ECOTOX05-03.ppt

1、化學(xué)物相互作用 兩種或以上化學(xué)物同時或先后作用于生物體，并相互影響其毒性作用，稱相互作用。 相互作用大致分為聯(lián)合作用和其它作用： I 聯(lián)合作用 (a) 簡單加和作用 (additivity) 化學(xué)結(jié)構(gòu)/性質(zhì)近似的化合物或作用于同一器官系統(tǒng)或作用機(jī)理相似的化合物)； (b) 協(xié)同作用 (synergism) 毒性增加/增強(qiáng)； (c) 增強(qiáng)作用 (potentiation) 本身無毒性，與其它化學(xué)物同時給予則導(dǎo)致毒性增強(qiáng)；,(d) 獨立作用 (independent joint，沒有相互作用)； (e) 拮抗作用 (antagonism，致使毒性效應(yīng)降低)。 拮抗作用進(jìn)一步劃分為： (a) 功能拮

2、抗 (functional antagonism) 作用于同一生理機(jī)能，但作用相反，結(jié)果使生理功能仍能維持)； (b) 化學(xué)拮抗 (chemical antagonism) 化學(xué)物反應(yīng)導(dǎo)致毒性下降； (c) 轉(zhuǎn)運/配置拮抗 (dispositional antagonism) 干擾或改變另一化學(xué)物的吸收、代謝、分布和排泄，是靶標(biāo)濃度降低或排泄增加使得毒性降低； (d) 受體拮抗 (receptor antagonism) 與同一受體結(jié)合，毒性低于各自結(jié)合的毒性。,II 其它作用 (a) 競爭效應(yīng) (competitive) 導(dǎo)致污染進(jìn)入數(shù)量和幾率降低或競爭結(jié)合點位； (b) 保護(hù)效應(yīng) (pro

3、tective) 掩蓋/掩蔽作用，改變毒性和生態(tài)系統(tǒng)組分接觸行為； (c) 抑制效應(yīng) (inhibitory) 作用導(dǎo)致生物活性下降，難以進(jìn)入系統(tǒng)產(chǎn)生危害。 毒能 (potency) 外源物誘發(fā)機(jī)體強(qiáng)烈生物效應(yīng)的能力，即產(chǎn)生毒性效應(yīng)的劑量范圍。,毒效 (efficacy) 外源物在理想條件下可以達(dá)到的對生物體的最大影響，即：劑量響應(yīng)曲線中生物體“響應(yīng)”的上限。毒能與毒效主要用于比較化學(xué)物對生物體影響的能力和特點。 最大可接受毒性濃度 (maximum acceptable toxic concentration, MATC) 指無觀察效應(yīng)濃度與最低觀察效應(yīng)濃度的幾何平均值。是對低于致死劑量(慢

4、性)生物法的一種度量。 無觀察效應(yīng)濃度 (no observed effect concentration/level, NOEC/NOEL) 指響應(yīng)與對照控制組沒有顯著差別所對應(yīng)的化學(xué)品最高濃度。,基本概念,注意：因檢測結(jié)果的變異性較大，因此NOEC不宜用作無效應(yīng)濃度(NEC)的估值；而EC50和其它點估計值則相對NOEC更加一致，更為可靠，可用以比較不同檢測的結(jié)果。 最低觀察效應(yīng)濃度 (lowest observed effect concentration or level, LOEC or LOEL) 指響應(yīng)與對照控制組有明顯差別所對應(yīng)的化學(xué)品最低濃度。 百分抑制濃度 (percent

5、age inhibition concentration, ICp) 表述分級的低于致死劑量的結(jié)果。例如：造成孵化率或生長率30%抑制作用，可表述為IC30。 急慢性比率 (acutechronic ratio, ACR) 代表一種在缺少更多合適數(shù)據(jù)條件下估算慢性毒性的粗略方法：ACR = 急性LC50/MATC,基本概念,急性毒性 指機(jī)體一次或在24小時內(nèi)多次接觸外來化合物之后引發(fā)的中毒效應(yīng)，表現(xiàn)在不同水平上的損害甚至死亡。 基于急性毒性設(shè)計的試驗方法稱為急性毒性試驗，是毒性試驗的第一步。 目的主要有： 確定對實驗動物的LD50或LC50有效劑量，以及某種效應(yīng)的急性閾劑量； 闡明急性毒性的劑

