糖皮質(zhì)激素在影響骨形成和骨吸收方面引起骨質(zhì)疏松的機制研究進展.doc

糖皮質(zhì)激素在影響骨形成和骨吸收方面引起骨質(zhì)疏松的機制研究進展 夏吉利張霄雁李哲海靳志海 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院骨科，內(nèi)蒙古包頭014010 摘要糖皮質(zhì)激素（glucocorticoidGC）在臨床應用廣泛，其主要的副作用之一是對骨的影響，導致糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松(glucocorticoidinducedosteoporosisGIOP)的風險顯著增加。目前研究認為其機制為：糖皮質(zhì)激素通過調(diào)高細胞外因子DKK1、SFRPs的表達水平抑制Wnt/-catenin信號通路，從而抑制骨細胞形成；通過增強成骨負性因子SOST、PPAR2的活性，弱化成骨活性因子Cbfal、IGF-1的表達來抑制骨形成。同時通過調(diào)節(jié)OPG/RANKL/RANK途徑促進骨吸收。本文從糖皮質(zhì)激素對骨形成和骨吸收兩個方面的影響對糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的發(fā)生機制進行探討，綜述了近幾年國內(nèi)外對糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的研究現(xiàn)狀，以此為該疾病的治療提供相關(guān)理論幫助。 關(guān)鍵詞糖皮質(zhì)激素；糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松；發(fā)病機制 R58A1672-5654（xx）05（c）-0189-03 GlucocorticoidsAffectBoneResorptionAndBoneFormationCausedTheMechanismsofOsteoporosis XIAJiliZHANGXiaoyanLIZhehaiJINZhihai Orthopaedics,TheThirdAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Baotou014010,China AbstractGlucocorticoids(glucocorticoid.GC)arewidelyusedinclinic,oneofthemainsideeffectsareeffectsonbone,glucocorticoidinducedosteoporosis(glucocorticoidinducedosteoporosis.GIOP)significantlyincreasedtheriskof.GlucocorticoidinhibitionofWnt/-cateninpathwaythroughtheadjustablehighexpressionlevelsofcytokinesDKK1,SFRPs,therebyinhibitingboneformationbyenhancingcell;OsteogenicnegativefactorSOST,PPAR2activity,weakeningtheexpressionofosteogenicactivityoffactorCbfal,IGF-1toinhibitboneformation.Atthesametime,byregulatingtheOPG/RANKL/RANKpathwaypromotesboneresorption.ThisarticlecarriesonthediscussionfromtheGCformationandboneresorptionontwoaspectsofthemechanismofGIOPonbon，whichistoprovidethetheoreticalhelpforthetreatmentofdiseases. KeywordsGlucocorticoid；GIOP；Mechanism 繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是臨床常見病，近年來發(fā)病率不斷上升，起首要發(fā)病原因是糖皮質(zhì)激素的使用。長期大量服用糖皮質(zhì)激素可造成骨量丟失，骨脆性增加，增加骨折發(fā)生率，所造成的病理性骨折預后較差，常發(fā)生延遲愈合或不愈合，致殘率極高。所以探究糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的發(fā)生機制，對于糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的防治具有重大幫助。本文對糖皮質(zhì)激素在影響骨形成和骨吸收方面引起骨質(zhì)疏松的機制的研究現(xiàn)狀進行了總結(jié)，先綜述如下。 1GC抑制骨形成 成骨細胞內(nèi)，小劑量生理濃度的糖皮質(zhì)激素可促進成骨分化，對于骨組織的正常代謝有非常重要的作用1-4，但是長期大劑量地使用GC反而抑制成骨細胞的增殖和分化，通過多種途徑的作用致使骨髓基質(zhì)細胞分化為成骨細胞的這一過程受到抑制，同時糖皮質(zhì)激素也會直接或間接的引起成骨細胞的凋亡，從而破壞骨組織正常骨組織中骨形成與吸收動態(tài)平衡，抑制骨的形成。 