(2011)驗證總計劃

1、VALIDATION DOCUMENT驗證文件Validation Master Plan 驗證總計劃文件編號：版本號：頒發(fā)日期：2011年3月30日起草起草人職位簽名日期審核審核人職位簽名日期總經(jīng)理副總經(jīng)理質(zhì)量受權(quán)人QA經(jīng)理QC經(jīng)理生產(chǎn)部經(jīng)理保障部經(jīng)理批準(zhǔn)批準(zhǔn)人職位簽名日期分發(fā)QA驗證檔案（完整的原件）總經(jīng)理（復(fù)印件）生產(chǎn)部經(jīng)理（復(fù)印件）副總經(jīng)理（復(fù)印件）QC經(jīng)理（復(fù)印件）保障部經(jīng)理（復(fù)印件）QA經(jīng)理（復(fù)印件）目 錄1. 驗證方針與本文件的目的51.1驗證方針51.2本文件的目的52一般概述52.1公司簡介52.2工藝概況。 2.3產(chǎn)品概述。2.4本驗證總計劃制定的背景62.5驗證范圍62.

2、6驗證基本要求73驗證組織結(jié)構(gòu)及人員職責(zé)73.1組織結(jié)構(gòu)圖73.2驗證委員會83.3驗證小組83.4職責(zé)83.4.1驗證委員會職責(zé)83.4.2驗證小組職責(zé)93.4.3驗證培訓(xùn)94驗證計劃、方案、報告的起草審批程序95文件105.1文件范圍105.1.1驗證計劃105.1.2驗證方案105.1.3驗證報告105.2文件內(nèi)容與文件格式的一般要求105.2.1方案和報告115.2.2驗證記錄115.3驗證文件的編號125.4驗證文件歸檔126驗證實施126.1驗證前的準(zhǔn)備126.1.1安全與健康。 6.1.2 校驗。6.2可能涉及到的驗證類型與選用原則136.2.1預(yù)驗證136.2.2同步驗證136

3、.2.3回顧性驗證136.2.4再驗證136.2.5變更驗證136.3驗證的實施流程146.4本驗證總計劃主要覆蓋的驗證對象146.5驗證的時間計劃安排147驗證方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)148偏差處理149變更控制1510參引1511附錄15（以上頁碼應(yīng)調(diào)整為與實際一致）1. 驗證方針與本文件的目的1.1 驗證方針GMP是保證生產(chǎn)出符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥品的唯一手段，而驗證是證明和保證關(guān)鍵生產(chǎn)要素，包括設(shè)施、系統(tǒng)、儀器設(shè)備、生產(chǎn)工藝、分析方法、清潔規(guī)程以及消毒/滅菌規(guī)程符合既定要求的公認(rèn)方法。 沒有良好有效的驗證工作，就談不上GMP管理體系的有效，也就無法保證藥品的質(zhì)量。因此，驗證工作是GMP管理的最重要

4、工作之一。鑒于驗證工作的如此重要性，本公司將驗證工作放在GMP管理的重要位置，并給予高度重視。為此提出下列驗證方針：l 充分認(rèn)識，高度重視；建立規(guī)程、依規(guī)行事；客觀記錄、慎重結(jié)論；資源保證。所有新的關(guān)鍵方法、規(guī)程、工藝及新的關(guān)鍵系統(tǒng)、設(shè)備在投入使用前應(yīng)經(jīng)驗證。l 當(dāng)發(fā)生的變更影響產(chǎn)品質(zhì)量時，所涉及的變更應(yīng)經(jīng)過驗證。l 當(dāng)驗證狀態(tài)發(fā)生漂移時應(yīng)進(jìn)行再驗證。l 關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵工藝步驟應(yīng)進(jìn)行驗證。l 檢驗方法發(fā)生變化時應(yīng)進(jìn)行驗證。1.2 本文件的目的本驗證總計劃（VMP）根據(jù)本公司驗證管理規(guī)程（文件號XXXXX）制定，概括地描述了本公司應(yīng)該進(jìn)行的驗證和確認(rèn)活動的管理原則，包括驗證方針、組織機(jī)構(gòu)、范

5、圍領(lǐng)域、文件管理、計劃安排、實施程序、簡要方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)等，以確保本公司的驗證工作按照規(guī)定得到良好執(zhí)行，滿足GMP有關(guān)驗證的要求。本驗證總計劃是公司驗證工作的跨年度的通用指導(dǎo)性管理文件，公司有關(guān)部門可根據(jù)具體情況以“年度（階段）驗證計劃”具體化當(dāng)年的驗證活動，也可以“項目（如新建車間、特別項目）驗證計劃”對“年度驗證計劃”進(jìn)一步細(xì)化，以清晰文件，方便工作。2 一般概述2.1 公司簡介l 公司基本情況公司全稱是 ，公司成立于_年，專門從事于_類產(chǎn)品的研究、開發(fā)和商品化生產(chǎn)。公司現(xiàn)有XX 個生產(chǎn)車間,車間面積共計_多平方米，符合中國GMP標(biāo)準(zhǔn)，已通過 XX認(rèn)證。_年本公司原料藥的年產(chǎn)量達(dá)XX。簡

6、要介紹公司平面布局情況、品種情況、車間情況、生產(chǎn)能力情況、倉庫情況、其他建筑物情況。 “附錄1 ，公司總平面布局圖”l 人員概況及公司組織機(jī)構(gòu)圖簡要介紹公司人力情況：公司組織機(jī)構(gòu)圖（見附錄2，公司組織機(jī)構(gòu)圖）。2.2工藝概述工藝流程圖簡要介紹（見附錄3，工藝流程圖）生產(chǎn)線介紹（前處理、發(fā)酵、合成、精制、公用設(shè)施）操作流程（人員流程、物料流程、樣品流程、環(huán)境控制）（可以附件形式列出）2.3產(chǎn)品概述產(chǎn)品列表，注明生產(chǎn)地點序號藥品名稱規(guī)格生產(chǎn)地點12342.4本驗證總計劃制定的背景為開拓海外市場，為了保證公司原料藥的生產(chǎn)符合中國、ICH、歐美等相關(guān)GMP法規(guī)和指南的要求，接受可能的GMP審計/檢查，