6、量響應(yīng)關(guān)系和特征； 機(jī)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化的動力學(xué)變化； 為進(jìn)一步的亞急性、慢性和特殊毒性試驗提供依據(jù)。,化學(xué)物急性作用帶(acute effect zone, Zac) 常用的以補(bǔ)充LD50不足的參數(shù)。一般指毒性上限與下限的比值，即死亡劑量與最低毒作用劑量之間的劑量范圍。 其大小反映急性閾劑量(Limac)距離LD50的寬窄，愈大表明引起急性死亡的危險性愈小。 Zac = LD50/Limac 目前有人主張使用： Zac = LD84/LD16 因兩者之間正好是致死劑量響應(yīng)曲線的直線部分，也是LD5016數(shù)值，或者用劑量死亡曲線的概率單位的斜率表示。,亞急性毒性作用 實驗動物連續(xù)多日接觸較

7、大劑量的外來化合物所出現(xiàn)的中毒效應(yīng)。較大劑量指小于急性LD50的劑量。 主要用于探討亞急性毒性的閾劑量和亞急性未觀察到毒效應(yīng)的劑量水平(NOEL)，為慢性試驗提供接觸劑量和觀察指標(biāo)。 亞急性效應(yīng)評價取決于兩個重要因素： 生理和行為參數(shù)的選擇，用于預(yù)測生態(tài)顯著性響應(yīng)； 亞致死響應(yīng)的實驗測定。 亞致死效應(yīng) 指因攝食干擾、非正常生長或行為、更大的易被捕食性、更低的拓殖能力、或其它間接原因而被破壞的生理或行為活動，但尚未造成即時的死亡，盡管死亡可能會在以后發(fā)生。,亞致死效應(yīng)不僅會導(dǎo)致各自物種種群的改變，而且會導(dǎo)致物種組成和多樣性的變化。 亞致死效應(yīng)特點： (1) 通過在某一組織或發(fā)育水平上施加污染物壓

8、迫而引發(fā)； (2) 通過在發(fā)育的后期階段結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生改變而加以辨識； (3) 在發(fā)育的深入階段較低的存活潛力充分表明其顯著性。,亞急性毒性研究中的參數(shù),亞致死響應(yīng)根據(jù)對有機(jī)體的效應(yīng)可劃分為不同類型 (1) 生理的； (2) 生化/細(xì)胞結(jié)構(gòu)； (3) 行為； (4) 生殖。 毒性檢測方法 (1) 可以利用現(xiàn)場/野外實驗和調(diào)查； (2) 也可以利用模型生態(tài)系統(tǒng)測試或?qū)嶒炇疑锓椒ㄟM(jìn)行。 實驗室中的實驗條件可以控制，受試物種的響應(yīng)在很大程度上可以觀察或監(jiān)測。,受試物種的響應(yīng)可大致分為： (1) 急性效應(yīng)(acute effect) 有機(jī)體響應(yīng)嚴(yán)重，足以造成通常在96小時以內(nèi)的快速響應(yīng)，通常用96h

9、 LC50； (2) 亞急性效應(yīng)(sub-acute effect) 有機(jī)體響應(yīng)嚴(yán)重程度低于類型(1)，而且時間相對較長； (3) 慢性效應(yīng)(chronic effect) 對某一連續(xù)條件，有機(jī)體響應(yīng)至少保持其生命周期的10%。,基本概念,慢性毒性 (chronic toxicity) 指以低劑量外來化合物長期暴露，觀察其對實驗動物產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。用以確定外來化合物的毒性下限，即長期接觸引起機(jī)體危害的閾劑量和無作用劑量，為危險性評價和制定接觸的安全限量標(biāo)準(zhǔn)提供毒理學(xué)依據(jù)。 慢性毒性作用帶(chronic toxicity zone, Zch) 指急性毒性閾濃度(劑量)與慢性毒性閾濃度(劑量)的

