Ⅰ、Ⅱ類抗心律失常藥物的重新評價(jià)和選用.doc

、類抗心律失常藥物的重新評價(jià)和選用作者：張文博張貞美劉曉紅孫慧麗王鳳君【關(guān)鍵詞】心律失常；抗心律失常藥；評價(jià)【關(guān)鍵詞】心律失常；抗心律失常藥；評價(jià)近年來由于射頻消融術(shù)和植入型自動(dòng)復(fù)律除顫器（ICD）廣泛用于臨床，抗心律失常藥物在心律失常治療中的重要性明顯下降，應(yīng)用范圍也在逐漸縮小。但不可否認(rèn)抗心律失常藥物在心律失常治療中仍占有一定的位置。這是因?yàn)椋憾鄶?shù)快速心律失常急性發(fā)作時(shí)仍需用藥物終止發(fā)作；一些引起癥狀的室上性早搏和室性早搏需用藥物進(jìn)行控制和預(yù)防復(fù)發(fā)；因經(jīng)濟(jì)困難而不能安放ICD或進(jìn)行射頻消融的心律失?；颊?，仍需用藥物減輕癥狀和改善生活質(zhì)量。鑒于以上情況，心內(nèi)科醫(yī)生仍應(yīng)重視抗心律失常藥物的學(xué)習(xí)和應(yīng)用。筆者復(fù)習(xí)新近文獻(xiàn)并結(jié)合近50年用藥的經(jīng)驗(yàn)和體會，對抗心律失常藥物作一簡要的討論。本文仍采用VaughanWilliams分類法將抗心律失常藥物分為4類分別進(jìn)行討論。1類藥物類藥物的主要藥理作用為抑制鈉離子通道，可分為A、B、C3個(gè)亞類，其藥理作用有所不同，見表1。類藥物應(yīng)用歷史最為悠久，曾經(jīng)是抗心律失常藥物的中流砥柱。20世紀(jì)80年代之后一系列的臨床試驗(yàn)顯示，類藥物雖可控制器質(zhì)性心臟病、心力衰竭患者并發(fā)的心律失常，但可增高死亡率。這些試驗(yàn)結(jié)果給類藥物的應(yīng)用前途投下了暗影，使其應(yīng)用受到了限制。表1類藥物3種亞類藥理作用的比較（略）APD：動(dòng)作電位時(shí)程1.1IA類藥物1.1.1奎尼丁：1918年Frey率先使用奎尼丁治療各類心律失常。之后50年間奎尼丁曾經(jīng)是臨床廣泛應(yīng)用最重要的抗心律失常藥物。近年來由于一些新型藥物的開發(fā)和應(yīng)用，奎尼丁已是“名存實(shí)亡”，大有被廢棄之勢。著名心電生理學(xué)家蔣文平最近提出應(yīng)重新使用奎尼丁2，筆者深表贊同。這是因?yàn)椋嚎岫〈_實(shí)是一種非常有效的藥物，對房顫復(fù)律、難治性室性心律失常均有顯著的療效；最近奎尼丁又有新的適應(yīng)證；研究顯示，奎尼丁對Brugada綜合征有效，對短QT綜合征可能有效；奎尼丁的不良反應(yīng)可以預(yù)防。下面就奎尼丁的適應(yīng)證、不良反應(yīng)及其預(yù)防、用藥方法作一討論。1.1.1.1奎尼丁的適應(yīng)證：傳統(tǒng)適應(yīng)證：奎尼丁對房顫復(fù)律后長期維持竇性心律的作用雖不如普羅帕酮、索他洛爾，但對房顫復(fù)律作用卻十分顯著。筆者自20世紀(jì)60年代開始采用奎尼丁對房顫進(jìn)行復(fù)律，約2/3患者于服藥35d內(nèi)恢復(fù)竇性心律，其中有數(shù)例患者（特發(fā)性房顫、預(yù)激伴房顫、冠心病合并房顫）于服用奎尼丁200400mg后數(shù)小時(shí)內(nèi)即恢復(fù)竇性心律?？岫﹄y治性室性早搏、室速也常有顯著的療效。新適應(yīng)證：奎尼丁對鈉通道有強(qiáng)的阻滯作用，但對to（1相短暫性鉀外流）通道有更強(qiáng)的阻滯作用。