甲基丙二酸血癥診斷與治療PPT參考課件

1、甲基丙二酸血癥,江門市中心醫(yī)院 譚寶瑩,什么是甲基丙二酸血癥（MMA)？,有機(jī)酸血癥 常染色體隱性遺傳病 甲基丙二酰輔酶A變位酶(meIhylmalonylCoA mutasee，MCM) 或其輔酶鈷胺素(VitB12)代謝缺陷所致。,病因,分解代謝,神經(jīng)、肝臟、腎臟、骨髓等多臟器損傷,琥珀酰輔酶A 琥珀酸,三羧酸循環(huán),甲基丙二酰輔酶A,MCM,VitB12 (Ado-Cbl）,甲基丙二酸、丙酸、甲基丙二酰肉堿、丙酸肉堿等,異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、膽固醇、奇數(shù)鏈脂肪酸,分型（酶缺陷的類型）,1.MCM缺陷 無活性者為mut0型 有殘余活性者為mut-型。 2.VitB12代謝障礙

2、腺苷鈷胺素合成缺陷，即線粒體鈷胺素還原酶缺乏-cblA 鈷胺素腺苷轉(zhuǎn)移酶缺乏-cblB 由于胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常引起的腺苷鈷胺素（AdoCbl）和甲基鈷胺素（MeCbl）合成缺陷 -cblC、cblD和cblF 伴有同型半胱氨酸血癥，是中國甲基丙二酸血癥患者中的常見類型。以cblC型最常見。,阻斷發(fā)生在Cbl代謝的早期階段： C,D,F （1） 腺苷鈷胺素（Ado-Cbl）和甲基鈷胺素（Me-Cbl）合成缺陷 MMA+同型半胱氨酸血癥,VitB12代謝障礙：依據(jù)VitB12代謝阻斷的反應(yīng)不同，患兒可表現(xiàn)為MMA或同型半脫氨酸血癥或兩者同時(shí)發(fā)生。,（2）,（3）,（1）,阻斷發(fā)生于較晚階段

3、或相應(yīng)的酶蛋白合成障礙： A, B,H （2） Ado-Cbl缺陷 MMA. E,G（3）Me-Cbl缺陷 同型半胱氨酸血癥,MMA,同型半胱氨酸血癥,發(fā)病機(jī)制,尚未完全明確，部分研究指出與下列機(jī)制相關(guān)： 能量代謝不足：抑制線粒體呼吸鏈中復(fù)合體活性。 氧化應(yīng)激：間接抑制Na-K-ATP酶的活性。 興奮性中毒：谷氨酸受體過度的激活。 S一腺昔甲硫氨酸活性降低： cblC, cblD, cb1F型。,臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn)各異，往往易于誤診！ 最常見的癥狀和體征是反復(fù)嘔吐、嗜睡、驚厥、運(yùn)動(dòng)障礙、智力及肌張力低下。,臨床表現(xiàn),VitB12有效型： cblC型：最常見，主要表現(xiàn)為巨幼紅細(xì)胞貧血、生長障礙及

4、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。早發(fā)型多于1歲內(nèi)起病，遲發(fā)型多在4歲以后出現(xiàn)癥狀，可合并多系統(tǒng)損害。 cblD型:患兒發(fā)病較晚，無血液系統(tǒng)異常表現(xiàn)。 cblF型：患兒新生兒期出現(xiàn)口腔炎、肌張力低下和面部畸形，部分有血細(xì)胞形態(tài)異常。,臨床表現(xiàn),VitB12無效型： 新生兒期發(fā)病最常見的類型，多由于變位酶缺陷引起。 出生時(shí)可正常，但迅速進(jìn)展為嗜睡、嘔吐并有脫水，出現(xiàn)代謝性酸中毒、呼吸困難、肌張力低下并發(fā)腦病。 mut0型患兒比其他類型出現(xiàn)癥狀更早，80出生第1周發(fā)病。 其它：有報(bào)道無癥狀的“良性”甲基丙二酸血癥患者。尿中甲基丙二酸排泄量輕度增加，其長期預(yù)后以及臨床表現(xiàn)型還有待進(jìn)一步研究。,分型（臨床分型）,維生素B