7、特別制定此VMP。2.5驗證范圍本驗證總計劃覆蓋本公司全部劑型和品種，包括xxx原料藥涉及的工藝驗證、分析方法驗證、清潔驗證、生產(chǎn)/檢驗設(shè)備驗證以及所涉及的廠房及輔助系統(tǒng)驗證。具體包括： 關(guān)鍵生產(chǎn)和檢驗設(shè)備確認(rèn)。 分析方法驗證。 生產(chǎn)工藝驗證和變更驗證 清潔規(guī)程或清潔規(guī)程驗證。 消毒/滅菌規(guī)程驗證 變更驗證 例行的再驗證2.2 驗證基本要求依據(jù)本驗證總計劃制訂“年度（階段）驗證計劃”或“項目驗證計劃”；根據(jù)“年度（階段）驗證計劃”或“項目驗證計劃”制訂具體驗證對象的驗證方案；驗證方案應(yīng)經(jīng)過相關(guān)部門的審核和批準(zhǔn)；成立驗證小組，對驗證方案進(jìn)行培訓(xùn)，以確保驗證小組成員能正確執(zhí)行驗證方案；驗證方案批準(zhǔn)

8、后，驗證小組，按驗證方案執(zhí)行驗證。當(dāng)驗證結(jié)束后，所有的驗證結(jié)果必須記錄并評估，并應(yīng)該包括所有的偏差和漏項，最后給出驗證結(jié)論。所有的驗證文件必須為我公司自己完成的文件，供應(yīng)商提供的驗證文件與報告可以供參考。3 驗證組織結(jié)構(gòu)及人員職責(zé)3.1 組織結(jié)構(gòu)圖驗證管理委員會主任：副總經(jīng)理（質(zhì)量）委員： QA經(jīng)理、QC經(jīng)理、生產(chǎn)保障部經(jīng)理、生產(chǎn)部經(jīng)理、各車間主任工作小組-公用工程組長-生產(chǎn)保障部人員-QA人員-相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員工作小組-設(shè)備組長-生產(chǎn)保障部人員-QA人員-相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員工作小組-分析方法組長-QC人員- QA人員-相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員工作小組-工藝組長-生產(chǎn)人員- QA人員- QC人員-相關(guān)專

9、業(yè)技術(shù)人員3.2 驗證委員會本公司驗證工作的最高領(lǐng)導(dǎo)和組織機(jī)構(gòu)，驗證總負(fù)責(zé)人為副總經(jīng)理（質(zhì)量），由QA經(jīng)理、QC經(jīng)理、生產(chǎn)保障部經(jīng)理、生產(chǎn)部經(jīng)理、各車間主任做為委員組成驗證委員會。（根據(jù)實際情況調(diào)整）3.3 驗證小組驗證小組是為完成每個項目驗證工作而成立的工作小組，該小組應(yīng)是多學(xué)科的，組長由熟悉本項目驗證要求的人員擔(dān)任，小組成員掌握的技術(shù)能協(xié)助驗證和確認(rèn)工作的圓滿完成。組長一般由驗證委員會根據(jù)實際情況指定，小組成員由驗證組長在起草驗證方案時根據(jù)要求指定。3.4 職責(zé)3.4.1 驗證委員會職責(zé)人員職責(zé)總負(fù)責(zé)人l 帶領(lǐng)驗證委員會，按照本驗證總計劃與各項次級驗證計劃，領(lǐng)導(dǎo)和組織本公司的全部驗證活動的

10、發(fā)動和實施。l 參與驗證方案與驗證報告的審核；l 確保為相關(guān)部門的驗證工作提供足夠的資源，以達(dá)到VMP中規(guī)定的驗證目標(biāo)，并符合GMP要求。XXl 組織本驗證總計劃的起草；l 審核驗證總計劃，確保驗證活動計劃符合GMP要求；l 確保各項驗證活動按GMP要求開展和實施；l 批準(zhǔn)驗證方案與驗證報告；l 驗證活動中偏差調(diào)查結(jié)論的批準(zhǔn)；l 建立驗證檔案。QA經(jīng)理l 確保按照QA合格標(biāo)準(zhǔn)及GMP要求完成所有的驗證和確認(rèn)；l 審核驗證計劃、方案和報告；l 驗證過程偏差的調(diào)查；l 驗證的協(xié)調(diào)工作；l 根據(jù)批準(zhǔn)的驗證報告發(fā)放驗證合格證書驗證委員會其他成員l 審核驗證計劃、方案和報告。參與和支持有關(guān)驗證的實施，確

11、保正式生產(chǎn)使用的設(shè)施、設(shè)備、工藝、檢驗方法和系統(tǒng)等經(jīng)過驗證。3.4.2 驗證小組職責(zé)人員職責(zé)驗證組長組織起草本小組負(fù)責(zé)的驗證項目的驗證方案、組織項目的具體驗證、督促驗證小組成員按照驗證方案的要求做好驗證記錄、起草驗證報告、整理驗證檔案；當(dāng)漏項或偏差發(fā)生時，負(fù)責(zé)對其評估并報驗證領(lǐng)導(dǎo)小組批準(zhǔn)；組織相關(guān)的驗證培訓(xùn)。驗證小組成員協(xié)助起草驗證方案和報告、按照方案參與實施驗證、并做好記錄、例外情況及時匯報和記錄。3.4.3 驗證培訓(xùn)公司所有驗證管理人員和操作人員都應(yīng)參加所參與的驗證方案的培訓(xùn)，該培訓(xùn)應(yīng)被記錄備案。驗證過程中，驗證計劃、驗證方案以及驗證中應(yīng)該掌握的技能的培訓(xùn)，應(yīng)遵循培訓(xùn)管理辦法。4 驗證計劃