10、比值，是評價慢性中毒危險性的指標(biāo)。 Zch = Limac/Limch 慢性毒作用帶愈寬，表明該物質(zhì)引起慢性中毒的潛在危險性愈大。,特殊毒性試驗如聯(lián)合毒性測量，常包括： (1) 獨立作用(independent) 相互不干擾； (2) 相加作用(additive) 毒效應(yīng)強(qiáng)度表現(xiàn)為簡單加和關(guān)系； (3) 協(xié)同作用(synergistic)或增強(qiáng)作用(potentiation) 毒效應(yīng)大于各自毒效應(yīng)之和； (4) 拮抗作用(antagonistic) 干擾、削弱毒效應(yīng)，低于各自單獨作用時的毒效應(yīng)。 行為生態(tài)毒理(behavioral ecotoxicology) 機(jī)體接觸外來化合物后，形成內(nèi)源性

11、刺激或損傷所引起的機(jī)體各系統(tǒng)、尤其是神經(jīng)系統(tǒng)，反應(yīng)總和的最終表達(dá)。主要采用神經(jīng)生理學(xué)和心理學(xué)調(diào)查方法，以及神經(jīng)生物化學(xué)方法。,行為有毒物的分類方案,行為效應(yīng)的相對風(fēng)險水平： 最小， 低， 中， 高,累計百分死亡率(mortality)，百分死亡頻率(frequency)及劑量關(guān)系,毒性調(diào)查基礎(chǔ)是化學(xué)品暴露/接觸與毒性關(guān)系,高斯曲線(鐘形)反映正態(tài)分布的種群響應(yīng)。 體現(xiàn)更敏感個體的早期死亡和最耐受有機(jī)體的存活延長,LC50 代表種群的平均響應(yīng),10,累計百分死亡率(粗實線),50,百分死亡頻率(粗虛線),10,劑量 (化學(xué)濃度對數(shù)比例),正態(tài)分布,均值標(biāo)準(zhǔn)偏差,種群包含比例%,均值1x標(biāo)準(zhǔn)偏差,

12、68.3,均值2x標(biāo)準(zhǔn)偏差,95.5,均值3x標(biāo)準(zhǔn)偏差,99.7,劑量反應(yīng)曲線關(guān)系,無論劑量反應(yīng)曲線的類型如何，總體趨勢通常表現(xiàn)為劑量增加，反應(yīng)率越高，呈現(xiàn)漸升曲線。只有當(dāng)毒性作用表現(xiàn)為抑制性的量反應(yīng)時，劑量增加，觀察值降低，呈現(xiàn)漸降曲線。當(dāng)試驗結(jié)果表現(xiàn)為上述情形時，稱為存在劑量反應(yīng)關(guān)系。確定關(guān)系的可靠方法之一是進(jìn)行趨勢分析。,正規(guī)/正態(tài)等價偏差 NED,正規(guī)偏差值/概率單位PROBIT,劑量 (對數(shù)比例),0,1,2,1,2,3,4,5,6,7,10,2.3,15.9,50.0,84.3,97.8,百分響應(yīng)(概率比例) Probability,附注：NED指Normal Equivalent

13、 Deviation (數(shù)值上等價于標(biāo)準(zhǔn)偏差),對數(shù)劑量概率響應(yīng)關(guān)系建立正規(guī)偏差值,劑量概念： 有時指暴露媒介中對化學(xué)物濃度和總暴露時間的確定。實際上，這兩個參數(shù)提供對暴露/接觸(exposure，與現(xiàn)場情況具有很大相關(guān)性)的一種量度，而非劑量。 劑量響應(yīng)/反應(yīng)關(guān)系 基于室內(nèi)實驗的生物描述方法，實際上，經(jīng)常測定的是暴露響應(yīng)/反應(yīng)關(guān)系。,NED單位加5以避免負(fù)值,局量子(quantal)的劑量響應(yīng)現(xiàn)象通常是正態(tài)分布 百分比響應(yīng)可轉(zhuǎn)化為均值偏差單位或正規(guī)/正態(tài)等價偏差(NED),毒性百分率與概率單位換算表,具有相同LC50不同斜率函數(shù)的化合物A和B的劑量響應(yīng),死亡率 %,50,暴露濃度 (ug/L