骨髓間質(zhì)干細胞有向多種細胞分化的能力，例如向成骨細胞、破骨細胞、脂肪細胞等細胞的分化。GC可通過多種途徑抑制間充質(zhì)干細胞向成骨分化，導致其向成脂分化增多，導致骨質(zhì)疏松。目前認為Wnt/-catenin信號通路是促進成骨細胞的形成尤為重要的環(huán)節(jié)。 Wnt分子與其受體卷曲蛋白Frizzled跨膜受體和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP-5/6)結(jié)合成Frizzled/LRP5/6復合物，激活胞質(zhì)內(nèi)的蓬亂蛋白(Dsh)，使糖原合成激酶3(GSK-3)失活，使胞質(zhì)內(nèi)的-catenin不能通過磷酸化而使其降解，繼而進入細胞核，通過TCF/LEF依賴的轉(zhuǎn)錄途徑，促使靶基因的活化，誘導成骨細胞轉(zhuǎn)錄因子的表達，增加成骨細胞的數(shù)目5-7。 Dickkopf1(DKK)在DKK蛋白家族中是一種分泌型糖蛋白，Dkk1是Dkk蛋白家族中，至關(guān)重要的的Wnt通路抑制因子，Dkk1通過自身特定片段CRD1結(jié)合到LRP6及兩個跨膜蛋白Kremen1/Kremen2上，形成復合物，使GSK-3不能失活，胞內(nèi)-catenin與支架蛋白(Axin)腸腺瘤息肉蛋白(adenomatouspolyposiscoli,APC)形成降解復合物,被磷酸化而減少。GC可提高細胞外Dkk1的表達，從而抑制Wnt信號通路，抑制成骨細胞形成8-10。Dkk1可降低胞內(nèi)OPG水平，提高RANKL水平，使RANKL/OPG比例增加，導致骨質(zhì)吸收11。動物實驗表明，應用DKKl反義寡核苷酸可減少骨組織DKKl的表達，能減少骨量丟失，減少間充質(zhì)干細胞向成脂分化12。 分泌型Frizzled相關(guān)蛋白(Secretedfrizzled-relatedproteins,SFRPs)是重要的Wnt抑制因子，屬于Wnt反義鏈家族,SFRP因子上的CRD片段可與Wnt結(jié)合，抑制Wnt與細胞膜上的受體復合物的結(jié)合，從而抑制Wnt信號通路13。GC可增加sFRPl的表達，進而減少成骨細胞的分化，同時GC增強糖原合成激酶3(GSK3)的功能，進而導致-catenin的降解，最終使細胞轉(zhuǎn)錄終止，從而抑制Wnt信號通路，抑制成骨細胞形成14。 骨硬化素（Sclerostin,SOST)骨形成的負調(diào)節(jié)因子，VanBezooijen等15研究發(fā)現(xiàn)，在人和小鼠體內(nèi)SOST由骨細胞特異性表達。SOST上有一個富含半胱氨酸的區(qū)域，與Dkk家族相似。SOST通過與LRP5/6結(jié)合，抑制卷曲蛋白與LRP5/6結(jié)合，從而阻斷Wnt信號通路,抑制成骨分化及骨形成16。有研究發(fā)現(xiàn)GC可導致骨細胞對SOST分泌增加，SOST與Dkk對Wnt信號通路的共同點都是與LRP5/6結(jié)合，但兩者沒有競爭關(guān)系，兩者分別與受體LRP5/6上的不同區(qū)域結(jié)合，是相互獨立的LRP5調(diào)節(jié)因子。 骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bonemorphogeicprotein,BMP）是一種具有顯著成骨趨向的因子，對成骨細胞的活性和增殖有著明顯的促進作用。BMP可誘導骨髓間充質(zhì)干細胞不可逆地分化為成骨或成軟骨細胞,對于大多數(shù)骨基質(zhì)蛋白都有較強的增生和表達效應，實驗發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素在下調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白表達中具有顯著的作用，結(jié)果對小鼠胚胎成骨細胞（MC3T3-E1）的分化中，產(chǎn)生抑制作用。薛元鎖等在研究家兔激素性股骨頭壞死時發(fā)現(xiàn)壞死骨小梁和骨髓組織中BMP-2表達水平明顯減少，他將病變區(qū)成骨細胞加入外源性BMP-2，12h后發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶和骨鈣素水平明顯回升。BMP同時可刺激核心結(jié)合因子(corebindingfactoralphal1,Cbfa1)，增加Cbfa1的轉(zhuǎn)錄水平，在過去的研究中發(fā)現(xiàn)而核心結(jié)合因子是促進骨形成過程的關(guān)鍵因子，骨鈣蛋白(osteocalcin，OSC)、骨橋蛋白(osteopontin,OPN)、骨延蛋白(bonesial-oprotein，BSP)、I型膠原蛋白基因的5端，都均有成骨細胞特異元件2(osteoblastspecificelement2，OSE2)序列可在與Cbfa1結(jié)合后激活其轉(zhuǎn)錄，促進成骨。