12、、方案、報告的起草審批程序4.1 驗證計劃由質(zhì)量受權(quán)人起草，驗證方案和報告由驗證小組組織起草。 4.2 以上文件的審核由驗證委員會全體成員審核。4.3 所有驗證計劃、方案、報告均由驗證委員會負(fù)責(zé)人(或QA)批準(zhǔn)。（此處據(jù)實際情況調(diào)整）5 文件5.1 文件范圍驗證文件包括驗證計劃、方案、記錄、報告和驗證證書。5.1.1 驗證計劃包括“驗證總計劃”、“年度（或階段）的驗證計劃”以及“項目（或分項）驗證計劃”，是對本公司全部、某個年度（階段）或者某個項目的驗證工作的規(guī)劃和要求。內(nèi)容一般包括：項目概述、驗證的范圍、所遵循的法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，被驗證的領(lǐng)域和對象、驗證的組織機(jī)構(gòu)，驗證合格的標(biāo)準(zhǔn)，驗證文件管理要求，

13、驗證大體進(jìn)度計劃等內(nèi)容。5.1.2 驗證方案一個描述某個具體驗證項目如何進(jìn)行驗證、并確定驗證合格標(biāo)準(zhǔn)的書面方案。通常由三大部份組成：一是驗證項目概述，闡述需要檢查、校正及試驗的具體內(nèi)容；二是對需要驗證的關(guān)鍵點設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)和驗證方法，即檢查及試驗達(dá)到什么要求以及如何檢查的方法；三是記錄格式，即檢查及試驗應(yīng)記錄的內(nèi)容、結(jié)果及評估意見。5.1.3 驗證報告對驗證方案及已完成驗證試驗的結(jié)果、漏項及發(fā)生的偏差等進(jìn)行回顧、審核并做出評估的說明文件。與方案的內(nèi)容一致的可以不重復(fù)方案內(nèi)容，僅寫明與對應(yīng)的方案相同即可。5.2 文件內(nèi)容與文件格式的一般要求5.2.1 方案和報告1文件題目、文件編號及版本號，報告

14、中應(yīng)有對應(yīng)的方案編號。2目錄、文件頁碼，如：第X頁共Y頁。3文件簽字，包括起草、審核和批準(zhǔn)。4文件分發(fā)的對象。5驗證項目的基本情況概述。6每個關(guān)鍵驗證項目的簡述，具體詳細(xì)的驗證方法和程序描述，可接受的確認(rèn)及合格標(biāo)準(zhǔn)，觀察或檢測結(jié)果記錄表格等。7驗證實施的時間計劃安排。8適用于本項目的其它相關(guān)文件的參引（如SOP、指導(dǎo)文件等）9偏差的處理方案，報告中應(yīng)有每個偏差的處理情況總結(jié)與記錄。10報告是對每一個驗證關(guān)鍵點的總結(jié)，包括結(jié)論、確認(rèn)和建議。11文件變更歷史/修訂原因。12附錄，如包括的原始數(shù)據(jù)及其它支持性信息等。無法存放在文件附錄中的文件，要有足夠的參引。（以上格式應(yīng)與實際的驗證格式一致）對一些

15、特別簡單的驗證項目，可將方案和報告一體化。驗證執(zhí)行時可直接將檢測數(shù)據(jù)填在方案的記錄表格中，由此形成驗證報告。5.2.2 驗證記錄驗證記錄是在驗證過程中的實驗、校驗以及檢查的記錄，格式可以是日常的記錄格式，也可以是在方案中為了此驗證而專門設(shè)計的記錄格式，具體的記錄格式可以在附錄中，也可以按照5.2.2方案。5.3 驗證文件的編號每個驗證的項目，其驗證文件的編號是唯一的。不同驗證項目，驗證文件的編號不能重復(fù)。驗證文件的編號按照如下表所示方式：驗證項目方案編號方法報告編號方法備注XXX分析方法。“*”為代表兩位數(shù)字，采用流水號的方法給出。公用設(shè)備、系統(tǒng)清潔驗證主廠房生產(chǎn)設(shè)備xx車間生產(chǎn)設(shè)備分析儀器x

16、x工藝驗證xx工藝驗證xx工藝驗證xx工藝驗證（以上僅供參考，根據(jù)實際情況描述或參引管理程序）5.4 驗證文件歸檔 所有文件都應(yīng)該在驗證結(jié)束后，由驗證小組組長負(fù)責(zé)整理，將所有驗證文件的原件交負(fù)責(zé)存檔的QA存放在一個安全的地方，可隨時進(jìn)行調(diào)閱和審核，方案和驗證/確認(rèn)報告必須至少存放15年，驗證經(jīng)理應(yīng)建立并保存所有驗證檔案的索引。驗證過程的記錄作為驗證報告的附屬檔案與驗證報告一起保存。6 驗證實施6.1 驗證前的準(zhǔn)備6.1.1安全與健康對設(shè)備安全檢查之前，不能進(jìn)行驗證或確認(rèn)工作。這些安全檢查記錄必須歸檔，并且檢查合格。驗證或確認(rèn)執(zhí)行時，必須遵循相應(yīng)的公司安全和健康預(yù)防措施及原則。6.1.2 校驗在

