原發(fā)性硬化性膽管炎和IgG4相關性膽管炎的鑒別課件

1、原發(fā)性硬化性膽管炎和IgG4相關性膽管炎的鑒別,原發(fā)性硬化性膽管炎和IgG4相關性膽管炎的鑒別及診治進展,原發(fā)性硬化性膽管炎和IgG4相關性膽管炎的鑒別,一 前言,原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)是一種慢性膽汁淤積性肝病。 特征： （1）肝內(nèi)外膽管炎癥和纖維化，導致多灶性膽管狹窄，終發(fā)展為肝硬化、門靜脈高壓。 （2） IgG4相關性膽管炎（immunoglobulin G4-associated cholangitis, IAC）其生物化學特點及膽管造影表現(xiàn)與PSC相似，被認為是PSC的變異形式。 （3）Ig4相關硬化性疾?。╥mmun

2、oglobulin G4-associated cholangitis,ISD）提出，IAC是否作為獨立疾病 （4）IAC對激素治療敏感、患者預后良好，掌握PSC與IAC間的診治及鑒別便尤為重要。,原發(fā)性硬化性膽管炎和IgG4相關性膽管炎的鑒別,二 診斷發(fā)展, PSC 1 簡述 Hoffman 于1887年首次報道該病。 （1）隨著內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影( ERCP) 和磁共振膽道造影( MRCP)等檢查技術的開展和廣泛應用，PSC的發(fā)病率和診斷率明顯提高。 （2）PSC的病因尚不完全明了，與自身免疫、遺傳易感、門靜脈及膽道的慢性非特異性感染等因素有關。 （3）可見于任何年齡，但診斷的中位年齡為

3、40左右，男女比例約為2:1,約80%的患者伴發(fā)炎癥性腸病，主要為潰瘍性結腸炎。 （4）“典型”的PSC是一類好發(fā)于青年、生物化學及臨床表現(xiàn)為膽汁淤積性疾病、常伴有炎癥性腸病的疾病。,原發(fā)性硬化性膽管炎和IgG4相關性膽管炎的鑒別,2診斷指南 診斷標準： Myens標準， 歐洲肝病學會（EASL） 美國美國肝病學會（AASLD）（1）MRC顯示有典型的PSC改變且且排除繼發(fā)性硬化性膽管炎，無其他科解釋的的膽汁淤積、生物化學指標升高者可診斷PSC，診斷PSC肝活組織檢查是非必要的，但其可評估疾病研究的活動度和分期。 （2）如果MRCP或ERCP無明顯異常發(fā)現(xiàn)，建議對患者進行肝穿刺活組織檢查以明確

4、有無小膽管PSC；（3）如果患者伴有轉(zhuǎn)氨酶異常，建議進行肝穿刺活組織檢查以明確有無重疊綜合征；（4）對于疑診PSC的患者，建議檢測血清IgG4以排除自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis,AIP）。,原發(fā)性硬化性膽管炎和IgG4相關性膽管炎的鑒別,（二）IAC 1 簡述 (1)AIP: AIP病變不僅僅局限于胰腺，其膽管病變的表現(xiàn)類似PSC，也能引起梗阻性黃疸，起初這種膽管病變被命名為AIP相關性硬化性膽管炎，2007年，Bjprnsso等建議將之改為IAC。 (2) ISD:隨著對唾液腺、淚腺、腹膜后淋巴結、甲狀腺、腎腺等其他受累器官的研究，Kamisawa等提出了

5、ISD這一概念。ISD是以血清IgG4水平升高和多部位IgG4豐富的淋巴漿細胞浸潤為特征的一種種綜合征，而IAC即特指ISD的膽道表現(xiàn)。 (3) IAC: 是一類發(fā)病機制不明的硬化性膽管炎，以血清IgG4水平升高、膽管壁密集浸潤IgG4陽性的漿細胞為特征。IAC患者常伴發(fā)AIP，且對激素治療應答良好。 早期診斷及治療對IAC患者及為重要，且明確診斷有助于避免過度治療甚至不必要的手術。在臨床上，IAC患者的膽道影像學表現(xiàn)與PSC、胰腺癌和膽管癌的表現(xiàn)相近，常易混淆，不能單憑影像學表現(xiàn)來鑒別IAC和上述預后不良的疾病。并且，當患者沒有伴發(fā)AIP表現(xiàn)時，作出IAC的診斷也是相當困難的。因此，需要擬定