5、12負(fù)荷試驗(yàn)：連續(xù)3d肌內(nèi)注射VitB12 ：1mg/d，若癥狀好轉(zhuǎn)，生化異常改善，為有效型。 VitB12有效型： cblC、cblD、cblF為VitB12有效型， cblA、cblB型部分有效。 VitB12無效型：多由于變位酶缺陷引起。,并發(fā)癥,MMA并發(fā)癥與患病類型、發(fā)病年齡以及對維生素B12的反應(yīng)性有關(guān)。 muto與cblB型較mut-與cblA并發(fā)癥更為常見。,并發(fā)癥,神經(jīng)系統(tǒng)損害，尤其是腦損傷，大多位于雙側(cè)蒼白球，可表現(xiàn)為驚厥、運(yùn)動(dòng)功能障礙以及舞蹈手足徐動(dòng)癥等吲。 智力落后，有報(bào)道約50muto型患兒，25的cblA和cblB型患兒的IQ80。 生長發(fā)育障礙，大多數(shù)患兒體格發(fā)育

6、落后，尤其是新生兒期發(fā)病的患兒和mut一患兒，可見小頭畸形。 肝腎損害，部分患兒出現(xiàn)肝臟腫大及腎小管酸中毒、間質(zhì)性腎炎、慢性腎衰等”。muto和cblB型多見慢性腎衰，其次是cblA，mut-較少見。,并發(fā)癥,血液系統(tǒng)異常，多見巨幼細(xì)胞性貧血、粒細(xì)胞及血小板減少，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)骨髓抑制。 免疫功能低下，少數(shù)患兒易合并皮膚念珠菌感染，常見口角、眼角、會(huì)陰部皸裂和紅斑，少數(shù)合并口炎、舌炎、腸病性肢皮炎等。 其他，患兒可并發(fā)肥厚性心肌病或血管損害、急慢性胰腺炎以及骨質(zhì)疏松。,輔助檢查,一般檢查：代謝性酸中毒、乳酸增加、電解質(zhì)紊亂，白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板減少，血糖降低、血氨升高、尿酮體及尿酸升高，肝腎功

7、能異常等。,輔助檢查,特殊檢查: 通過氣相色譜質(zhì)譜(GC-MS)檢測尿、血、腦脊液中有機(jī)酸和串聯(lián)質(zhì)譜(MSMS)檢測血丙酰肉堿(pmpinoylcanIitine，C3)是確診本癥的首選方法。 單純甲基丙二酸血癥：尿甲基丙二酸濃度為27013 000mmol(molcr)【正常兒童2 mmol(molcr)】；血中甲基丙二酸濃度為2202900 mmolL(正常O2mmoIL)。部分患兒的腦脊液中檢測到與血漿等量的甲基丙二酸。 甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥：血清和尿液同型半胱氨酸測定示濃度增高。,輔助檢查,酶學(xué)分析 MCM活性檢測：在加入0HChl(1ugml)以及AdoChl(50一1

8、00umol/l)的條件下，通過甲基丙二酰CoA到【14C】琥珀酰-CoA的轉(zhuǎn)化，檢測MCM活性。 鈷胺素缺陷定位：通過成纖維細(xì)胞攝取【57C0 】 氰基鈷胺素的研究，及互補(bǔ)實(shí)驗(yàn)確定特殊的鉆胺素缺陷互補(bǔ)類型。,輔助檢查,腦CT、MRI掃描：對稱性基底節(jié)損害，以蒼白球損害為主，可表現(xiàn)為腦白質(zhì)脫髓鞘變性、軟化、壞死、腦萎縮及腩積水等。 病理活檢：腦萎縮、彌漫性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生、星形細(xì)胞變性、腦出血、蒼白球壞死、髓鞘化延遲、丘腦及內(nèi)囊細(xì)胞水腫，窄泡形成等。 腦電圖 ：MMA伴驚厥：高峰節(jié)律紊亂、慢波背景伴癇樣放電；無驚厥：為局灶性樣放電和慢波背景。 動(dòng)態(tài)腦電圖監(jiān)測對評(píng)估MMA患兒腦功能、維生素B12

9、療效，及抗癲疴藥物治療均有意義。,輔助檢查,基因檢測 基因突變分析是MMA分型最可靠的依據(jù)?？梢悦鞔_分型。 分型。,鑒別診斷,臨床表現(xiàn)各異，容易誤診為敗血癥、腦性癱瘓、血液病等。 另外應(yīng)注意排除新生兒期其它原因引起的酮癥酸中毒、鈷胺素缺乏和其他原因所致同型半胱氨酸血癥。 如母親慢性疾病、營養(yǎng)障礙所致維生素B12、葉酸缺乏，導(dǎo)致繼發(fā)性甲基丙二酸血癥。,治療-急性期,補(bǔ)液、糾酸為主，同時(shí)應(yīng)限制蛋白質(zhì)攝人，供給適當(dāng)?shù)臒崃浚?如出現(xiàn)低血糖，可先行靜脈注射葡萄糖12g/kg，隨后補(bǔ)充10的葡萄糖溶液； 若持續(xù)高氨血癥(血氨600umolL)，則需要通過腹透或血液透析去除毒性代謝物； 為穩(wěn)定病情可用左旋肉