17、驗證方案準(zhǔn)備階段，應(yīng)確定使用的驗證用的相關(guān)儀器儀表及設(shè)備上的儀表是經(jīng)過校驗的。校驗儀器應(yīng)根據(jù)相關(guān)SOP進(jìn)行校驗且可追溯，有校驗記錄。所有校準(zhǔn)儀器都要貼上標(biāo)簽以示校準(zhǔn)狀態(tài)。6.2 可能涉及到的驗證類型與選用原則6.2.1 預(yù)驗證預(yù)驗證指一項工藝、過程、系統(tǒng)、設(shè)備、方法等在正式投入使用前進(jìn)行的，按照預(yù)定驗證方案進(jìn)行的驗證。是考察和確認(rèn)驗證對象有效、可靠及有良好重現(xiàn)性，以評價是否可投入使用的依據(jù)。預(yù)驗證一般需要有比較充分和完整的設(shè)備、產(chǎn)品和工藝的設(shè)計開發(fā)資料。引入新產(chǎn)品、新設(shè)備以及新的生產(chǎn)工藝時應(yīng)用預(yù)驗證的方式，預(yù)驗證的成功是實現(xiàn)新工藝、新設(shè)備從研究、試車階段向生產(chǎn)階段轉(zhuǎn)移的必要條件，工藝或設(shè)備是交

18、付常規(guī)生產(chǎn)的起點。可能的情況下，預(yù)驗證應(yīng)是第一選擇的驗證類型。6.2.2 同步驗證在不適合預(yù)驗證的情況下的退步選擇。指在投入正式生產(chǎn)使用的同時，對某一驗證項目進(jìn)行的驗證，即從實際使用和運(yùn)行過程中獲得的數(shù)據(jù)作為驗證的依據(jù)，以證明驗證對象達(dá)到預(yù)定要求的一系列活動。同步驗證實際上是特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，于此既可獲得合格產(chǎn)品又可得到驗證結(jié)果，即“工藝的重現(xiàn)性及可靠性”的證據(jù)，從而證實工藝條件的控制達(dá)到預(yù)計要求。原則上，高風(fēng)險的無菌產(chǎn)品和生物技術(shù)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的初始驗證或高風(fēng)險的關(guān)鍵工藝步驟（如除菌過濾工藝）的變更驗證不適用同步驗證。6.2.3 回顧性驗證對于已經(jīng)投入使用一段時間、無論是否經(jīng)歷過任何驗證

19、的驗證對象，進(jìn)行歷史數(shù)據(jù)的收集、總結(jié)和分析，得出是否符合預(yù)定要求的結(jié)論的一種驗證?；仡櫺则炞C的樣本數(shù)應(yīng)足夠的大，最少不少于10個樣本。與初始使用時比較發(fā)生過重大變化的驗證對象不適合回顧性驗證。6.2.4 再驗證指一項工藝、過程、系統(tǒng)、設(shè)備或材料等經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后進(jìn)行的，旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進(jìn)行的驗證。關(guān)鍵工藝、設(shè)施、設(shè)備需要進(jìn)行定期再驗證。 6.2.5 變更驗證指一項工藝、過程、系統(tǒng)、設(shè)備或材料等經(jīng)過驗證后，發(fā)生了重大變更，對變更后是否仍有效和可靠進(jìn)行的再驗證。6.3 驗證的實施流程按照本計劃，成立驗證小組，起草驗證方案，驗證方案經(jīng)批準(zhǔn)后，由驗證小組實施，結(jié)束后形成驗證

20、報告，并經(jīng)QA經(jīng)理評價和批準(zhǔn)，驗證小組將所有驗證文件整理交QA歸檔。（此處可結(jié)合2.4部分做一個流程圖。）6.4 本驗證總計劃主要覆蓋的驗證對象6.4.1 關(guān)鍵生產(chǎn)和檢驗設(shè)備確認(rèn)6.4.2 分析方法驗證6.4.3 生產(chǎn)工藝驗證6.4.4 清潔規(guī)程6.4.5 消毒/滅菌規(guī)程驗證6.4.6 例行的再驗證6.4.7 變更驗證6.5 驗證的時間計劃安排本驗證總計劃為指導(dǎo)和原則性文件，它應(yīng)為“年度（階段）驗證計劃”和/或“項目驗證計劃”所支持。驗證工作的時間計劃安排將“年度（階段）驗證計劃”和/或“項目驗證計劃”中說明。7 驗證方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)每個具體驗證必須按照驗證總計劃和/或次級驗證計劃的要求制定具

21、體的驗證方案，驗證方案中應(yīng)詳細(xì)描述所使用的驗證方法和驗證可接受標(biāo)準(zhǔn)。各類驗證的驗證方法和驗證可接受標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)本公司以下規(guī)程，結(jié)合具體驗證的驗證目的等建立和制定。7.1 設(shè)備及公用工程系統(tǒng)驗證7.1.1 設(shè)備及公用工程系統(tǒng)驗證的內(nèi)容包括預(yù)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)。7.1.2 預(yù)確認(rèn) 目的：對待訂購設(shè)備或設(shè)施技術(shù)指標(biāo)適用性的審查及對供應(yīng)廠商的選定（設(shè)計、選型論證的書面報告）,主要評價選定的設(shè)備或設(shè)施是否符合URS的要求。一般由設(shè)備能源部、品保部、采購部和使用部門共同進(jìn)行。一般應(yīng)包括以下內(nèi)容：a) 設(shè)備主要性能指標(biāo)的確認(rèn)；b) GMP要求文件資料的確認(rèn)c) 主要部件GMP符合性的確認(rèn)，如材

