心率失常進(jìn)展.ppt

1、心律失常的藥物治療進(jìn)展，心律失常的藥物治療至今仍是個(gè)問題，使很多內(nèi)科醫(yī)生害怕1 )藥物治療效果難以判斷2 )很難評(píng)價(jià)長(zhǎng)期治療，得到/失去的比3 )抗心律失常作用和心律失常促進(jìn)作用并存4 )開發(fā)的新藥(安全、有效)少5 )等等這需要心內(nèi)科長(zhǎng)期經(jīng)驗(yàn)的積累，也需要借鑒他人的成功和失敗經(jīng)驗(yàn)。 因此，很難完全準(zhǔn)確地解釋這個(gè)主題。 下面僅介紹當(dāng)前這方面的一些動(dòng)向。 (1)歷史和現(xiàn)狀1 )心律失常治療的現(xiàn)狀(1)慢性心律失常人工心臟起搏治療(2)快速性心律失常的射頻消融治療(3)致命的VT/V fICD (植入型體內(nèi)除顫起搏器) (4)弱環(huán)節(jié)藥物治療。 2、脈律不齊的藥物現(xiàn)狀(1)過去繼承的藥物逐漸被否定，

2、淘汰；(2)新開發(fā)的藥物尚未得到證據(jù)醫(yī)學(xué)的認(rèn)可；(3)基礎(chǔ)電生理的發(fā)展為新藥的開發(fā)奠定了良好的基礎(chǔ)；(4)藥物治療有望快速發(fā)展。 3、心律失常的藥物治療歷史(1)50年代以前，奎寧是抗心律失常的主藥(2)5060年代，普魯卡因酰胺是治療室性心律失常的主藥(3)60年代，利多卡因在CCU被廣泛應(yīng)用，心得安、異彈定、氨碘酮推向臨床(4)70年代合成的英卡胺、氟卡胺在全盛期推動(dòng)了I類藥物的應(yīng)用；(5)7080年代，利多卡因、心律平、胺碘酮成為抗心律失常的主藥；(6)90年代，CAST等試驗(yàn)否認(rèn)了I類藥物的作用，藥物治療的注意力對(duì)類藥物的優(yōu)缺點(diǎn)有評(píng)價(jià)，無定論。 (二)回顧心律失常治療的歷史和現(xiàn)狀；(一

3、)心電圖解決心律失常的診斷問題。 (2)臨床電生理研究解決了心律失常的發(fā)生機(jī)制，帶來了射頻消融治療的結(jié)果；(3)解決了人工心臟起搏、直流復(fù)律和去顫是藥物治療不能解決的問題；(4)藥物治療是目前心律失常治療中薄弱的環(huán)節(jié)；(5)使用分子生物學(xué)方法研究心律失常是今后的方向近年來，心律失常藥物治療的進(jìn)展有1、基礎(chǔ)心臟電生理的進(jìn)展。 (1)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的離子流組成已經(jīng)查明了0相INa 1相Ito IcLca 2相Ica-L Ikur Ikr Iks Ikur 3相Ikr Iks 4相ik1ik ach ikatp；(2)不同種類的組織在通道組成上有差異：人體心房肌有Ikur的桃人體Ikr占2/3，I

4、ks占1/3，Ikr阻斷劑對(duì)人體有很大影響。 兔、貓只有Ikr，缺乏Iks的SAV、AVN的INa不發(fā)達(dá)或缺乏，Ik1也富含缺乏的心房肌細(xì)胞Ikach、Ikado，所有受迷走神經(jīng)影響較大的人心房肌Ito、Ikur，心室肌只有Ito 因此，為了了解藥物作用的差異或?qū)ふ倚碌乃幬?，必須首先弄清基本電生理特征和物種、組織在基本電生理上的差異，才能正確評(píng)價(jià)藥物。 (3)藥物作用靶點(diǎn)和效應(yīng)鈉通道、Ina阻滯、降低自主性、延緩傳導(dǎo)的a .開放狀態(tài)、失活狀態(tài)阻滯b、使用依賴阻滯c、病態(tài)親和力增加、IC類應(yīng)用危險(xiǎn)性。 d .鈉通道阻塞速度、IB、IA、IC。 鈣通道、Ica-L、Ica-T a、平坦期電輥b、機(jī)

5、電耦合器c、(SAN )起搏細(xì)胞、AVN傳導(dǎo)細(xì)胞工作電流d、抗心房肌細(xì)胞電重構(gòu)、Ica-T、AF鈣通道的有效防治、鉀流a、Ik因動(dòng)力學(xué)、電壓依賴藥物反應(yīng)而異，Ikr、Iks、Ikur的其他Ikr Iks活性化電壓-50mv -最大半活性化電壓-20mv 20mv向內(nèi)整流-線性電壓電流關(guān)系-心率慢-心率快，b、 不同Ik障礙對(duì)不同疾病Iks缺損LQTs 1 Ikr缺損LQTs 2 c、電重構(gòu)改變鉀流AF使瞬間外向鉀流下降，但AF的APD縮短從1Ito開始下降，復(fù)極電壓升高，激活I(lǐng)kr。 2Ica-L下降，兩者縮短了AF的APD。 氯通道、Icl a、正常安靜狀態(tài)Icl向內(nèi)，帶負(fù)電荷，實(shí)際效果為向