研究顯示，奎尼丁可使Brugada綜合征患者的動(dòng)作電位時(shí)程和2相平臺期恢復(fù)正常，防止2相折返和多形性室速的發(fā)生。臨床觀察也表明，Brugada綜合征患者服用奎尼丁后右胸導(dǎo)聯(lián)抬高的ST段可恢復(fù)正常，心臟電刺激不再能誘發(fā)出室顫3。圖1為26歲男性，無癥狀的Brugada綜合征患者，左圖服藥前V2導(dǎo)聯(lián)ST段抬高呈馬鞍狀，屬型Brugada綜合征；中圖靜滴普魯卡因胺750mg后，V2導(dǎo)聯(lián)抬高的ST段變?yōu)橄滦毙停ㄐ虰rugada綜合征）；右圖服用奎尼丁數(shù)日后（血奎尼丁濃度26mg/L），V2導(dǎo)聯(lián)ST段基本恢復(fù)正常，呈非特異性改變。服藥前、靜滴普魯卡因胺后心臟電刺激均可誘發(fā)出室顫，服用奎尼丁后不再能誘發(fā)出室顫。有癥狀的Brugada綜合征首選的治療措施是ICD，但其價(jià)格十分昂貴，當(dāng)前國內(nèi)不少患者無法承受。對無條件安放ICD的Brugada綜合征患者，醫(yī)生不能看著患者“坐以待斃”，冒點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)試用奎尼丁還是值得的。另外，奎尼丁對短QT綜合征也可能有效。圖1普魯卡因胺和奎尼丁對Brugada綜合征的不同作用（略）1.1.1.2奎尼丁的不良反應(yīng)及其預(yù)防：奎尼丁的主要不良反應(yīng)就是所謂的“奎尼丁暈厥”。即由于奎尼丁誘發(fā)的快速性室性心律失常，其中多數(shù)為尖端扭轉(zhuǎn)型室速（TdP），也可能為單形性室速、室顫。一般認(rèn)為奎尼丁暈厥的發(fā)生率為2%4%，黃宛報(bào)道210例使用奎尼丁的經(jīng)驗(yàn)僅2例發(fā)生暈厥。筆者使用奎尼丁對房顫患者進(jìn)行復(fù)律20余年，僅見1例患者發(fā)生奎尼丁暈厥，該例患者為風(fēng)心二尖瓣病變合并房顫，于服用奎尼丁200mg后2h內(nèi)恢復(fù)竇性心律，再次服用奎尼丁200mg后不久發(fā)生室顫，經(jīng)電轉(zhuǎn)復(fù)后又轉(zhuǎn)變?yōu)榉款潱挠玫馗咝量刂菩氖衣什∏楹棉D(zhuǎn)出院。該例患者用藥前血鉀31mmol/L，經(jīng)治醫(yī)生未予糾正，估計(jì)該例患者用藥前若將血鉀調(diào)整至正常高限，或可避免奎尼丁暈厥的發(fā)生。69%的奎尼丁暈厥發(fā)生在恢復(fù)竇性心律之后，這一似乎矛盾的現(xiàn)象可能由于：房顫患者多合并竇房結(jié)功能降低，恢復(fù)竇性心律后心率較慢，鉀通道受到阻滯，容易促發(fā)早期后除極，在敏感的心臟可能誘發(fā)TdP。根據(jù)多數(shù)學(xué)者使用奎尼丁的經(jīng)驗(yàn)，如能注意以下問題，可明顯降低奎尼丁暈厥發(fā)生率：基礎(chǔ)心電圖已有QT間期延長（QTc043044s）、心臟明顯擴(kuò)大、心功能級（NYHA分級）者禁用或慎用；用藥前將血鉀、血鎂調(diào)整至正常高限；避免與可能延長QT間期的藥物合用，避免與地高辛合用，與排鉀利尿劑合用時(shí)必須補(bǔ)鉀；用藥過程中密切監(jiān)測QT間期及QRS時(shí)間的變化，QT間期056s，QRS時(shí)間增寬25%以上應(yīng)停藥；T波變形、U波增大都可能是發(fā)生TdP的先兆，應(yīng)密切注意。