6、IAC的診斷標準對臨床治療進行指導。,原發(fā)性硬化性膽管炎和IgG4相關性膽管炎的鑒別,影像學表現(xiàn)： IAC的膽管狹窄可發(fā)生于遠端膽總管，即總膽管胰腺內(nèi)段，也可發(fā)生于近端肝外愛是一種這或膽管。研究結果：總膽管胰腺肉段同狹窄51%，近端肝外膽管狹窄9%，膽內(nèi)膽管狹窄8%，32%的中層得存在多部位狹窄。伴AIP的患者具有典型的彌漫性臘腸樣胰腺水腫伴胰管不規(guī)則狹窄的影像學表現(xiàn) 病理 組織學上，IAC患者可見膽管壁的IGG4陽性漿細胞的大師浸潤和嚴重纖維化。IGG4免疫染色顯示IGG4陽性細胞10個、主倍視野。IAC患者的膽管壁中，可見產(chǎn)生IL-4的CD4+細胞（TH2細胞）占優(yōu)勢。膽管周圍炎癥反應明顯

7、，但膽管上皮一般不受損。雖然膽管內(nèi)及膽管周圍淋巴細胞和漿細胞占明顯優(yōu)勢，但嗜酸性粒細胞也可 能較多我，偶可占優(yōu)勢。輪輻狀纖維化和閉塞性不用急脈炎在IAC中常見，其相應動脈不家駒影響。 其它臟器受累 胰腺是最常見授 累器官，IAC伴AIP的性率高達92%。其它受累臟器包括唾液腺、腹膜后、淋巴結和腎肘，受累器官的組織學表現(xiàn)相似即淋巴-漿細胞性炎癥反應、纖維化和閉塞性靜脈炎，病變可呈彌溫性或局限性。,原發(fā)性硬化性膽管炎和IgG4相關性膽管炎的鑒別,2 診斷指南： EASL在膽汁淤積性肝病的臨床指南（2009） （1）有典型的硬化性膽管炎的膽道影像學改變，并依據(jù)：（2）具有典型的AIP影像學改變，與I

8、gG4升高； （3）符合下述生物化學、病理學和影像診斷標準中的兩項：IgG4升高，胰腺影像學表現(xiàn) 其他器官的變化包括硬化性腮腺炎、腹膜后纖維化或胃腸道受累和腹部淋巴結腫大及IgG4陽性漿細胞浸潤， 膽管活檢每高倍視野中IgG4陽性漿細胞10；并且予類固醇激素治療4周，膽道支架拆除后，梗阻性膽汁淤積不復發(fā)、肝功能試驗2倍正常值上限、出現(xiàn)IgG4和CA199下降，即可診斷為IAC。,原發(fā)性硬化性膽管炎和IgG4相關性膽管炎的鑒別,日本IAC（2010）IAC的診斷標準 4條標準的診斷原則： （1）特征性膽管影像學表現(xiàn)：肝內(nèi)和(或)肝外膽管壁增厚、彌漫或結段性狹窄；（2）升高的血清IgG4水平（1.

9、35g/L）；（3）同時并存有AIP、IgG4相關的淚腺、誕腺炎或IgG4相關的腹膜后纖維化； （4）組織病理學特征性表現(xiàn)： 標志性的淋巴或漿細胞的浸潤及纖維化； IgG4陽性的漿細胞的浸潤（每高倍視野中IgG4陽性的漿細胞10）； 輪輻狀纖維化； 閉塞性靜脈炎,原發(fā)性硬化性膽管炎和IgG4相關性膽管炎的鑒別,3 注意 ，盡管血清IgG4升高時IAC特征，但單獨血清IgG4水平升高不能做出IAC的診斷。目前，IgG4水平診斷IAC的敏感性和特異性尚不清楚。 總IgG水平（18g/L）和IgG4（1.35 g/L）水平增加顯示出相對較高的敏感性。 但近有報道，一些胰腺癌或PSC患者血清IgG4水

