毛細(xì)血管閉塞、球囊粘連等） 相應(yīng)腎小管萎縮 腎間質(zhì)纖維化,FSGS 門部型,FSGS 周邊型,FSGS 頂部型,（3）病理表現(xiàn),免疫病理： IgM、C3在受累腎小球 節(jié)段團(tuán)塊狀沉積 電鏡： 腎小球上皮細(xì)胞足突廣泛融合,診斷要點(diǎn),4,4,確診有賴于腎活檢病理診斷。 以下幾點(diǎn)有助FSGS 診斷： 早期存在高血壓和腎功能損害。起病就存在高血壓和腎功能損害，尤其成年患者更突出； 鏡下血尿發(fā)生率高。約2/3 的FSGS患者見鏡下血尿； 尿蛋白的選擇性差。盡管一些患者早期也可出現(xiàn)選擇性蛋白尿，但多數(shù)FSGS 患者為非選擇性蛋白尿（微小病變患者則以選擇性蛋白尿多見）； 腎小管功能受損。FSGS 患者尿中NA

5、G、視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）、尿溶菌酶水平升高，尿滲透壓降低； 血清IgG 水平。血清IgG水平明顯降低，其下降幅度超過尿中IgG 的丟失量； 對(duì)激素治療的反應(yīng)差。一些FSGS 患者早期激素治療敏感，晚期激素治療抵抗。 在確診為FSGS 后，需排除各種繼發(fā)性FSGS 的可能性。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,治療方案與原則,5,原發(fā)性FSGS的預(yù)后與蛋白尿的嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間有關(guān)；控制蛋白尿，尤其是腎病綜合征的FSGS患者控制蛋白尿?qū)︻A(yù)后有重要影響，多數(shù)原發(fā)性FSGS患者病程較長，即使完全緩解的患者，其復(fù)發(fā)率可高達(dá)40%；治療過程中需不斷權(quán)衡激素和免疫抑制治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。 (1). 原發(fā)性

6、 FSGS 的治療原則是： A 積極對(duì)癥治療：包括抗凝、抗血栓形成，降血壓，降血脂，降蛋白尿（ACEI/ARB），營養(yǎng)的維護(hù)與支持療法； B 保護(hù)腎功能：防止或延緩腎功能損害，減慢病情進(jìn)展； C 防治并發(fā)癥：包括感染，血栓栓塞性并發(fā)癥，水電解質(zhì)及酸堿代謝異常，藥物治療的不良反應(yīng)等； D 病情反復(fù)發(fā)作的腎病綜合征患者，可以考慮糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥物治療。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,(2). 治療方案選擇： A 初始治療 表現(xiàn)為腎病綜合征的FSGS患者的初始治療可使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療。首次治療很重要，其療效對(duì)估計(jì)病情、確定長期治療方案及預(yù)后判斷有重要意義。 潑尼松1mgkgd，晨

7、頓服（最大劑量60mgd）。初始大劑量糖皮質(zhì)激素使用至少8周，如能耐受最長可使用至16周。達(dá)到完全緩解后，糖皮質(zhì)激素在6個(gè)月內(nèi)緩慢減量。 判定糖皮質(zhì)激素抵抗的標(biāo)準(zhǔn)是：潑尼松1mg/（kgd）4 個(gè)月后仍持續(xù)存在腎病綜合征。初治無效的患者，應(yīng)予迅速減量，在46 周內(nèi)停藥。 FSGS 首次糖皮質(zhì)激素治療無效或復(fù)發(fā)后再治無效者，預(yù)后較差，易進(jìn)展為慢性腎功能衰竭。 使用糖皮質(zhì)激素有相對(duì)禁忌癥或不能耐受大劑量糖皮質(zhì)激素的患者（如未控制的糖尿病、精神疾病、嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松），建議選用CNI。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,FSGS初始治療的臨床選擇-其他免疫抑制劑,成人FSGS患者對(duì)持續(xù)采用激素方案治療的