14、),A,B,10,正規(guī)偏差值/概率單位,經(jīng)正規(guī)偏差值/概率單位變換的響應(yīng)曲線 計算斜率可提供有關(guān)毒性行為的附加信息,較陡的斜率意味著化學(xué)物A較高的吸收速率，以及在相對較窄的濃度范圍內(nèi)響應(yīng)快速增加,平緩的斜率意味著化學(xué)物B較慢的吸收速率，或可能是較高的排泄或去毒作用,5,毒性響應(yīng)曲線,死亡,不可逆?zhèn)?可逆?zhèn)?自穩(wěn)狀態(tài),(a),(b),C1,C2,C3,C4,安全臨界值,常態(tài),傷害增強(qiáng),毒性響應(yīng),恒定暴露時間內(nèi)的毒物濃度,曲線(a)： 低濃度下表現(xiàn)為生命必需物質(zhì)效應(yīng)。,曲線(b)： 表現(xiàn)為生命非必需物質(zhì)的效應(yīng)。,基本和非基本元素濃度與性能(生長,繁殖,存活)關(guān)系,缺乏,適宜,毒害,濃度Ce,性

15、能,基本需要窗口,基本元素,無效應(yīng),毒害,濃度Cne,性能,基本需要窗口,非基本元素,d,d：當(dāng)分析技術(shù)靈敏度提高時，也許會觀察到 非基本元素在超痕量水平上可能出現(xiàn)的缺乏 效應(yīng)。,假設(shè)的劑量響應(yīng)關(guān)系曲線,劑量,響應(yīng),a,b,c,臨界型,準(zhǔn)臨界型,累積型,線性,飽和,臨界型和準(zhǔn)臨界型曲線來源于 一個逐漸飽和的解毒作用體系； 或者一種誘導(dǎo)的活化途徑； 或者不同的修復(fù)過程。 當(dāng)曲線呈現(xiàn)外凸形狀時 觀察到的劑量效應(yīng)關(guān)系如果向下(低劑量)外推，常為線性，但這可能是錯誤的結(jié)果； 而反向倒推則可能在高劑量水平時從劑量效應(yīng)曲線獲得飽和效應(yīng)； 在這種情形下，低劑量階段曲線具有較陡的斜率，高劑量水平時則趨于平緩。

16、 飽和曲線可能反映幾種機(jī)理 一種誘導(dǎo)解毒作用途徑； 一種逐漸飽和的活化途徑； 不同的修復(fù)過程。,污染物濃度與機(jī)體響應(yīng)的假定關(guān)系,線性響應(yīng),非線性響應(yīng),響應(yīng),刺激(劑量),非檢測響應(yīng) (不確定區(qū)域),測定亞致死響應(yīng),致死,測定亞致死響應(yīng)臨界值,初始致死臨界值,50%測試機(jī)體致死濃度或劑量,0.0010.1 LC50/LD50,(LC50/LD50),暴露時間(小時),同一劑量(急性)響應(yīng)數(shù)據(jù)的不同表達(dá)方式,指示LC50如何在較長的暴露時間條件下逐漸變得較低，不過隨著測試時間的延長，LC50降低強(qiáng)化的趨勢被削弱。,有毒物濃度增加,50,死亡率%,5 ug/L,10 ug/L,20 ug/L,50

17、ug/L,100 ug/L,死亡率%,暴露濃度(ug/L),50,暴露時間增加,8h,24h,48h,96h,120h,數(shù)據(jù)變換方法： (i) 正規(guī)偏差(Probit)/概率單位變換； (ii) Logistic函數(shù)(角弧度反正弦變換 結(jié)合滑動平均內(nèi)插)； (iii) 改進(jìn)的非參數(shù)SpearmanKarber方法。,暴露時間與半致死濃度毒性曲線,暴露時間 (分鐘),導(dǎo)致50%水生生物死亡率濃度 (mg/L),臨界/初始LC50 (低于此濃度則短期內(nèi)無致死性),24h LC50,趨向于時間坐標(biāo)的漸近線,臨界/初始LC50經(jīng)常用于建立暴露在有毒物 慢性毒性水平下，自然生物種群的風(fēng)險基準(zhǔn),有毒化學(xué)物

18、濃度與暴露時間的關(guān)系,50,20,100,10,1,2,5,10,濃度 (mg/L, ppm),時間 (小時),毒性劑量由暴露時間和濃度乘積(矩形面積)近似表示； 具有不同邊界的矩形假定具有相同的毒性程度。,中位致死時間與劑量關(guān)系：初始LC50出處,初始的LC50,有毒物濃度,中位致死時間 (LT50),存在某一點致使更長暴露時間 不會進(jìn)一步造成LC50任何改變,漸近線,繪制方法過程： 在一固定的暴露濃度，繪制一系列經(jīng)選定的生存時間與相應(yīng)的存活百分?jǐn)?shù)關(guān)系圖； 然后對其它暴露濃度繪制類似關(guān)系圖，以獲得中位存活時段 (中位響應(yīng)時段LT50，LT50可用于指示急性毒性作用時間過程，但不能用于比較急性