22、質(zhì)等；d) 所附設(shè)備備品備件的確認(rèn)；e) 便于清洗的結(jié)構(gòu)確認(rèn)；f) 設(shè)備所附儀器、儀表的確認(rèn)；g) 供應(yīng)商的資質(zhì)、資格確認(rèn)。h) 其他方面的確認(rèn)7.1.3 安裝確認(rèn)目的：證實所供應(yīng)的設(shè)備規(guī)格應(yīng)符合要求,設(shè)備所應(yīng)備有的技術(shù)資料齊全。開箱驗收應(yīng)合格，并確認(rèn)安裝條件（或場所）及整個安裝過程符合設(shè)計要求。7.1.3.1 設(shè)備到貨時確認(rèn)以下內(nèi)容符合要求：a) 設(shè)備到貨包裝的完好性；b) 設(shè)備名稱、生產(chǎn)廠家、型號、編號等設(shè)備信息與設(shè)計要求及裝箱單一致；c) 技術(shù)資料的確認(rèn)，如：圖紙、操作手冊、裝箱單、說明書、維保等文件；d) 設(shè)備所附儀器儀表的確認(rèn)，如數(shù)量、是否經(jīng)過校驗、精度是否符合要求；e) 設(shè)備供應(yīng)廠

23、家提供的設(shè)備技術(shù)參數(shù)與要求一致；f) 備品備件是否齊全；7.1.3.2 設(shè)備安裝時確認(rèn)符合以下要求：a) 安裝過程符合供應(yīng)廠家提供的規(guī)范要求和生產(chǎn)要求，并符合GMP要求；b) 安裝環(huán)境符合要求，包括設(shè)備對環(huán)境的要求及設(shè)備安裝后對環(huán)境的影響；c) 主要部件的GMP符合性確認(rèn)，如材質(zhì)、是否便于清潔等；d) 設(shè)備需潤滑部件的密封性的確認(rèn)、使用的潤滑油的確認(rèn)e) 配套的公用工程設(shè)施如潔凈級別、動力系統(tǒng)（水、電、氣、汽等）等符合設(shè)備要求。7.1.3.3 設(shè)備安裝后確認(rèn)以下內(nèi)容：a) 計量器具校驗符合標(biāo)準(zhǔn)要求，制定的計量校驗規(guī)程適用；b) 完成設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、計量設(shè)備校驗規(guī)程、設(shè)備清潔規(guī)程等文件；制定設(shè)

24、備維護(hù)計劃、潤滑計劃；c) 將設(shè)備納入全廠設(shè)備管理范圍進(jìn)行管理。d) 將整套設(shè)備文件按照設(shè)備管理規(guī)程進(jìn)行管理。7.1.4 運(yùn)行確認(rèn)根據(jù)使用SOP草案對設(shè)備的每一部分及整體進(jìn)行足夠的空載試驗/負(fù)載試驗來確保該設(shè)備能在要求范圍內(nèi)準(zhǔn)確運(yùn)行并達(dá)到規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)。一般由設(shè)備能源部人員、車間操作人員、QA共同進(jìn)行，確認(rèn)包括以下內(nèi)容：a) 確認(rèn)設(shè)備運(yùn)行的結(jié)果符合生產(chǎn)廠家提供的技術(shù)指標(biāo)，如運(yùn)行速度、安全、控制、報警等指標(biāo)；b) 確認(rèn)設(shè)備運(yùn)行符合即將生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求；c) 確認(rèn)配套的設(shè)施能夠滿足設(shè)備運(yùn)行要求；d) 確認(rèn)將使用的材料能夠滿足設(shè)備生產(chǎn)要求；e) 確認(rèn)SOP的適用性。f) 儀表的可靠性g) 設(shè)備運(yùn)

25、行的穩(wěn)定性。h) 根據(jù)設(shè)備的不同特性需確認(rèn)的內(nèi)容，如罐體夾層的密閉性，設(shè)備降溫或升溫性能等；7.1.5 性能確認(rèn)當(dāng)運(yùn)行確認(rèn)合格后，按照既定的操作SOP，以空白物料或?qū)嶋H物料生產(chǎn)要求進(jìn)行運(yùn)行設(shè)備，通過實際運(yùn)行的結(jié)果或生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量指標(biāo)確認(rèn)設(shè)備的適用性及穩(wěn)定性。關(guān)鍵設(shè)備的性能確認(rèn)可以在工藝驗證同時進(jìn)行。7.1.6 設(shè)備及公用工程系統(tǒng)的再驗證如果存在下列情形之一時，須進(jìn)行設(shè)備及公用工程系統(tǒng)的再驗證：a) 設(shè)備或公用工程系統(tǒng)大修后或有重大變更時；b) 相關(guān)SOP有重要修改；c) 趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差；d) 規(guī)定的驗證周期：我公司關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備、設(shè)施的驗證周期一般為兩年，可根據(jù)首次驗證結(jié)果、驗證對象

26、不同在驗證方案中進(jìn)行適當(dāng)規(guī)定。e) 再驗證的項目根據(jù)具體情況確定。7.2 檢驗方法驗證7.2.1 檢驗方法驗證的前提a) 檢驗方法開發(fā)階段已完成方法的測試條件的優(yōu)選工作，排除了干擾因素。對定量測定而言，方法的準(zhǔn)確度和精密度試驗應(yīng)在這一階段完成。b) 所使用儀器已經(jīng)過確認(rèn)和校正且在有效期內(nèi)。c) 人員應(yīng)經(jīng)過充分的培訓(xùn)，熟悉方法及所使用的儀器。d) 已具備符合法定要求的標(biāo)準(zhǔn)品。e) 穩(wěn)定性應(yīng)在開始進(jìn)行方法驗證前考察試驗溶液和試劑的穩(wěn)定性，確保在檢驗周期內(nèi)試驗溶液和試劑是穩(wěn)定的。7.2.2 驗證方案的建立檢驗方法的驗證方案質(zhì)檢部化驗員及技術(shù)中心的技術(shù)人員共同起草。根據(jù)產(chǎn)品的工藝條件、原輔料化學(xué)結(jié)構(gòu)、

