8第八章 祛風(fēng)濕類方藥.ppt

1、第八章 祛風(fēng)濕類方藥,第一節(jié) 概述,祛風(fēng)濕藥：以祛除風(fēng)濕、解除痹痛為主要功效 用于風(fēng)濕痹證 能祛風(fēng)散寒除濕，兼有舒筋活絡(luò)、止痛、強筋骨等功效,分 類 祛風(fēng)濕散寒藥：獨活、威靈仙、川烏、 雷公藤、木瓜、蘄蛇 祛風(fēng)濕清熱藥：秦艽、防己、桑枝、豨 薟草、臭梧桐 祛風(fēng)濕強筋骨：五加皮、桑寄生、千年健,痹證病因病機：正氣不足，風(fēng)、寒、濕、熱等外邪侵襲人體，閉阻經(jīng)絡(luò)，氣血運行不暢 此外，痰濁瘀血、脾失運化、七情郁結(jié)、氣滯血瘀、阻止脈絡(luò)均可發(fā)展為痹證 分類：行痹、痛痹、著痹、熱痹 發(fā)病部位：肌肉、經(jīng)絡(luò)、關(guān)節(jié) 臨床表現(xiàn)：筋骨、關(guān)節(jié)、韌帶、滑囊、筋膜疼痛，關(guān)節(jié)腫脹、變形、運動障礙,結(jié)締組織疾病、自身免疫性疾病、

2、骨與骨關(guān)節(jié)病及軟組織疾病等，如風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、慢性纖維組織炎等 發(fā)病原因：免疫功能異常、內(nèi)分泌紊亂、感染,病癥結(jié)合,藥理作用,1抗炎 2. 鎮(zhèn)痛 3. 對免疫功能的影響 4其他,1抗炎,祛風(fēng)濕藥對多種實驗性炎癥模型均有不同程度的抑制作用 有效成分：靑風(fēng)藤堿、雷公藤總苷、雷公藤內(nèi)酯、粉防己堿,Cox-1(結(jié)構(gòu)型)和Cox-2(誘導(dǎo)型),機 制,秦艽、五加皮、青風(fēng)藤、雷公藤及其有效成分：興奮垂體腎上腺皮質(zhì)功能,雷公藤：抑制脂多糖（LPS）刺激人單核細(xì)胞，下調(diào)黏附分子，減少TNF-等炎癥因子的產(chǎn)生、降低炎癥部位環(huán)氧酶-2（COX-2）蛋白表

3、達(dá)、抑制PGE2產(chǎn)生 粉防己堿：抑制炎癥白細(xì)胞磷脂酶A2（PLA2）的活性，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放,2. 鎮(zhèn)痛,青風(fēng)藤、秦艽、獨活、五加皮、防己等均有不同程度的鎮(zhèn)痛作用 青風(fēng)藤：鎮(zhèn)痛作用部位在中樞神經(jīng)系統(tǒng),3. 對免疫功能的影響,（1）抑制免疫功能 雷公藤、青風(fēng)藤、粉防己、五加皮、獨活、豨薟草：抑制免疫 雷公藤及其成份雷公藤總苷、雷公藤內(nèi)酯、雷公藤甲素、雷公藤紅素：抑制非特異性免疫功能和特異性免疫功能 粉防己堿：抑制植物血凝素（PHA）、刀豆素A（ConA）等誘導(dǎo)的人外周血淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，抑制抗體形成,（2）增強免疫功能 五加皮、蘄蛇、槲寄生、鹿銜草：增強免疫 五加總皂苷和多糖：提高網(wǎng)狀內(nèi)皮系