19、毒性高低)； 進(jìn)一步繪制中位暴露時間與化學(xué)物濃度關(guān)系圖。,LC50/LD50的確定,X時段后的死亡率,化學(xué)物濃度,X時段的LC50,Y時段后的死亡率,化學(xué)物濃度,Y時段的LC50,X,Y,暴露時段,中位致死濃度 (LC50),確定步驟： (a) 在固定的暴露時段，繪制暴露濃度與致死百分?jǐn)?shù)的關(guān)系圖； (b) 依此類推，可獲得每一暴露時段的中位致死濃度； (c) 進(jìn)一步繪制中位致死濃度與暴露時段的關(guān)系； (d) 最后，可推斷特定時段的LC50值。,LC50/LD50的確定,LD50(LC50) 是一個統(tǒng)計量。受多種因素影響，如物種、品系、性別、年齡、濃度及稀釋溶液性質(zhì)等，因此，必需注意條件的同一性

20、。 根據(jù)死亡率劑量響應(yīng)數(shù)據(jù)分布的要求， (a) 要求數(shù)據(jù)正態(tài)分布 (b) 不要求數(shù)據(jù)正態(tài)分布 其計算方法大體分為兩類：,(I) 正態(tài)分布法 方法基于當(dāng)劑量以對數(shù)表示、響應(yīng)以頻率表示時，相應(yīng)地，對數(shù)劑量響應(yīng)頻率呈正態(tài)分布； 當(dāng)頻率轉(zhuǎn)化為累積頻率時，則響應(yīng)呈“S”型曲線； 響應(yīng)頻率達(dá)50%時，概率單位為5。 1. 回歸法 較為準(zhǔn)確，不要求每個劑量組的物種數(shù)相等。 包括簡單回歸和加權(quán)回歸； 2. 改進(jìn)的寇氏法 要求最小劑量反應(yīng)率小于0.2，而最大劑量反應(yīng)率大于0.8； 要求每個劑量組的組間距呈等比或劑量對數(shù)呈等差關(guān)系，各劑量組物種數(shù)相同，中間劑量接近LD50。,3. 概率單位法(probit met

21、hod) 轉(zhuǎn)換步驟包括：濃度對數(shù)化、概率單位換算、回歸直線方程、縱軸概率單位為5作平行線向?qū)?shù)濃度橫軸投影求值、卡方檢驗、計算標(biāo)準(zhǔn)誤差和置信度。 4. 圖解法 原理同概率單位法，用圖解方法代替計算。 (II) 非正態(tài)分布法 1. Horn法 也稱平均移動內(nèi)插法(interpolation)或者劑量遞增法。 推薦使用四個劑量組，每組動物數(shù)目相等； 或提出兩種劑量系列，組距不同。 其它相似的方法如：直線(straight line)內(nèi)插法,2. 平均數(shù)法 又稱階梯法或稱“上下”法。按序貫設(shè)計，不預(yù)先將試驗物種分組，而是先以某一劑量試驗： 若死亡，則用一較少劑量試驗，若仍死亡，繼續(xù)減量試驗； 若出現(xiàn)

22、存活，則再以較大的一個劑量試驗，逐步試驗進(jìn)行逼進(jìn)。 平均數(shù)方法只適用于快速發(fā)生中毒反應(yīng)及死亡的化學(xué)物，凡遲發(fā)性死亡的化學(xué)物均不適用。 3. Weils表移動法 基于遞增劑量法計算，查Weils表找出有關(guān)參數(shù)。,計算LD50的兩類常用方法,此外，能夠計算LDp的曲線擬合方法包括：極大似然法、加權(quán)最小二乘法、計算器擬合法、加權(quán)近似法、簡化概率法，后兩種方法僅適用于概率單位變換。,LC50(EC50)的優(yōu)點及缺陷,由于不同試驗物種品系、外源化合物、機(jī)體接觸方式和途徑等均可影響外源化合物的LC50，因此，必需注明試驗的物種種類和接觸途徑及性別等。 優(yōu)點 在常用的毒性參數(shù)中，以LC50最為敏感和穩(wěn)定，是