27、中間體、分解產(chǎn)物查閱有關(guān)資料，提出需驗證的項目、各項目的指標(biāo)要求及具體的操作步驟。最后經(jīng)有關(guān)人員審批后方可實施。7.2.3 法定藥典中未收載方法的驗證實施對于藥典中未收載的方法，儀器的安裝確認(rèn)完成以后，在其性能試驗符合要求的情況下，需要完成的驗證內(nèi)容如下：a) 準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度是指用該方法測定的結(jié)果與真實值接近的程度，一般用回收率表示。準(zhǔn)確度的測定至少要取方法范圍內(nèi)的3個濃度級別，每個濃度級別至少要測定3次。如某方法的范圍是80120，則應(yīng)取80、100、1203個濃度，每個濃度測定3次，計算9個測定結(jié)果的回收率及相對標(biāo)準(zhǔn)偏差，回收率及相對標(biāo)準(zhǔn)偏差均應(yīng)在規(guī)定限度之內(nèi)。b) 精密度精密度指在規(guī)定的測

28、試條件下，同一個均勻樣品，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。精密度一般用偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(變異系數(shù))表示。精密度又分為重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性3類。在相同條件下，由同一分析人員測定所得結(jié)果的精密度稱為重復(fù)性；在同一實驗室，不同時間由不同分析員用不同設(shè)備測定結(jié)果的精密度，稱為中間精密度；在不同實驗室由不同分析人員測定結(jié)果的精密度，稱為重現(xiàn)性。重復(fù)性：方法重復(fù)性的確定至少要取方法范圍內(nèi)的3個濃度級別，每個濃度級別至少要測定3次；或取100的樣品濃度至少測定6次。應(yīng)自樣品制備開始制備6份樣品溶液，所得結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差即為方法重復(fù)性。自動進(jìn)樣器重復(fù)性的測試，一般取同一樣品溶液至少重

29、復(fù)進(jìn)樣10次，其相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不應(yīng)大于l。中間精密度：中間精密度主要是為考察隨機(jī)變動因素(如時間、人員、設(shè)備等)對精密度的影響，但不必對每個可能的影響因素進(jìn)行單個的考察，可設(shè)計方案對其進(jìn)行統(tǒng)一考察。色譜分析方法由于受外界因素的影響較大，故一般需考察中間精密度，至少應(yīng)在兩種不同條件下進(jìn)行考察(如不同時間，更換實驗人員等)。c) 專屬性專屬性系指在其他成分(如雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、輔料等)可能存在下，采用的方法能準(zhǔn)確測定出被測物的特性。d) 檢測限檢測限指樣品中被測物能被檢測出的最低量。非儀器分析目視法：通過用已知濃度的樣品分析來確定可檢出的最低水平作為檢測限。儀器分析方法：用已知濃度的樣品與空白試驗對照

30、，以信噪比為2：l 或3：l 來確定檢測限的最低水平。不論用哪種方法，均需制備相應(yīng)檢測限濃度的樣品，反復(fù)測試來確定e) 定量限定量限系指樣品中被測物能被定量測定的最低量，其測定結(jié)果應(yīng)具一定準(zhǔn)確度和精密度。雜質(zhì)和降解產(chǎn)物用定量測定方法研究時，應(yīng)確定定量限。f) 線性線性指在設(shè)計的范圍內(nèi)，測試結(jié)果與試樣中被測物濃度直接呈正比關(guān)系的程序。應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)測定線性關(guān)系。可用一貯備液精密稀釋或分別精密稱樣，制備一系列的供試品 (至少5份不同濃度的供試品)進(jìn)行測定。以測得的響應(yīng)信號作為被測物濃度的函數(shù)線性回歸，求出回歸方程及相關(guān)系數(shù)。g) 范圍范圍指能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性，測試方法適用的高低限濃度

31、或量的區(qū)間。分析方法的范圍應(yīng)根據(jù)具體分析方法以及對線性、準(zhǔn)確度、精密度的結(jié)果和要求確定。無特殊要求時，通常采用以下標(biāo)準(zhǔn)。h) 耐用性耐用性指測定條件有小的變動時，測定結(jié)果不受影響的承受程度。典型的變動因素有：被測溶液的穩(wěn)定性，樣品提取次數(shù)、時間等。液相色譜法中典型的變動因素有：流動相的組成和pH、不同廠牌或不同批號的同類型色譜柱、柱溫、流速等。氣相色譜法變動因素有：不同廠牌或批號的色譜柱、固定相、柱溫、進(jìn)樣器和檢測器溫度等。如果測試條件要求比較苛刻，則應(yīng)在方法中寫明。不同檢驗方法驗證需要進(jìn)行驗證的項目參考：驗證項目類型類型類型類型類型定量分析限度測試準(zhǔn)確度要求要求*精密度要求要求要求專屬性要求

32、要求要求*要求檢測限要求*定量限要求*線性要求要求*范圍要求要求*注：“”表示不作要求；“*”表示需根據(jù)實驗特性決定是否作要求。類型I：指用于測定原料藥中主要成分或制劑中活性組分(包括防腐劑)的定量分析方法。類型：指用于測定原料藥中雜質(zhì)或制劑中降解產(chǎn)物的分析方法，包括定量分析和限度試驗。類型：指用于測定性能特性(如溶解度、溶出度)的分析方法。類型：指鑒別試驗。7.2.4 法定藥典中已收載方法的驗證的實施對于藥典中規(guī)定的法定方法，儀器的安裝確認(rèn)完成以后，在其性能確認(rèn)符合要求的情況下，應(yīng)用實際待測品或模擬品對其進(jìn)行系統(tǒng)適用性試驗，以確認(rèn)儀器是否符合使用要求。一般應(yīng)至少連續(xù)測試3次。適用性驗證內(nèi)容包

