粘膜免疫ppt課件

粘膜免疫系統(tǒng) 1 NoResponse Tolerance Response ImmuneActivation mucosalbarrier 2 2 粘膜免疫系統(tǒng) mucosalimmunesystem 粘膜上皮組織及分泌物 粘膜相關(guān)淋巴組織 mucosal associatedlymphoidtissue MALT 棲息 正常 微生物群 commensalflora 3 第一節(jié)粘膜上皮組織 1 生理屏障作用 物理屏障 化學(xué)屏障 生物屏障棲息微生物群 4 5 6 2 誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答EC enterocytes 腸上皮細(xì)胞 分泌炎性 調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子 炎性細(xì)胞因子 IL 1 IL 15 TNF IL 6 調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子 TGF IL 10EC表達(dá)CKRs IL 2R 參與EC與黏膜相關(guān)淋巴組織的相互作用 6 3 細(xì)胞內(nèi)運(yùn)送作用EC攝取腸腔的分子和顆粒 以囊泡形式運(yùn)送到細(xì)胞基底面 釋放到細(xì)胞外 或反方向轉(zhuǎn)運(yùn)到粘膜表面 稱(chēng)為轉(zhuǎn)吞作用 transcytosis 特殊的粘膜屏障功能1 受體介導(dǎo) pIgR FcRn2 M細(xì)胞介導(dǎo) 7 受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)吞作用 pIgR poly Igreceptor 單向 運(yùn)送pIgA pIgM至腸腔 阻止抗原的進(jìn)入 pIgA獲得分泌片段成為SIgA FcRn neonatalFcreceptor 雙向 運(yùn)送IgG 8 FcRn在胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞 血管內(nèi)皮細(xì)胞 腸上皮細(xì)胞和乳腺上皮細(xì)胞均有表達(dá) 思考 FcRn在胚胎期 新生兒期和成年期的作用 胚胎期 將母體IgG轉(zhuǎn)運(yùn)給胎兒血循環(huán) 胎盤(pán)FcRn 新生兒期 將母體初乳中IgG轉(zhuǎn)運(yùn)給胎兒血循環(huán) 腸上皮FcRn 調(diào)節(jié)血清IgG水平 血管內(nèi)皮 腸上皮FcRn 成年期 調(diào)節(jié)血清IgG水平 血管內(nèi)皮 腸上皮FcRn 運(yùn)輸母源IgG 胎盤(pán) 乳腺上皮FcRn 9 M細(xì)胞 microfold membraneouscells 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)吞作用 濾黏膜上皮組織的特化上皮細(xì)胞 攝取和運(yùn)輸腔道內(nèi)的抗原性物質(zhì)到基底側(cè) 誘導(dǎo)抗原特異性的免疫應(yīng)答作用于B細(xì)胞快速產(chǎn)生抗體 10 InitiationofGutResponses 11 M細(xì)胞 microfold membraneouscells 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)吞作用一些病原體還可直接利用M細(xì)胞作為侵入工具 通過(guò)其轉(zhuǎn)吞作用將細(xì)菌或病毒轉(zhuǎn)運(yùn)到粘膜上皮下空間 引起全身性感染 SomepathogensgainentryviaM cells salmonella shigella 12 4 EC表達(dá)PRR TLRs為主 識(shí)別微生物PAMP 區(qū)別病原菌和正常菌群 棲息微生物在粘膜腔 病原微生物在基底側(cè) 棲息微生物長(zhǎng)期刺激導(dǎo)致粘膜腔TLRs下降 而胞內(nèi)TLRs NOD likereceptors增加 發(fā)揮免疫監(jiān)視作用 PRR介導(dǎo)雙向作用促進(jìn)炎癥 如Crohn sdisease 食物過(guò)敏等 抑制炎癥 如抑制氣道高反應(yīng)性等 13 第二節(jié)粘膜相關(guān)淋巴組織與細(xì)胞 黏膜相關(guān)淋巴組織 mucosal associatedlymphoidtissue MALT 黏膜免疫系統(tǒng) mucosalimmunesystem MIS 指呼吸道 胃腸道及泌尿生殖道黏膜固有層和上皮細(xì)胞下散在的無(wú)被膜淋巴組織 以及某些帶有生發(fā)中心的器官化的淋巴組織 如扁桃體 小腸的派氏集合淋巴結(jié) Peyer spatches PP 及闌尾等 14 15 15 1 黏膜相關(guān)淋巴組織組成和定位腸相關(guān)淋巴組織 Gut associatedlymphoidtissue GALTs Peyer spatches PPs 孤立淋巴濾泡 ILFs 腸系膜淋巴結(jié) MLN 16 17 1 黏膜相關(guān)淋巴組織組成和定位GLATs鼻相關(guān)淋巴組織 Nasal associatedlymphoidtissue NALTs 淋巴細(xì)胞位于鼻咽和軟腭鱗狀上皮下 可直接接觸空氣和食物中的抗原 濾泡內(nèi)以B細(xì)胞為主 支氣管相關(guān)淋巴組織 Bronchus