6、外電流，b、動(dòng)作電位1、2相、Icl向外，負(fù)電荷向細(xì)胞外移動(dòng)，實(shí)際效果為向內(nèi)電流，c、Icl被cAMP活化，因此氯流也被靶特異性a、高度選擇Ib類利多卡因的選擇性也很強(qiáng)。 b .選擇性不太強(qiáng)的制劑：艾米多龍、艾莉卡因、丙烷酮、丙二酰胺。 電重構(gòu)對(duì)靶特異性的影響a，電重構(gòu)后改變心肌組織對(duì)通道阻斷劑的影響b，AF:Ito，Ica-L使APD縮短，減弱通道阻斷劑的APD延長(zhǎng)作用使類抗顫藥失效。 關(guān)于c、心房擴(kuò)張、Ito、Ica-L下降d、心力衰竭心肌、Ito下降e、MI邊緣心?。?Ina、Ica下降2、抗心律失常藥的分類迄今抗心律失常藥只不過20種，一直以來應(yīng)用Willims分類II類：受體阻滯劑，

7、 通過受體阻滯阻滯到抗心律失常的目的類：鉀通道阻滯劑，通過延長(zhǎng)有效不應(yīng)期達(dá)到抗心律失常的目的類：鈣通道阻滯劑，心肌細(xì)胞的某些電活性依賴于鈣，抑制鈣內(nèi)流發(fā)揮抗心律失常作用。 但是，Willims分類存在明顯的不足(1)任何具體的抗心律失常藥物，并不像Willims分類那樣簡(jiǎn)單，一種藥物可以用于多種通道、多種受體(2)通道阻斷劑發(fā)揮抗心律失常作用， 通道和受體激動(dòng)劑也能發(fā)揮抗心律失常作用(3)有些新藥不能按Willims分為任何類型的抗心律失常藥物(4)該分類不能包括常用的抗心律失常藥物。 “Sicilian Gamkit”這一新的抗心律失常藥的分類產(chǎn)生了：1)Siciliam分類不再將抗心律失常

8、藥分為幾個(gè)分類，它是藥物作用的部位，如氨基碘酮為鈉通道、鈣通道、鉀通道、受體并指出藥物與通道不同狀態(tài)結(jié)合的親和力，通道有安靜狀態(tài)、活性狀態(tài)和失活狀態(tài)，如奎寧和活性狀態(tài)的鈉通道親和力最強(qiáng)。 3 )如果分類中也有對(duì)藥物通道和受體結(jié)合后的離解常數(shù)進(jìn)行說明的鈉通道阻斷劑到恢復(fù)為止所需要的時(shí)間常數(shù)，恢復(fù)快的鈉通道阻斷劑(不足300ms )就像莫雷辛，恢復(fù)慢(1500ms以上)就像氟卡尼亞，恢復(fù)快的鈉通道阻斷劑(不足300ms )就像氟卡尼亞4 )此分類還包括通道激動(dòng)劑、M2、p受體阻斷劑和激動(dòng)劑，以及作用于離子泵的藥物。 可知Siciliam分類比Willims分類復(fù)雜得多，初學(xué)者難以把握。 因此，有些

9、學(xué)者建議在Willims分類的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，制定實(shí)用易于掌握的抗心律失常藥物分類。實(shí)用抗心律失常藥物的分類分類作用通道或受體復(fù)極時(shí)間代表藥物IANa通道阻滯延長(zhǎng)Quinidine. Procainamide.IB Na通道阻滯延長(zhǎng)Lidocaine、Phenytoin、Mexilatine。 TocainideICNa信道塊不變Propafenone、Flecainide、IB/ICNa信道塊縮短MoricizineII-塊不變心臟選擇性Atenolol、metaprolol、Esmlol非心臟選擇性n III Ikr區(qū)塊延長(zhǎng)Dofetilide(III )， Sotalol(II/III

10、)、Amiodarone (I/II/III) Ina(2相)活性化延長(zhǎng)Ibutilide(III) NE排出Ikr模塊延長(zhǎng)Bretylium (NE下降/III ) IVCa內(nèi)流阻滯不變的Bepridil .其他鉀通道開放劑可縮短AdenosineM2受體阻滯，縮短AtropineNa /K泵阻滯，縮短Digoxin，3，提高理想抗心律失常藥物1 )顫動(dòng)閾值2 )抑制控制室快、竇律慢等觸發(fā)因素。 3 )利多卡因?qū)θ毖募〉炔B(tài)組織的敏感性增加。 4 )對(duì)多種心率有效。 5 )適宜的藥物動(dòng)力學(xué)、吸收快、半衰期長(zhǎng)。 6 )口服和靜脈注射也有效。 7 )對(duì)于心律失常和心律失常標(biāo)記(QT延長(zhǎng)、QRS