33、括準(zhǔn)確度試驗，精密度測定，線性范圍試驗三個方面。7.2.4.1 準(zhǔn)確度試驗a) 準(zhǔn)確度試驗是指測量值與真值接近的程度。常用回收率表示。b) 原料藥用已知含量的對照品或標(biāo)準(zhǔn)品作樣品。c) 回收率的接受指標(biāo)一般為95%105%，具體指標(biāo)根據(jù)實際情況確定。7.2.4.2 精密度測定a) 精密度也稱為重現(xiàn)性，系指在同一試驗條件下，用同一方法對某一成分進(jìn)行多次測定，所測得的值彼此符合的程度。常用相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）來表示。一般要求做平行試驗5次以上。b) 對常用檢驗方法來說，檢驗結(jié)果的RSD1.0%；儀器分析一般RSD2.0%。c) 對于新的檢驗方法而言，所配的標(biāo)準(zhǔn)液、滴定液、及樣品液等，不僅要測定一

34、天內(nèi)的RSD值，還應(yīng)考察天與天之間的RSD值。該項也可稱為穩(wěn)定性試驗。7.2.4.3 線性范圍試驗a) 取樣量或樣品濃度在一定范圍內(nèi)變化時測定結(jié)果也成正比的變化，這樣的范圍稱之為線性范圍。b) 至少在可能達(dá)到測定值的80%120%范圍內(nèi)試驗時，濃度與其對應(yīng)的測定值經(jīng)二次回歸得到的相關(guān)系數(shù)r應(yīng)0.99。7.2.5 再驗證再驗證的目的是已驗證的狀態(tài)沒有發(fā)生飄移。在下述情況下對檢驗方法需進(jìn)行再驗證：a) 儀器更新或大修。b) 對檢驗方法獲得的結(jié)果作趨勢分析，發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性偏差；c) 對檢驗規(guī)程進(jìn)行了修訂或檢測條件發(fā)生變更；d) 經(jīng)過一段時間對檢驗方法進(jìn)行再驗證（可根據(jù)具體情況由驗證小組決定是否進(jìn)行定期的

35、再驗證）。7.3 工藝驗證7.3.1 驗證內(nèi)容及方法：7.3.4.1 驗證方案的內(nèi)容原則上包括：適用范圍概述：簡要說明驗證產(chǎn)品信息，如處方、工藝規(guī)程、生產(chǎn)歷史等，同時說明驗證目的及驗證方法。產(chǎn)品及生產(chǎn)質(zhì)量管理文件。工藝流程圖：依據(jù)工藝規(guī)程繪制簡要工藝流程圖，為制定驗證內(nèi)容提供依據(jù)。主要原材料：包括主要原材料名稱、規(guī)格、生產(chǎn)廠家及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。主要生產(chǎn)設(shè)備：包括設(shè)備名稱、規(guī)格型號、生產(chǎn)廠家。日常生產(chǎn)控制：依據(jù)工藝規(guī)程說明在正常生產(chǎn)過程中例行的控制。驗證內(nèi)容確定：說明驗證的內(nèi)容，驗證條件的設(shè)計（模擬實際生產(chǎn)狀態(tài)和允許的最差條件）及確認(rèn)的依據(jù)及原因。7.3.4.2 驗證方法：驗證項目：依據(jù)產(chǎn)品不同和工藝

36、方法不同制定不同的驗證項目以及驗證參數(shù)。目的：說明進(jìn)行各項驗證的目的。取樣：詳細(xì)說明驗證過程中的取樣方法、取樣數(shù)量及取樣頻次樣品處置、必要時以圖示表示，以便操作人員實施。檢驗方法：詳細(xì)說明檢驗方法，必要時說明檢驗依據(jù)。接受標(biāo)準(zhǔn)：接受標(biāo)準(zhǔn)一般可采用兩種方法確定：如果驗證項目在日常生產(chǎn)工藝過程中有控制，并有標(biāo)準(zhǔn)，即以此標(biāo)準(zhǔn)為接受標(biāo)準(zhǔn)。如果驗證項目在日常生產(chǎn)過程中無控制及標(biāo)準(zhǔn)，接受標(biāo)準(zhǔn)由生產(chǎn)車間依據(jù)經(jīng)驗及工藝過程要求自己確定，但必須合適。7.3.2 驗證實施：工藝驗證過程依據(jù)已經(jīng)批準(zhǔn)的驗證方案進(jìn)行，原則上須在工藝過程、工藝參數(shù)等不變的條件下工藝驗證連續(xù)進(jìn)行三批次。如果在驗證過程中發(fā)生偏差，應(yīng)執(zhí)行偏差

37、處理規(guī)程，由驗證小組決定驗證是否有效以及是否需要增加驗證批次等。7.3.3 驗證報告：由QA驗證管理員匯總驗證記錄、結(jié)果，給出驗證報告，報告包括以下內(nèi)容：概述：說明驗證實施的依據(jù)及過程執(zhí)行中是否存在偏差、偏差的處理情況。 驗證的批次、驗證時間、驗證產(chǎn)品批號等，即對整個驗證實施過程小結(jié)。結(jié)論：包括總結(jié)論及各項驗證項目結(jié)論。分項結(jié)論：根據(jù)各項驗證結(jié)果說明工藝參數(shù)是否合適。 總結(jié)論：包括工藝通過驗證合格，是否需要調(diào)整，若調(diào)整是否需要重新驗證等。 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析：包括驗證項目，接受標(biāo)準(zhǔn)，實際驗證結(jié)果及評價。進(jìn)行成品加速穩(wěn)定性試驗，以證明成品穩(wěn)定性及包裝材料的適用性。附件：將工藝規(guī)程及主要工藝參數(shù)、生產(chǎn)記