近年對奎尼丁又有新的認(rèn)識，小劑量奎尼丁除阻滯鈉通道外，也阻滯kr（延遲整流鉀外流快速激活通道），而且主要作用于M細(xì)胞（位于心外膜下深層與心內(nèi)膜之間中層心室肌細(xì)胞），使M細(xì)胞的APD延長，對心外膜和心內(nèi)膜下心肌的APD不延長，造成QT間期延長，跨室壁復(fù)極離散度（TDR）加大，容易促發(fā)TdP。加大奎尼丁用量，阻滯ks（延遲整流鉀外流緩慢激活通道），心內(nèi)膜和心外膜下心肌的APD均延長，M細(xì)胞晚鈉內(nèi)流受到抑制，APD反而有所縮短，雖造成QT間期延長，但跨室壁復(fù)極離散度反而縮小，不易誘發(fā)TdP。臨床上奎尼丁暈厥多見于應(yīng)用小劑量治療初期，加大劑量可避免TdP的發(fā)生2。1.1.1.3奎尼丁用法：用藥前一般先服用奎尼丁100mg試探量，觀察12h，注意有無過敏反應(yīng)發(fā)生；如無過敏反應(yīng)，可開始進(jìn)行治療?？岫〉淖饔贸掷m(xù)時(shí)間為68h，可用奎尼丁300400mg，每6h1次，每日用量12001500mg，以不超過2000mg/d為宜。劑量過大可引起藥物中毒反應(yīng)。1.1.2普魯卡因胺：口服普魯卡因胺已很少使用，因長期服用可引起紅斑性狼瘡綜合征。當(dāng)前臨床主要采用普魯卡因胺靜注治療診斷不明的寬QRS心動(dòng)過速。因其可終止室速發(fā)作；并可抑制旁路傳導(dǎo)，終止預(yù)激性寬QRS心動(dòng)過速（預(yù)激伴房顫、逆向傳導(dǎo)型房室折返性心動(dòng)過速）發(fā)作；對室上速伴室內(nèi)差傳，普魯卡因胺也可能有效，因可抑制房室傳導(dǎo)，可使房速、房撲的心房活動(dòng)（P波、F波）顯露，從而做出正確診斷。1.2IB類藥物利多卡因曾是臨床應(yīng)用最廣的IB類藥物，是急性心肌缺血、梗死并發(fā)室速的首選藥物，并用于急性心梗早期預(yù)防室顫的發(fā)生。利多卡因作為急性心梗預(yù)防用藥已肯定無益，因其雖能降低室顫的發(fā)生率，反而增高死亡率。對急性心肌缺血、心肌梗死并發(fā)的室速，新的治療指南推薦首選胺碘酮，次選利多卡因，因胺碘酮療效更為肯定，副作用少。ACLS復(fù)蘇指南對無脈搏室速/室顫、心臟停搏復(fù)蘇也推薦應(yīng)用胺碘酮。臨床觀察顯示，靜注胺碘酮往往不能立即終止室速發(fā)作，但可明顯減慢室速頻率，改善血流動(dòng)力學(xué)。若胺碘酮使用450600mg（150mg34次）后仍不能終止室速發(fā)作，可考慮換用利多卡因。另外，對獲得性長QT綜合征并發(fā)的多形性持續(xù)性室速，靜注硫酸鎂無效，可考慮加用利多卡因4。利多卡因常用劑量為1015mg/kg，然后用14mg/min靜滴，同時(shí)用075mg/kg，每5min1次，共3次。1h內(nèi)總量應(yīng)300mg。用藥過程中應(yīng)密切觀察有無意識模糊、血壓降低及心臟停搏。1.3C類藥物目前國內(nèi)廣泛使用的C類藥物為普羅帕酮（心律平）。普羅帕酮具有強(qiáng)的鈉通道阻滯作用，也具有一定程度的受體阻滯作用，為廣譜抗心律失常藥物，對室上性和室性心律失常都有顯著的療效。普羅帕酮可影響室內(nèi)傳導(dǎo)，促使室內(nèi)傳導(dǎo)不同步，形成折返激動(dòng)，誘發(fā)室速/室顫；已有室內(nèi)傳導(dǎo)障礙、心力衰竭或左室功能不全者更易發(fā)生。