23、毒性測試中最廣泛采用的指標(biāo)； 數(shù)值愈大毒性愈小，反之則愈大； 與其它常用的毒性參數(shù)相比，LC50是根據(jù)試驗數(shù)據(jù)，經(jīng)數(shù)理統(tǒng)計獲得，具有較高的精確性和較小的抽樣誤差，并可計算出一定概率的置信區(qū)間。 主要缺陷 在于僅關(guān)注曲線上統(tǒng)計結(jié)果更加穩(wěn)健的中部，置信區(qū)間對比平均值相對較窄；,曲線兩端潛在的有用信息易丟失，尤其是在低值一端，因為令人感興趣的是化學(xué)物引發(fā)毒性的最低濃度，即所謂門限/閾值濃度(threshold)； LC50可用于比較毒物之間的毒性大小，但不能直接指示安全劑量。,正規(guī)偏差值 Probit,濃度,5,外推的LC0,96 h,72 h,48 h,24 h,0,A,1/T,利用不同時間上劑量

24、響應(yīng)數(shù)據(jù)得到的回歸方程來確定LC0 ( LC0.01),USEPA利用三維方法(劑量響應(yīng)時間)推導(dǎo)無效應(yīng)濃度(NEC) NEC的操作定義為：從正規(guī)/正態(tài)偏差曲線上t 處的LC0.01。 包括兩步分離的回歸過程： (1) 首先確定各時間間隔的LC0(圖A)； (2) 然后繪制LC0數(shù)據(jù)與時間倒數(shù)的關(guān)系，并外推至假設(shè)的極限暴露時間(圖B)。,繪制LC0 對1/T圖形，以確定LC0 在t 處,B,截距 (a) LC0,LC0 濃度,0.01,0.02,0.03,利用回歸技術(shù)由急性毒性生物法外推時間、濃度、死亡率以估計長期效應(yīng),低劑量外推模式示意圖,0,可觀察范圍,外推劑量范圍,劑量,反應(yīng),出現(xiàn)多種可

25、能情況，存在不確定性,注意點： 不同的外推模式也許能很好地適于所觀察到的資料，但在低劑量時，可能導(dǎo)致風(fēng)險，結(jié)果會存在很大差異。 在缺少充分資料進(jìn)行對比時，推薦使用線性多階段模式(LMS)，一般認(rèn)為此模式得出的風(fēng)險的合理上限與一些癌癥形成機(jī)理一致。,用于外推低劑量的數(shù)學(xué)模型,外推低劑量的數(shù)學(xué)模型,威布爾模型 假設(shè)效應(yīng)發(fā)生的點概率是劑量對數(shù)的函數(shù)并呈威布爾分布。 其中，P(d)為某暴露劑量(d)下，預(yù)期效應(yīng)的發(fā)生概率；d為暴露劑量；和m為曲線擬合參數(shù)，均大于0。 分別為1，1和1時，低劑量下的劑量響應(yīng)關(guān)系曲線分別為線形，次線形和超線形。 適用于在實驗劑量范圍內(nèi)的劑量反應(yīng)關(guān)系，曲線特征為低、中劑量階

26、段為線形，高劑量階段為向下彎曲形。,一次打擊模型 假定靶細(xì)胞在一定時間內(nèi)受到一次生物學(xué)有效劑量單位打擊后，即可引發(fā)腫瘤，而腫瘤發(fā)生數(shù)目與總劑量有關(guān)而與暴露類型無關(guān)。 低劑量下劑量響應(yīng)關(guān)系曲線呈線形，該模型估計的危險度最高，即最為保守。 多次打擊模型 是一次打擊模型的擴(kuò)展。假設(shè)靶細(xì)胞須經(jīng)至少k 1次打擊后才可誘發(fā)一次反應(yīng)。 u為預(yù)測的打擊次數(shù)。k = 1，1，1時分別為線形，超線形和次線形。 其適用的實驗劑量范圍內(nèi)的劑量響應(yīng)關(guān)系曲線特征同威布爾模型。,與多階段模型相比，應(yīng)用關(guān)系曲線上低劑量階段呈線形、高劑量階段呈向上彎曲形的數(shù)據(jù)時有局限性。 多階段模型 假設(shè)癌癥發(fā)生是多個不同隨機(jī)過程發(fā)生的生物學(xué)