10、平也升高，并伴有IgG4陽性細胞在胰腺和肝臟的顯著浸潤。在一些過敏性疾病如尋常型天炮瘡和敏性皮炎等疾病中，血清IgG4水平也升高。因此，盡管血清IgG4是診斷IAC的敏感標志，但不是診斷IAC的金標準。 其他器官的累及是診斷IAC的重要線索，如果膽道狹窄患者存在無法解釋的胰腺疾病，需提高對IAC的懷疑。打算也有些IAC患者并沒有明顯的胰腺疾病的臨床或影像學依據(jù)，因此，不存在胰腺疾病也不能排除IAC的診斷。 雖然IAC患者對激素治療敏感，但對于懷疑IAC的患者使用激素診斷性治療仍是危險的，應該在激素治療之前盡快排除惡性腫瘤的可能。在許多患者中，能夠得到超聲內(nèi)鏡指導下的胰腺活檢標本有助于在開始激素

11、治療之前證實IAC的診斷。綜上所述，對IAC的診斷是需要結合組織學、影像學、血清學、其他器官累及的表現(xiàn)和對激素治療的反應等多方面的特征綜合做出。,原發(fā)性硬化性膽管炎和IgG4相關性膽管炎的鑒別,三 鑒別診斷,PSC和IAC雖皆屬于膽汁淤的部分淤積性肝病，且臨床表現(xiàn)和影像學表現(xiàn)等有諸多相似之處，但仍有著各自獨特的特點。鑒別二者目的在于，對患者的治療、并發(fā)癥處理及預后等存在差異，明確診斷甚至可以避免不必要的手術。 （1）發(fā)病年齡上，PSC好發(fā)2545歲的青少年，而IAC多見于老年人（平均年齡62歲）。 （2）臨床表現(xiàn)上，雖然多數(shù)PSC和IAC患者都會出現(xiàn)黃疸，但PSC患者仍以乏力、瘙癢為主，占到6

12、0%以上，還可以表現(xiàn)為右上腹痛、消瘦等，而IAC主要因梗阻性黃疸就診，大部分患者沒有嚴重的腹痛，其他器官受累時有相應表現(xiàn)如唾液腺腫大等。 （3）在伴發(fā)疾病方面，62.5%90.0%的PSC患者會合并炎癥性腸病，而僅有06%的IAC并發(fā)此病，PSC一般也不伴有胰腺病變，而IAC的患者切常常合并其他IgG4相關的疾病，如高達92%的IAC會有胰腺受累的相應表現(xiàn)，還常并發(fā)硬化性淚腺炎、硬化性腮腺炎、腹膜后纖維化等。 （4）病情轉(zhuǎn)歸上，約10530%的PSC患者可能發(fā)展為膽管炎，而迄今尚未有IAC患者并發(fā)膽管炎的病例報道。,原發(fā)性硬化性膽管炎和IgG4相關性膽管炎的鑒別,（5）血清生物化學檢測上，PS

13、C和IAC都有膽汁淤積指標（堿性磷酸酶、膽紅素）異常的表現(xiàn)，但絕大部分IAC患者血清中可檢測出高水平的IgG4，少部分IAC患者初IgG4水平尚未升高，但在隨訪期間IgG4水平也逐漸攀升；IAC患者中CA199水平也可升高，但一般不超過100IU/ml，而在PSC患者中，CA199的升高往往預示可能并發(fā)膽管癌。 （6）對于自身免疫性抗體的檢測，抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體是PSC相對特異性的抗體，見于大部分PSC患者，但卻在IAC患者中罕見。 （7） 影像學表現(xiàn)上，有報道階段性狹窄及膽總管低位狹隘在IAC比PSC中常見，相反，帶狀狹隘和串珠樣改變則提示PSC而不是IAC。但單純依靠膽管造影仍難以鑒別，