故室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、左室收縮功能不全、心力衰竭及急性心肌梗死患者應(yīng)避免使用普羅帕酮。1.3.1普羅帕酮的適應(yīng)證1.3.1.1室上性心律失常：終止陣發(fā)性室上速急性發(fā)作，有效率85%，與維拉帕米療效相似。無器質(zhì)性心臟病者并發(fā)的室上速即使血壓輕度降低，應(yīng)用普羅帕酮仍較安全；發(fā)作時(shí)間7d的急性房撲、房顫，普羅帕酮2mg/kg靜推10min，600mg一次頓服，轉(zhuǎn)復(fù)率可達(dá)40%。主要副作用是低血壓，。對房性早搏、交界性早搏均有明顯的療效。1.3.1.2室性心律失常：特發(fā)性室速：無器質(zhì)性心臟病者發(fā)生的室速（右室流出道口、左后分支分布區(qū)域）對靜注普羅帕酮均有明顯的療效；器質(zhì)性心臟病患者發(fā)生的室速：應(yīng)首選胺碘酮，若無胺碘酮或胺碘酮療效欠佳者，患者無明顯心力衰竭可考慮使用普羅帕酮；室性早搏：無器質(zhì)性心臟病或器質(zhì)性心臟病無心功能不全者發(fā)生癥狀性頻發(fā)性室性早搏、非持續(xù)性室速可口服普羅帕酮。1.3.1.3不明原因的寬QRS心動(dòng)過速：應(yīng)首選胺碘酮、普魯卡因胺，若無藥，也可考慮使用普羅帕酮靜注。普羅帕酮對室上速、室速、預(yù)激性寬QRS心動(dòng)過速均可能有效，且無明顯負(fù)面影響。2類藥物（受體阻滯劑）受體阻滯劑雖屬于類抗心律失常藥物，但作為抗心律失常藥物臨床應(yīng)用不夠廣泛。2004年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）提出受體阻滯劑應(yīng)當(dāng)成為快速性心律失常治療的基礎(chǔ)用藥，引起臨床廣泛的重視。2.1受體阻滯劑抗心律失常的作用機(jī)制既往認(rèn)為阻滯劑的抗心律失常作用主要是由于其受體阻滯作用，而對離子通道無明顯影響?，F(xiàn)知交感神經(jīng)過度興奮，兒茶酚胺與心肌細(xì)胞膜的受體相結(jié)合后，通過一系列的酶促作用，可使與磷酸化相關(guān)的Ca2+、Na+、K+離子通道構(gòu)型發(fā)生改變，使其通透性發(fā)生變化，導(dǎo)致Ca2+、Na+內(nèi)流增強(qiáng)，K+外流增強(qiáng)，可引起以下有害結(jié)果：心房/心室肌自律性增強(qiáng)，促發(fā)異常自律性（包括觸發(fā)活動(dòng)）的形成；不應(yīng)期縮短、傳導(dǎo)改變促使折返性心律失常的形成；室顫閾值降低。阻滯劑競爭性與受體相結(jié)合后，能夠逆轉(zhuǎn)交感神經(jīng)興奮對離子通道的不利作用：減少Ca2+內(nèi)流（類藥物作用）、阻滯Na+內(nèi)流（類藥物作用）和K+外流（類藥物作用），所以阻滯劑可以說是兼有、類藥物的抗心律失常作用。2.2阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用2.2.1類適應(yīng)證：阻滯劑對以下類型心律失常有顯著療效，應(yīng)作為首選藥物。特發(fā)性長QT綜合征并發(fā)的TdP及其他類型室性心律失常：特發(fā)性長QT綜合征因勞累、情緒刺激等交感興奮誘發(fā)的TdP及其他類型室性心律失常，阻滯劑有顯著的療效，應(yīng)作為首選藥物。一般先靜注，然后口服。房顫伴快速心室率：對房顫伴快速心室率急性及長期控制，ESC將其列為類推薦應(yīng)用。