27、過程的結(jié)果。 當(dāng)i 0，= 0時，關(guān)系曲線分別為線形和亞線形(高劑量段為向上彎曲)。 腫瘤出現(xiàn)時間模型 劑量所導(dǎo)致的某種遲發(fā)效應(yīng)的點頻率，作為出現(xiàn)效應(yīng)所需時間的對數(shù)函數(shù)，其分布成正態(tài)分布。 若發(fā)生細(xì)胞轉(zhuǎn)化的時間遵從ArmitageDoll多階段模型，則腫瘤出現(xiàn)的時間概率如公式所示。 w表示腫瘤形成潛伏期。適用于估計如暴露只占生命周期一段時間等情況下的致癌危險度。,生理藥代謝動力學(xué)模型 屬于機(jī)理性模型。通過綜合分析影響化學(xué)物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化的因素，預(yù)測化學(xué)物在靶組織或器官的生物有效劑量。 包括分配系數(shù)、生理常數(shù)和生化常數(shù)三類參數(shù)。,劑量響應(yīng)的數(shù)學(xué)模型,統(tǒng)計考慮,統(tǒng)計的作用 假設(shè)檢驗過程 確定兩個

28、帶有某些預(yù)制置信水平的種群的差異； 自然界中的預(yù)測作用 一個或多個自變量對一個或多個因變量的影響。 調(diào)整百分響應(yīng) 調(diào)整百分響應(yīng) (檢測組百分響應(yīng)控制組百分響應(yīng))/(100控制組百分響應(yīng))x100 數(shù)據(jù)分布檢驗和分析方法 (1) 通常，低于致死劑量(慢性毒性)的數(shù)據(jù)是： 非正態(tài)分布：可由協(xié)方差或SharpiroWilks檢驗確定； 或非均質(zhì)的：可由Bartlett檢驗。,在這種條件下，需要用非參數(shù)(non-parametric approach)過程，如： Steel多重秩比較檢驗：適于相等大小的重復(fù)情形； 或Wilcoxon秩和檢驗：適于不等大小重復(fù)情形。 (2) 正態(tài)分布的數(shù)據(jù) 可以用Dun

29、nett檢驗進(jìn)行分析。 某些情況下，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)可以用具有減少數(shù)據(jù)點差異作用的數(shù)學(xué)方法變換為正態(tài)分布，如反正弦變換。 (3) 常用的數(shù)理統(tǒng)計軟件：SAS(Statistical analysis software)，SPSS(Statistical program for social sciences)，Statistica等。,(A) 時間響應(yīng)(死亡時間)模型(Time-Response, TimetoDeath Models) 當(dāng)前，逐漸興起的替代劑量響應(yīng)方法的是時間響應(yīng)或死亡時間模型。 死亡率測試遵循一個時段，典型地，它延伸超出急性生物法的持續(xù)時間，有些類似于前述的圖示方法，不同的

30、是其時間尺度囊括生物體絕大部分或全部的生命周期。 另外，有關(guān)數(shù)據(jù)可構(gòu)成種群結(jié)構(gòu)的人口統(tǒng)計學(xué)模型(Demographic Model)、生存分析(Survival Analysis)和失敗/故障分析(Failure Analysis)的基礎(chǔ)。,時間響應(yīng)(死亡時間)模型,反應(yīng)時間毒性資料的劑量響應(yīng)模型,累積死亡分布函數(shù)F(t)， 在t = 0處，F(xiàn)(t) = 0； 在100死亡率處，F(xiàn)(t) = 1。 反之，生存函數(shù)S(t)：S(t) 1 F(t)； 危害函數(shù)h(t)： 描述在時間t百分比生存概率，數(shù)學(xué)上與生存函數(shù)相關(guān)： h(t) = dlogS(t)/dt = 1/S(t) dS(t)/dt 危害函數(shù)用于： 確定毒性是否隨時間穩(wěn)定， 或是否隨暴露繼續(xù)而加速或減速。,(B) 通用線性模型(General Linear Models, GLM) 由于“S”形耐受分布曲線(累計百分死亡率)對于某些生物，尤其是微生物毒性檢測不適用，因其響應(yīng)典型地表現(xiàn)為一連續(xù)變量，因而更適合使用GL