38、錄做為驗證報告附件，以說明驗證條件和依據(jù)。7.3.4 再驗證7.3.4.1 變更時的再驗證當(dāng)與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工序發(fā)生變更,有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量時,均需進(jìn)行再驗證。這種變更包括原材料、生產(chǎn)工藝、儀器、中間體控制、作業(yè)區(qū)域、生產(chǎn)輔助體系(水、蒸汽等)的變更。變更時的再驗證，應(yīng)和最初驗證一樣，以可能受影響的工序作為驗證對象。并根據(jù)實際變更情況決定是否進(jìn)行產(chǎn)品的加速穩(wěn)定性試驗。7.3.4.2 定期的再驗證a) 即使是富于經(jīng)驗的操作人員按設(shè)定的方法正確的動作，生產(chǎn)工藝仍可能逐級產(chǎn)生變化。因此，雖然沒有變更發(fā)生，也應(yīng)定期進(jìn)行再驗證。目的是為了確證前次驗證后的工藝都在管理范圍之中，并對收集的數(shù)據(jù)所反映

39、出的傾向進(jìn)行評價。b) 在有計劃地進(jìn)行再驗證時，要注意以下幾點：產(chǎn)品處方、生產(chǎn)方法、批次規(guī)模、關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備、內(nèi)包裝材料等有無變更，如有變更，是否履行了變更管理規(guī)程，并評價了其對產(chǎn)品的影響；是否按計劃適時進(jìn)行了計量校驗；是否按計劃進(jìn)行了廠房、設(shè)施、設(shè)備的維修保養(yǎng)；標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是否有適當(dāng)?shù)母拢皇欠褡袷亓藰?biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（包括清潔SOP）。提供產(chǎn)品的留樣觀察情況報告。c) 我公司定期的再驗證周期一般為兩年，可根據(jù)首次驗證情況在驗證報告中予以規(guī)定。7.3.4.3 異常情況下的再驗證若在產(chǎn)品生產(chǎn)過程的日常驗證活動中有異常情況發(fā)生，或生產(chǎn)工藝有異常情況發(fā)生，或產(chǎn)品質(zhì)量有異常情況發(fā)生時，應(yīng)回到最初設(shè)計階段進(jìn)行

40、再驗證。7.4 清潔驗證7.4.1 清潔驗證范圍的確定主要是與產(chǎn)品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備、容器、工具。7.4.2 清潔驗證前應(yīng)明確a) 制造產(chǎn)品的類型和數(shù)目。b) 產(chǎn)品處方/材料的特性。c) 設(shè)備的特性。d) 設(shè)備在生產(chǎn)過程中的作用。e) 評價清洗過程的潛在問題。f) 檢查是否起草完整的清潔SOP。7.4.3 驗證產(chǎn)品的確定對于合成區(qū)專用設(shè)備可不做驗證。對于潔凈區(qū)專用設(shè)備，及非專用設(shè)備應(yīng)做清潔驗證，按下列方法進(jìn)行：a) 進(jìn)行產(chǎn)品分組列出待進(jìn)行清潔驗證的設(shè)備所生產(chǎn)的產(chǎn)品具有類似的毒性、類似的處方、類似的管理方法和危險水平，在類似的設(shè)備上生產(chǎn)，并采用相同的清洗規(guī)程的產(chǎn)品，劃為一組。b) 在已確定的產(chǎn)品

41、分組中，選擇一種最不易清洗的產(chǎn)品作為驗證產(chǎn)品。7.4.4 驗證方法以正確的取樣方法及測試方法測定驗證對象清洗程度，為確定清洗效果的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，驗證至少須連續(xù)三次。7.4.5 取樣方法a) 洗液法：取清洗過程中最終洗出液作為被檢樣品的方法，適用于儲罐、提取罐、混合機(jī)、攪拌釜等內(nèi)部殘留物的測試，在試驗方面必須根據(jù)檢出的靈敏度規(guī)定洗液量。b) 棉簽取樣：用清潔及用純化水或乙醇浸潤的棉簽等擦拭指定的區(qū)域面積，適用于各種機(jī)械表面殘留物的測試，取樣部位必須選擇機(jī)械設(shè)備的邊角，即最容易被固體殘留物、液體沾污的地方作為清洗驗證的關(guān)鍵點。7.4.6 接受標(biāo)準(zhǔn)確定7.4.6.1 化學(xué)驗證及可接受標(biāo)準(zhǔn)a) 所選擇的驗證產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，按規(guī)定的清洗程序清洗設(shè)備，目檢無可見殘留物或殘留氣味。b) 沖洗溶劑取樣法目的：評價活性成分在整個設(shè)備內(nèi)表面（或與產(chǎn)品接觸部位）的潛在殘留量。應(yīng)采用對活性成分溶解效果好且對設(shè)備及人員較為安全的溶劑。取樣位置：設(shè)備出料口。檢驗方法：HPLC或效果類似的方法（檢驗方法應(yīng)經(jīng)過驗證）。c) 最難清洗部位棉簽取樣。目的：評價活性成分可能的殘留物濃度，取樣前棉簽用合適的溶劑潤濕。取樣位置：選擇設(shè)備最難清洗的部位。檢驗方法：HPLC或效果類似的方法（檢驗方法應(yīng)經(jīng)過驗證）。d) 殘留限度標(biāo)準(zhǔn)l 殘留限度