筆者認(rèn)為對甲狀腺功能亢進(jìn)并發(fā)的“快速性房顫”，阻滯劑應(yīng)作為首選藥物，而對一些器質(zhì)性心臟病或疑有左室功能不全并發(fā)的“快速性房顫”，鈣通道阻滯劑似乎是更明智的選擇，因潛在性左室功能不全患者由于阻滯劑的負(fù)性肌力作用，可使心衰明朗化。單純二尖瓣狹窄合并“快速性房顫”或其他類型快速性室上性心律失常引起的“左房衰竭”、肺水腫，阻滯劑也應(yīng)列為首選，因其除阻滯房室結(jié)傳導(dǎo)減慢心室率外，還可能減弱右室收縮從而減輕肺水腫。與交感神經(jīng)活性增高密切相關(guān)的快速性心律失常：除上面提及的特發(fā)性長QT綜合征外，急性心肌梗死、高血壓、主動(dòng)脈夾層、嗜鉻細(xì)胞瘤、肥厚性心肌病、二尖瓣脫垂等并發(fā)的急性快速性心律失常和兒茶酚胺性室速都應(yīng)采用阻滯劑靜注進(jìn)行控制，療效比較滿意。圍手術(shù)期心律失常：圍手術(shù)期發(fā)生的快速性心律失常，不論心臟手術(shù)或非心臟手術(shù)，心率可極快，甚至引發(fā)室顫。發(fā)生機(jī)制雖然是多因素的，但均與交感神經(jīng)過度興奮、體內(nèi)兒茶酚胺含量明顯增高有關(guān)。阻滯劑對此類心律失常常有明顯的療效。電復(fù)律后室顫復(fù)發(fā)的預(yù)防性用藥：室速/室顫或心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)電復(fù)律后，由于心律失常的病因、誘因或合并癥未能去除，一次復(fù)律后心律失?？赡茉俅螐?fù)發(fā)。由于患者已處于交感神經(jīng)激活狀態(tài)中，反復(fù)的室顫和電復(fù)律可使患者發(fā)生繼發(fā)性交感風(fēng)暴，表現(xiàn)為室顫反復(fù)發(fā)作，十分頑固，有時(shí)電復(fù)律數(shù)十次還能復(fù)發(fā)，此時(shí)靜注阻滯劑可能扭轉(zhuǎn)局勢，平息電風(fēng)暴的發(fā)生。神經(jīng)介導(dǎo)的血管迷走性暈厥：血管迷走性暈厥有時(shí)反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。此類患者左室機(jī)械感受器興奮超過壓力感受器反射，當(dāng)回心血量減少時(shí)（如直立傾斜試驗(yàn)），左室機(jī)械感受器興奮，傳入血管運(yùn)動(dòng)中樞，傳出的反應(yīng)為迷走神經(jīng)張力增高，交感神經(jīng)張力降低，表現(xiàn)為心率減慢，外周血管擴(kuò)張，導(dǎo)致暈厥發(fā)作。阻滯劑可減弱左室機(jī)械感受器興奮性，故可防止暈厥發(fā)生。血管迷走性暈厥直立傾斜試驗(yàn)陽性者首選阻滯劑治療，有效率可70%。心肌梗死后、心力衰竭患者預(yù)防猝死：一些大樣本臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，心肌梗死后患者長期服用阻滯劑可降低總死亡率20%30%，猝死率降低23%。故心肌梗死后患者除非有明顯的禁忌證如支氣管哮喘等，否則均應(yīng)長期服用阻滯劑。糖尿病、左室功能不全、輕中度心力衰竭都不屬于禁忌證。收縮性心衰患者死亡的方式約半數(shù)為猝死，阻滯劑可明顯降低心衰患者猝死率。收縮性心衰患者服用阻滯劑，改善心室功能的作用需數(shù)月方能顯示出來，而降低猝死的作用于數(shù)周即可出現(xiàn)7