4、統(tǒng)的吞噬功能和血清抗體滴度 蘄蛇提取物：增強巨噬細(xì)胞吞噬，增加碳廓清率,4其他,青風(fēng)藤、秦艽、獨活、五加皮、臭梧桐、徐長卿：減少自發(fā)活動 獨活、徐長卿：抗驚厥 雷公藤、秦艽、威靈仙、豨薟草：抗菌,獨活、防己、雷公藤、木瓜：抗腫瘤 青風(fēng)藤、秦艽、粉防己：降壓,祛除風(fēng)濕、解除痹痛相關(guān)的藥理作用抗炎、鎮(zhèn)痛、抑制免疫,第二節(jié) 常用藥物,青風(fēng)藤,功能主治,味苦，性平，歸肝、脾經(jīng) 祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)、鎮(zhèn)痛、利小便 主治風(fēng)濕痹痛、關(guān)節(jié)腫痛、麻痹瘙癢、水腫、腳氣等,藥理作用,1.抗炎 2.免疫抑制 3.鎮(zhèn)痛 4.其他：鎮(zhèn)靜和抗驚厥、降壓、 抗心律失常,1. 抗炎,機制：下丘腦垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng) 青藤堿在體外酶反

5、應(yīng)體系中可選擇性抑制COX-2的活性,2.免疫抑制,青藤堿能降低脾、胸腺重量 抑制抗體產(chǎn)生遲發(fā)型超敏反應(yīng)（DTH） 抑制脾細(xì)胞增殖，延長同種異體移植心肌存活時間 抑制IL-2膜受體，下調(diào)人外周血單個核細(xì)胞IL-1、IL-8 mRNA的表達(dá),3.鎮(zhèn) 痛,青藤堿具有鎮(zhèn)痛作用 于側(cè)腦室注射，其最小鎮(zhèn)痛有效劑量僅為靜注的1/3000，作用部位在中樞 有耐受現(xiàn)象，但停藥后自行恢復(fù) 協(xié)同苯海拉明、異丙嗪等抗組胺藥物作用,4.其 他,（1）鎮(zhèn)靜和抗驚厥 青藤堿減少動物自發(fā)活動 提高士的寧驚厥閾 抑制條件反射和部分非條件反射 （2）降壓 降低正常和高血壓動物的血壓 機制：抗腎上腺素、阻斷神經(jīng)節(jié)、 抑制加壓反射

6、,（3）抗心律失常,青藤堿抗印防己毒素、BaCl2、CaCl2-Ach和缺血所致的心律失常,現(xiàn)代應(yīng)用,1.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 2.骨質(zhì)增生 3.心律失常,不良反應(yīng),少數(shù)病人出現(xiàn)皮疹、惡心、心慌等不適癥狀，但12h后反應(yīng)可自行減輕或消失 青藤堿對小鼠腹腔注射、皮下注射、灌胃LD50：28529、5354和58051mg/kg,大鼠1次灌胃694mg/kg無不良反應(yīng)。 犬及猴分別口服45及95mg/kg，有顯著鎮(zhèn)靜作用及胃腸道反應(yīng)，靜脈注射513.5 mg/kg立即出現(xiàn)高度衰弱、血壓下降、心率加速、呼吸困難。 青藤堿皮下注射45天內(nèi)劑量從5mg/kg遞增至80mg/kg，對猴無戒斷，無成癮性，鎮(zhèn)痛作用

7、有耐受性。,雷公藤,味苦辛，性寒，有大毒，歸心、肝經(jīng) 祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛、殺蟲解毒 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、跌打損傷,主要成分,有效成分：萜類、生物堿類 生物堿：雷公藤春堿(wilfortrine)、雷公藤堿乙(wilforgine)和雷公藤辛堿(neowilforine) 二萜類：雷公藤甲素(Triptolide)、雷公藤乙素(Tripdiolide)、雷公藤丙素(Tripterolide)、雷公藤內(nèi)酯(Triptophenolide) 三萜類：雷公藤內(nèi)酯甲(wilforlide A)、雷公藤內(nèi)酯乙(wilforlide B)、雷公藤紅素(tripterine) 倍半萜：雷藤