10、堿100300mg(kgd)，靜滴或口服，VitB12 1mgd，肌注，連續(xù)36d。,治療-長期治療,飲食治療 維生素B12無效型： 以飲食治療為主，天然蛋白質(zhì)攝入量控制在0.81.2g(kgd)，蛋白質(zhì)總攝人量嬰幼兒期應(yīng)保證在253og(kgd)，兒童3040gd，成人5065gd，不足部分由特殊奶粉或蛋白粉補(bǔ)充。 維生素B12有效型： 蛋白飲食限制不需過于嚴(yán)格，尤其對于合并同型半胱氨酸血癥患兒。 大多數(shù)患兒不需要特殊奶粉治療，對于確實(shí)需要者，由于自身蛋氨酸合成障礙，在使用過程中應(yīng)監(jiān)測血液中蛋氨酸濃度，以防蛋氨酸缺乏。,治療-長期治療,VitB12：用于Vit12有效型的長期維持治療，肌內(nèi)注

11、射1mg，每周1一2次，部分患兒可口服甲基鉆胺素500一1000ugd。肌注較口服更有效。 左旋肉堿：促進(jìn)甲幕丙二酸和酯酰肉堿排泄，增加機(jī)體對人然蛋白的耐受性，常用劑量為50100mg(kgd)，急性期可增至300 mg(kgd)，口服或靜脈滴注。 甜菜堿：用于合并同型半胱氨酸血癥患兒，5001000mgd，f_1服。 葉酸：用于合并貧血或同型半胱氨酸血癥患兒，1O30mgd，口服。 VitB6：1230mg/d，口服。,治療-長期治療,氨基甲酰谷氨酸50100mg(kgd)以及苯甲酸鈉150250m/(kgd)治療，可改善高氨血癥以及高甘氨酸血癥。 甲硝唑1O20mg/(kgd)或新霉素50

12、mg/(kgd)，可減少腸道細(xì)菌產(chǎn)生的丙酸，但長期應(yīng)用可引起腸道菌群紊亂，應(yīng)慎用。 應(yīng)急時(shí)使用胰島素或生長激素，可增加蛋白及脂質(zhì)合成并改善體內(nèi)代謝。 肝、腎移植治療 ：對于VitB12無效型且飲食控制治療效果較差的患者可嘗試肝臟移植治療。腎移植可糾正腎衰在一定程度上減少甲基丙二酸濃度。也有研究認(rèn)為肝一腎聯(lián)合移植能優(yōu)于單獨(dú)肝移植，但其長期預(yù)后及移植存活率仍不確定。,預(yù)后,取決于疾病類型、發(fā)病早晚以及治療的依從性。 維生素B12有效型預(yù)后較好，其中cblA型預(yù)后最好，70健康生存； 維生素B12無效型預(yù)后不佳，muto型預(yù)后最差，60死亡，40發(fā)育顯著遲緩。 新生兒發(fā)作型患兒死亡率達(dá)80，遲發(fā)型患

13、兒臨床進(jìn)程較穩(wěn)定且程度較輕。 神經(jīng)功能損害的輕重與高氨血癥、代謝性酸中毒等持續(xù)時(shí)間的長短有關(guān)。,研究進(jìn)展,近年來，甲基丙二酸血癥的診斷越來越早，甲基丙二酸血癥患兒預(yù)后明顯改善，死亡率有所下降。muto型患兒一年生存率由70年代的65隨著診斷技術(shù)的提高和新生兒疾病篩查的普及，上升到90年代的90，五年生存率也由33上升到80?；純核劳瞿挲g平均為2歲(5d15歲)，總死亡率為36。 鑒于甲基丙二酸血癥患兒臨床表現(xiàn)各異，且分型診斷較為復(fù)雜。故其具體發(fā)病機(jī)制以及臨床診治方法有待進(jìn)一步深入研究。,病例分享,患兒陳昊宇，男，7歲5月，因“精神差5天”入院。 臨床表現(xiàn)：精神差，發(fā)熱、咳嗽，氣促，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后?？垢腥局委熜Ч芳?。 輔助檢查：高血糖，三系減少，高氨血癥， 頭顱MR示雙側(cè)大腦半球改變，腦電圖異常（煩躁時(shí)呈優(yōu)勢頻率。 遺傳代謝病疾病篩查：甲基丙二酸血癥。血同型半胱氨酸：15.82umol/l（正常）。 治療