8、耐受性差，但評(píng)估非激素免疫抑制方案一線治療價(jià)值的RCTs還較缺乏 有限數(shù)據(jù)提示，無法耐受大劑量強(qiáng)的松的患者可換用其他免疫抑制劑，單用或聯(lián)合低劑量強(qiáng)的松 前瞻性觀察性研究提示，他克莫司可有效誘導(dǎo)緩解、降低蛋白尿、并且腎毒性更小,他克莫司單藥治療成人FSGS顯著降低蛋白尿,Duncan N,et al. Nephrol Dial Transplant (2004) 19: 30623067,單中心前瞻性觀察性研究，共6例腎活檢證實(shí)的FSGS患者，起病時(shí)表現(xiàn)為NS。另外有5例FSGS患者已獲得血清白蛋白、24h尿蛋白的緩解但伴有持續(xù)惡化的腎功能而從環(huán)孢素A改為他克莫司治療。 他克莫司開始給予2mg口

9、服，每天2次，12h谷濃度維持在47ng/ml。,患者都獲得緩解，血清白蛋白恢復(fù)正常，24h尿蛋白顯著下降，而腎功能保持穩(wěn)定,B 復(fù)發(fā)患者 治療應(yīng)視復(fù)發(fā)頻率而定。非頻繁復(fù)發(fā)者建議采用初發(fā)FSGS相同的治療方案。如果糖皮質(zhì)激素停藥較長時(shí)間（6 個(gè)月）后復(fù)發(fā)，給予第二療程的糖皮質(zhì)激素。而經(jīng)常復(fù)發(fā)（6 個(gè)月中復(fù)發(fā)次數(shù)超過或等于2 次，或12 個(gè)月中復(fù)發(fā)超過或等于3 次）、糖皮質(zhì)激素依賴（糖皮質(zhì)激素減量期間復(fù)發(fā)2 次，或停藥1 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)）、不適用較大劑量糖皮質(zhì)激素者，最好加用其他免疫抑制劑。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,C 難治性患者 建議小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服或靜脈環(huán)磷酰胺200mg，隔日用

10、藥，達(dá)到累計(jì)劑量（68g）。使用環(huán)磷酰胺后復(fù)發(fā)和希望保留生育能力的患者，建議使用CNI12年（他克莫司0.050.1mgkg.d或環(huán)孢素A 3.05.0mgkg.d，分2次口服，間隔12小時(shí)）?？蓡斡没蚺c激素聯(lián)合用藥。 CNI聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素（0.40.5mgkg.d）較激素單藥治療更可能獲得臨床緩解。對(duì)于糖皮質(zhì)激素依賴或抵抗患者，CNI較CTX可更快達(dá)到緩解并有可能獲得更高的完全緩解率。 他克莫司作為新型的CNI，曾有研究顯示與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療FSGS的療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療FSGS，而不良反應(yīng)少于后者。而有小規(guī)模研究，與環(huán)孢素A對(duì)比，其免疫活性更強(qiáng)，起效更快，可有效降低尿

11、蛋白，臨床緩解率高，縮短治療時(shí)間，增加治療信心，減少并發(fā)癥，改善治療效果，可有效治療環(huán)孢素抵抗或依賴型FSGS患者。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,激素抵抗型FSGS治療的臨床選擇,他克莫司聯(lián)合激素治療環(huán)孢素A抵抗型或依賴型特發(fā)性FSGS降低蛋白尿,一項(xiàng)非對(duì)照、開放性研究，納入25例環(huán)孢素A抵抗型或依賴型特發(fā)性FSGS患者 ，接受他克莫司聯(lián)合強(qiáng)的松治療： 他克莫司起始劑量0.15mg/kg/d，分2次服用。目標(biāo)濃度510ng/ml。治療6個(gè)月后，完全緩解的患者按照1mg/周逐漸減量至控制病情。如果蛋白尿復(fù)發(fā)，再次采用同樣治療方案。若第二治療階段蛋白尿部分或完全緩解，他克莫司維持治療1年,蛋白