8、素(wilfonide),藥理作用,1.免疫抑制 2.抗炎 3.抗腫瘤 4.抗生育 5.改善血液流變性 6.其他,1. 免疫抑制,抑制非特異性免疫和特異性免疫 抗器官移植的排斥反應(yīng),2. 抗炎,雷公藤、雷公藤甲素、雷公藤內(nèi)酯、雷公藤紅素能減輕腫脹和關(guān)節(jié)炎癥、降低毛細(xì)血管通透性和抑制肉芽組織形成 雷公藤總苷也抑制多種急慢性關(guān)節(jié)炎癥，減少致敏性支氣管和肺中的炎癥細(xì)胞數(shù),抗炎機制,抑制人單核細(xì)胞THP-1、CD18的基因表達(dá) 抑制骨細(xì)胞、關(guān)節(jié)滑液成纖維細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）RNA和蛋白質(zhì)的表達(dá) 降低炎癥部位COX-2蛋白表達(dá) 下調(diào)黏附分子如CD11、CD14和ICAM-1（細(xì)胞間粘附分子1）

9、減少TNF-等因子產(chǎn)生,3. 抗腫瘤,雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤內(nèi)酯均有抗腫瘤作用 實驗和臨床均有效,4. 抗生育,雷公藤對男性有抗生育作用 雷公藤總苷能降低初級精母細(xì)胞核內(nèi)DNA含量 靶細(xì)胞：精母細(xì)胞和精子細(xì)胞，作用部位：睪丸、附睪和精子 作用部位、強度與給藥總劑量有關(guān)，最終可累及精原細(xì)胞,雷公藤可使女性患者月經(jīng)減少甚至閉經(jīng)，陰道細(xì)胞有不同程度萎縮 閉經(jīng)發(fā)生率及持續(xù)時間與用藥劑量成正比 致閉經(jīng)作用部位：卵巢,5.改善血液流變性,雷公藤能降低佐劑性關(guān)節(jié)炎動物的血液粘度，減少紅細(xì)胞壓積和纖維蛋白原含量，降低血小板最大聚集率,6.其 他,雷公藤對多種腎炎模型有預(yù)防、保護(hù)作用 雷公藤多苷抑制血管

10、內(nèi)皮損傷后所致的內(nèi)膜增生，減少損傷局部的炎癥細(xì)胞數(shù) 血管內(nèi)皮細(xì)胞體外實驗證明，雷公藤可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)成分合成，抑制整合素活性，能通過多種機制調(diào)控血管的新生過程,體內(nèi)過程,雷公藤甲素小鼠灌胃給藥的藥時曲線為開放二室模型，靜脈注射為開放三室模型 小鼠的胃腸吸收較大鼠快，峰值時間分別為0.687h、1.037h，體內(nèi)消除緩慢，高劑量下AUC增大、CL減少及t1/2延長，提示高劑量應(yīng)用時可能出現(xiàn)非線性動力學(xué)性質(zhì) 雷公藤甲素血漿蛋白結(jié)合率為64.7，在體內(nèi)的分布以肝中濃度為最高，以原型排泄為主,現(xiàn)代應(yīng)用,1.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 2.腎臟疾病 3.結(jié)締組織病 4.皮膚疾病 5.其他,不良反應(yīng),毒靶器官：消化、造血及生殖系統(tǒng) 表現(xiàn)：惡心嘔吐、食欲減退、腹脹腹瀉及便秘便血；白細(xì)胞、血小板減少，個別發(fā)生粒細(xì)胞缺乏和再生障礙性貧血 男性：少精、弱精或無精、不育 育齡女性：月經(jīng)紊亂、閉經(jīng),心血管：心悸、胸悶，甚至引起心律失常、血壓下降、休克 神經(jīng)：頭暈、乏力和嗜睡等 毒性較大，多器官、系統(tǒng)毒副作用,獨活寄生湯備急千金要方,獨活、桑寄生、杜仲、牛膝、細(xì)辛、秦艽、茯苓