在分析人OPG啟動子區(qū)域中發(fā)現(xiàn)，其啟動子區(qū)域中存在著12個Cbfal結(jié)合元件(OSE2)，進而證實Cbfa1可以與OPG結(jié)合，發(fā)揮調(diào)節(jié)成骨的作用。使用基因技術(shù)手段，將大鼠cbfal基因剔除，可導完全抑制骨細胞的分化，成骨細胞及骨化組織減少。GC在轉(zhuǎn)錄水平上弱化Cbfal的表達，從而抑制成骨細胞分化。 胰島素樣生長因子(insulin-likegrowthfactots，IGF)是具有促進細胞增生和分化的功能的細胞因子，IGF通過自分泌和旁分泌的途徑調(diào)節(jié)骨細胞功能，IGF-1可促進骨髓間充質(zhì)干細胞向成骨細胞分化，并且促進骨基質(zhì)細胞礦化，減少骨膠原分解并生成型膠原，促進骨生長。GC可抑制成骨細胞IGF-1啟動子的活性，從而降低IGF-1的轉(zhuǎn)錄，抑制IGF-1的表達，同時GC也影響IGF結(jié)合蛋白-5(IGFBP-5)的表達，削弱IGF在骨形成中的促進作用。 過氧化物酶體增生物激活受體2(peroxisomeProliferator-activatedreceptor，PPAR2)是脂肪細胞特異性的核受體，GC通過對PPAR2和CAAT核因子增強子結(jié)合蛋白的誘導作用，從而抑制骨髓間充質(zhì)干細胞的成骨分化，促進其向脂肪細胞分化，PPAR2同時抑制成骨轉(zhuǎn)錄因子DRP2(Dwarf-relatedprotein2)的表達，從而阻止成骨細胞的形成，使成熟的成骨細胞數(shù)量減少，造成骨髓脂肪積聚和骨丟失。 1l羥基類固醇脫氫酶(hydroxysteroid11dehydrogenase，11-HSD)作用是調(diào)節(jié)局部組織內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平，11-HSD包含1l羥基類固醇脫氫酶1(11-HSD1)和1l羥基類固醇脫氫酶2(11-HSD2)，可以催化氫化可的松和可的松的相互轉(zhuǎn)化。11-HSD廣泛分布于糖皮質(zhì)激素可影響的人體部分器官及組織內(nèi)。骨組織成骨細胞內(nèi)11-HSD1催化非活性的GC轉(zhuǎn)化為其活性形式，而GC又可增加成骨細胞內(nèi)11-HSD1mRNA的表達及其酶活性，從而增大GC在導致GIOP中的作用。相關(guān)研究指出影響成骨細胞增殖、分化和功能的一個重要的自分泌決定因素可能是通過調(diào)節(jié)11-HSD1的活性來完成的。11-HSD2在成骨細胞中，相對于11-HSD1是低表達的，其作用是在GC過多時，通過氧化作用而滅活GC。GC與11-HSD1和11-HSD2相互影響，從而調(diào)節(jié)骨形成。 2GC促進骨吸收 GC通過多種途徑抑制骨形成，同時GC可促進破骨細胞的增殖分化，還可通過間接作用影響破骨細胞的活性和功能來促進骨吸收。OPG/RANKL/RANK途徑在調(diào)節(jié)骨重建中發(fā)揮重要作用。 核因子B受體活化因子配體(receptoractivatorofnuclearfactorBligand，RANKL)由成骨細胞、骨髓基質(zhì)細胞及激活的T細胞等多種細胞合成，是腫瘤壞死因子配體超家族成員之一，RANKL可與未成熟的破骨細胞表面受體RANK結(jié)合，RANK還是RANKL的唯一靶受體，兩者結(jié)合后，進而促進破骨細胞增殖和活化，增加其活性。 骨保護素（osteoprotegerin，OPG）屬于腫瘤壞死因子受體家族的成員之一，骨組織中的相關(guān)細胞可表達OPG，如成骨細胞及骨髓基質(zhì)細胞，OPG通過與RANKL競爭性結(jié)合，或者與腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導配體（TNF-relatedapoptosisinducingligand，TRAIL)的結(jié)合，阻止了RANKL與RANK結(jié)合后從促進破骨細胞的分化及活性的改變。 GC誘導成骨細胞表達OPG在轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)，從而阻止破骨細胞的凋亡、促進骨的吸收，GC同時誘導RANKL表達上調(diào)，使破骨細胞的數(shù)量增加，提升其活性，增加了對骨的吸收的作用，引起明顯的骨量丟失，進而導致GIOP。 3總結(jié) 綜上所述，GC通過調(diào)高細胞外因子DKK1、SFRPs的表達水平抑制Wnt/-catenin信號通路，從而抑制骨細胞形成；通過增強成骨負性因子SOST、PPAR2的活性，弱化成骨活性因子Cbfal、IGF-1的表達來抑制骨形成。同時通過調(diào)節(jié)OPG/RANKL/RANK途徑促進骨吸收。其中Wnt/-catenin信號通路在GIOP的形成中占有重要的地位，其中DKK-1在其中有著重要的調(diào)節(jié)作用，因此，進一步研究在GIOP發(fā)生時抑制DKK-1的表達，促進骨髓間充質(zhì)細胞成骨，抑制其成脂，減少骨量丟失，其做為一種治療GIOP的對策，值得我們更加深入的研究。 參考文獻 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