12、尿水平(g/d),Segarra A,et al. Nephrol Dial Transplant. 2002 Apr;17(4):655-62.,治療6個(gè)月后，68%的患者蛋白尿下降至3.5g/d 治療12個(gè)月后，蛋白尿仍可維持在2.6g/d,他克莫司聯(lián)合激素治療環(huán)孢素A抵抗型或依賴型特發(fā)性FSGS緩解率高,一項(xiàng)非對(duì)照、開放性研究，納入25例環(huán)孢素A抵抗型或依賴型特發(fā)性FSGS患者 ，接受他克莫司聯(lián)合強(qiáng)的松治療： 他克莫司起始劑量0.15mg/kg/d，分2次服用。目標(biāo)濃度510ng/ml。治療6個(gè)月后，完全緩解的患者按照1mg/周逐漸減量至控制病情。如果蛋白尿復(fù)發(fā)，再次采用同樣治療方案。若

13、第二治療階段蛋白尿部分或完全緩解，他克莫司維持治療1年,Segarra A,et al. Nephrol Dial Transplant. 2002 Apr;17(4):655-62.,他克莫司治療6個(gè)月的總緩解率為48%,他克莫司聯(lián)合激素顯著改善激素抵抗型FSGS蛋白尿和血清白蛋白,Li Fan,et al. Int Urol Nephrol. 2012 Jun 9. Epub ahead of print,治療6個(gè)月和12個(gè)月后的尿蛋白和血清白蛋白相比基線均顯著改善（P0.001）,前瞻性、多中心研究，納入24例激素抵抗型腎病綜合征患者，其中FSGS患者7例，其余為MCD、 MsPGN、I

14、gAN、MPGN。給予他克莫司+強(qiáng)的松治療： 他克莫司：前6個(gè)月目標(biāo)濃度5-10ng/ml，后6個(gè)月目標(biāo)濃度4-6ng/ml,他克莫司聯(lián)合激素治療激素抵抗型FSGS緩解率高,Li Fan,et al. Int Urol Nephrol. 2012 Jun 9. Epub ahead of print,前瞻性、多中心研究，納入24例激素抵抗型腎病綜合征患者，其中FSGS患者7例，其余為MCD、 MsPGN、IgAN、MPGN。給予他克莫司+強(qiáng)的松治療： 他克莫司：前6個(gè)月目標(biāo)濃度5-10ng/ml，后6個(gè)月目標(biāo)濃度4-6ng/ml,他克莫司治療12個(gè)月的緩解率(%),N=7,D 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶

15、抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑： 在理論上和實(shí)踐中治療FSGS 都獲得良好的效果，其機(jī)制是： 減緩腎小球硬化的進(jìn)展速度； 降低發(fā)生腎功能不全的危險(xiǎn)性，使蛋白尿在13g/d 的患者發(fā)生腎功能不全的危險(xiǎn)性（血肌酐值倍增）下降50%，蛋白尿超過3g/d 者危險(xiǎn)性下降65%； 降低蛋白尿，減少尿蛋白45%； 降低血壓，避免高血壓帶來腎臟進(jìn)一步損害。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,E 降脂治療： 脂質(zhì)代謝異常參與本病的發(fā)病過程，降脂治療可干預(yù)FSGS 病程，達(dá)到延緩腎小球硬化和疾病進(jìn)展之目的。血脂恢復(fù)正常也降低冠心病、腦血管疾病的危險(xiǎn)性。 F 抗凝、抗血栓： 改變腎小球局部高凝狀態(tài)，可能影響凝血機(jī)制介導(dǎo)的腎小球硬化，從而減緩本病進(jìn)展。同時(shí)對(duì)腎病綜合征患者的血栓栓塞性并發(fā)癥有防治作用。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,G 血漿置換和免疫吸附： 有報(bào)道在應(yīng)用免疫抑制劑的同時(shí)，采用血漿置換能有效緩解那些治療反應(yīng)差、快速進(jìn)展至終末期腎功能衰竭、腎移植后復(fù)發(fā)的青年FSGS 患者（可能與循環(huán)因子相關(guān)）的臨床癥狀。停止血漿置換再次復(fù)發(fā)者，重復(fù)血漿置換治療仍能使病情改善。 此外，難治性FSGS 患者亦可采用葡萄球菌蛋白A 免疫吸附柱進(jìn)行免疫吸附治療。FSGS 患者在接受腎移植后短期內(nèi)即可復(fù)發(fā)，有人提出FSGS