14、還應結合其他臨床表現(xiàn)，如IAC患者常有彌漫性臘腸樣胰腺水腫伴胰管不規(guī)則狹窄的影像學表現(xiàn)，或激素治療后復查發(fā)現(xiàn)狹窄明顯改觀。,原發(fā)性硬化性膽管炎和IgG4相關性膽管炎的鑒別,（8）肝組織病理學表現(xiàn)上，PSC典型的肝臟病理學表現(xiàn)為洋蔥皮樣膽管纖維化，而IAC主要為膽管壁的IgG4陽性漿細胞大量浸潤和輪輻狀纖維化；IgG4免疫染色結果顯示IAC的IgG4陽性細胞10個/高倍視野，雖然PSC患者也有門管區(qū)膽管和肝外膽管的IgG4陽性細胞浸潤，但浸潤程度明顯低于IAC患者，IgG4陽性細胞10個/高倍視野；中性粒細胞的浸潤見于PSC，而IAC的炎癥浸潤主要由淋巴細胞、漿細胞和嗜酸性粒細胞組成；部分IAC

15、患者活檢標本可見以門靜脈為基礎的纖維化炎癥結節(jié)，這種結節(jié)位于門靜脈區(qū)，包含淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞和成纖維細胞，但在PSC中沒有這種結節(jié)。 （9）在對治療的反應及預后方面，IAC患者對激素治療敏感，預后相對較好，而PSC對激素和其他免疫抑制劑均療效欠佳。有癥狀的PSC患者隨訪6年后，合并肝衰竭、膽管癌等可高達41%，肝移植是可使患者長期生存的方法。,原發(fā)性硬化性膽管炎和IgG4相關性膽管炎的鑒別,注意： 雖然PSC和IAC存在上述諸多不同，但在臨床實踐中，患者的表現(xiàn)常錯綜復雜，往往鑒別困難。而且，目前對于兩者的確切關系還存在爭議。9%36%d PSC患者血清IgG4水平也會升高，有人推測

16、這部分患者實際上可能是IAC而非PSC。此外，有人發(fā)現(xiàn)兒童PSC患者往往激素治療有效，認為這可能是疾病早期膽管壁以炎癥反應為主而纖維化輕微的關系。相反，那些對激素治療無效的IAC患者則可能是由于疾病進展，膽管壁炎癥輕微而纖維化嚴重的的關系。有人認為IAC和PSC本質(zhì)上屬于同一疾病譜，IAC是PSC的早期表現(xiàn)或特殊類型。二者的確切關系仍有進一步的研究證實。,原發(fā)性硬化性膽管炎和IgG4相關性膽管炎的鑒別,四 治療進展,（一） PSC 1 熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）：UDCA是一種有效治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的藥物，也同樣可能成為潛在的治療PSC的候選藥物。對于

17、UDCA是否適用于PSC患者，AASLD誒出的意見為：成年PSC患者，不推薦使用UDCA作為藥物治療；EASL的建議為：由于數(shù)據(jù)有限，目前無法對UDCA用于PSC給予具體推薦意見。 2、免疫抑制劑：皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑是否能改善PSC的疾病活動度或預后仍存在爭議。因而沒有一個被推薦用于治療PSC。這些藥物可能對PSC-AIH重疊綜合征的患者傾向于免疫抑制治療有應答。,原發(fā)性硬化性膽管炎和IgG4相關性膽管炎的鑒別,3、ERCP和內(nèi)鏡治療：當膽管炎癥狹窄引發(fā)膽管炎、黃疸、瘙癢、右上腹痛或血生物化學指標顯著異常時，即可考慮行內(nèi)鏡介入治療，常用方法包括Oddis括約肌切開、探條或氣囊擴張膽管狹窄

18、處、狹窄處放置支架等?！帮@著狹窄”定義為：膽總管直徑1.5mm或肝膽管直徑1.0mm。目前仍缺乏臨床隨機、對照研究評估內(nèi)鏡治療的療效，多項回顧性研究間接表明內(nèi)鏡介入治療可改善PSC患者的臨床癥狀、延長生存期，但的臨床策略仍存在爭議。EASL建議有主要膽管狹窄伴有明顯膽汁淤積者，可行膽管擴張治療，只有對于經(jīng)擴張治療和膽汁引流效果欠佳患者才考慮膽管支架置入術；AASLD建議對膽管顯著狹窄的PSC患者，內(nèi)鏡擴張治療為初期治療，可同時放置或不放置支架。,原發(fā)性硬化性膽管炎和IgG4相關性膽管炎的鑒別,4、肝移植在：肝移植是目前治療PSC有效的方法，也是終末期治療PSC的方法。在有經(jīng)驗的醫(yī)學中心，近期的肝移植后