11、寬度)也同樣有效。 8 )對(duì)心臟的副作用少。 9 )正性頻率依賴作用。 10 )心臟選擇性離子通道阻滯。 4、心律失常的治療目標(biāo)1 )糾正傳導(dǎo)異常2 )糾正復(fù)極異常3 )阻斷伸展活化通道，該通道對(duì)左心力衰竭、血管心臟重建和心律失常起作用。 心律失常的種類機(jī)制的消耗點(diǎn)代表藥物1，有竇速正常自律性上升下降4相除極阻斷劑的特性VT Na阻斷劑2，異位性房速異常自律性上升最大舒M2激動(dòng)劑張期電位(超極) Na，Ca下降4相除極阻斷劑3，加速性室性異常自律性上升下降4相除極Ca，自主節(jié)律Na阻斷劑4，前端扭轉(zhuǎn)阻斷劑、5、抗心律失常藥物的選擇、5、洋地黃引起DAD觸發(fā)活性，降低Ca負(fù)荷，抑制Ca阻斷劑心律

12、失常DAD Na阻斷劑6、某自主性DAD觸發(fā)活性降低Ca負(fù)荷Ca阻斷劑介質(zhì)VT抑制DAD Na阻斷劑7、 I型AFL Na依存折疊室的Na阻斷劑長(zhǎng)度應(yīng)激間隙抑制傳導(dǎo)和(IB類除外)應(yīng)激性8，環(huán)心率(WPS )同上9，持續(xù)單形性Na為折疊抑制傳導(dǎo)和應(yīng)激性室的Na阻斷劑VT長(zhǎng)度應(yīng)激間隙10，II型AFL Na為折疊延長(zhǎng)不應(yīng)期k阻斷劑短應(yīng)激間隙10 11 .心房顫動(dòng)Na依賴于折疊延長(zhǎng)不應(yīng)期k阻斷劑短應(yīng)激間隙12，環(huán)行性心率Na依賴于折疊延長(zhǎng)不應(yīng)期氨基碘酮(WPW )短應(yīng)激間隙Sotalol 13，多態(tài)性VT，Na依賴于折疊奎寧。 質(zhì)粒持續(xù)單形性VT短應(yīng)力間隙延長(zhǎng)不應(yīng)力期雙異丙基質(zhì)粒14，束支折疊Na

13、為折疊延長(zhǎng)不應(yīng)力期奎寧，依賴于質(zhì)粒的短應(yīng)力間隙雙異丙基質(zhì)粒15，心室顫動(dòng)Na為折疊延長(zhǎng)不應(yīng)力期溴芐胺短應(yīng)力間隙16， AVN折返Ca依賴于折返抑制傳導(dǎo)和Ca阻斷劑心速應(yīng)激17，環(huán)狀心率Ca依賴于折返抑制傳導(dǎo)和Ca阻斷劑(WPW )應(yīng)激18，異彈定敏感Ca依賴于折返抑制傳導(dǎo)和Ca阻斷劑VT應(yīng)激，6，延長(zhǎng)復(fù)極控制心律失常藥的前景1 )目前常用藥物： ESVEM實(shí)驗(yàn)對(duì)VT/VF猝死的防治優(yōu)于類藥物。 有效控制心臟術(shù)后AF。 抑制心律失常的復(fù)發(fā)優(yōu)于I類藥物。3 )氨碘酮：對(duì)利多卡因無效的VT/VF有效，對(duì)降低EF和心功能不全的VT有效，安全，降低猝死率，優(yōu)于其他I，類藥物。 維持竇律優(yōu)于其他抗心律失常藥物。 4 )靜脈注射與口服氨基碘酮的差異。 口服氨基碘酮超過3個(gè)月，電復(fù)律后SAN可能被抑制，但暫時(shí)靜脈注射氨基碘酮后電復(fù)律、SAN不被抑制。 靜脈口服延長(zhǎng)復(fù)極時(shí)間(房和室)傳導(dǎo)速度減慢(房和室)竇律延長(zhǎng)AVN傳導(dǎo)延長(zhǎng)AVN不應(yīng)期延長(zhǎng)心房肌不應(yīng)期非競(jìng)爭(zhēng)性-、-阻斷劑、7、純類藥物應(yīng)用前景： (1)純類藥物：指導(dǎo)延緩整流性鉀流的藥物；(2)純類藥物的特征： (1) 有選擇地延長(zhǎng)復(fù)極時(shí)間和不應(yīng)期(2)提高房間和房間的顫動(dòng)閾值(3)降低心室的除顫閾值(4)減少vt率，防止vt惡化為VF