associatedlymphoidtissue BALTs 18 效應(yīng)和記憶性T細(xì)胞為主腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞 intraepitheliallymphocyte IEL 位于粘膜上皮細(xì)胞之間 多為T(mén)細(xì)胞 固有層內(nèi)淋巴細(xì)胞 laminaproprialymphocyte LPL 位于固有層 2 黏膜免疫系統(tǒng)不同于外周的淋巴細(xì)胞庫(kù) 19 1 IEL Intraepitheliallymphocyte 主要為T(mén)淋巴細(xì)胞 少量NK NKT 小腸CD8 T細(xì)胞為主 CD8 TCR T細(xì)胞為特殊粘膜T細(xì)胞 T數(shù)量多NK NKG2D 識(shí)別IEC表達(dá)的MICA BNKT識(shí)別CD1提呈的脂類(lèi)抗原 20 21 粘膜IEL獨(dú)特發(fā)育方式 多數(shù)IEL來(lái)自傳統(tǒng)胸腺單陽(yáng)性T細(xì)胞 某些發(fā)育階段的胸腺細(xì)胞 離開(kāi)胸腺 移行至腸道 分化為CD8 TCR T細(xì)胞 胸腺外IEL發(fā)育 如腸道隱窩斑 21 TCR T和CD8 TCR T細(xì)胞發(fā)揮生物學(xué)作用無(wú)MHC 類(lèi)分子限制性 TCR缺乏多樣性 無(wú)MHC分子限制性 偏向固有免疫細(xì)胞 CD8 TCR T細(xì)胞為特殊的粘膜T細(xì)胞TCR T細(xì)胞識(shí)別CD1 脂類(lèi) 糖脂類(lèi)抗原TCR IEL表達(dá)NKG2D 識(shí)別殺傷MICA B 腸細(xì)胞 22 粘膜相關(guān)不變T細(xì)胞 TCR 不變 高異質(zhì)性 識(shí)別MHCI關(guān)聯(lián)分子MR1對(duì)腸道結(jié)核 傷寒 金葡菌敏感 CD8 CD4 TCR 或CD8 TCR T MHC related1 MR1 限制性T細(xì)胞 2 固有層淋巴細(xì)胞 LPL 多數(shù)CD4 T 4 7 Tm IgA IgG IgM B細(xì)胞 23 3 粘膜相關(guān)淋巴細(xì)胞的定居和再循環(huán) 腸道粘膜的小血管 MALT 受抗原刺激后 區(qū)域LN 如腸系膜LN 胸導(dǎo)管 血液流至全身 腸道粘膜的小血管 重新進(jìn)入MALT MALT淋巴細(xì)胞特定的再循環(huán)及其選擇性地分布是由淋巴細(xì)胞homingreceptors和粘膜表面細(xì)胞的addressin介導(dǎo) 因此 粘膜區(qū)域的抗原刺激引發(fā)的抗體應(yīng)答主要限于MALT局部 24 粘膜相關(guān)的淋巴細(xì)胞歸巢 T B細(xì)胞表面 4 7與PP LPHEVMadCAM 1 PNAd VCAM 1參與T B細(xì)胞歸巢至PP或LP T B細(xì)胞表達(dá)CCR9與EC表面CCL25結(jié)合 參與T B細(xì)胞定居于LP IEL細(xì)胞表面 E 7與EC表面E cadherin結(jié)合參與IEL定居于小腸上皮 趨化因子受體 25 4 黏膜局部DC獨(dú)特分布 InFAE CD11b DC CD11b CD8 DCabundantInIFR CD8 DCabundant CCR7onCD8 DCbindingCCL19 21andmigratingtoIFRInSEDandIFR B220 DC pDC 功能 介導(dǎo)免疫應(yīng)答 抑制免疫應(yīng)答 26 27 5 黏膜內(nèi)肥大細(xì)胞與黏膜免疫應(yīng)答及超敏反應(yīng)有關(guān)粘膜肥大細(xì)胞分布 人腸道粘膜和肺泡特點(diǎn) 依賴(lài)于T細(xì)胞 Th分泌的IL 3 結(jié)締組織肥大細(xì)胞分布 人皮膚和腸粘膜下層的結(jié)締組織 血管周?chē)攸c(diǎn) 無(wú)T細(xì)胞依賴(lài)性 28 6 黏膜局部抗體 粘膜 IgA2為主 約占60 分泌型IgA SIgA dIgA J SCTGF IL5對(duì)腸道蛋白酶有更強(qiáng)的抵抗力IgA IgM IgG 40 3 1 29 SIgA的合成與分泌 SIgA為何能抗蛋白水解酶的水解作用 30 1 黏膜局部防御功能免疫應(yīng)答誘導(dǎo)部位和效應(yīng)部位GALTs攝取抗原的方式效應(yīng)細(xì)胞的分化2 對(duì)暴露于粘膜免疫系統(tǒng)的大多數(shù)抗原產(chǎn)生免疫耐受3 棲息微生物群參與黏膜免疫系統(tǒng)的自身穩(wěn)定 三 粘膜免疫系統(tǒng)的功能 31 1 黏膜局部防御功能免疫應(yīng)答誘導(dǎo)部位和效應(yīng)部位粘膜移行系統(tǒng) Mucosalmigrationsystem MMS 初始T B細(xì)胞與APC作用受抗原刺激后 從粘膜誘導(dǎo)部位經(jīng)淋巴液進(jìn)入血流 再返回定居到效應(yīng)部位 黏膜固有層 黏膜上皮細(xì)胞 在此分化為效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮粘膜局部保護(hù)性功能 32 33 GALTs攝取抗原的方式 M細(xì)胞經(jīng)轉(zhuǎn)吞作用轉(zhuǎn)運(yùn)抗原給DC 巨噬細(xì)胞 EC經(jīng)PRR FcRn攝取抗原 提呈給 IEL NK T DC突起伸入腸腔攝取抗原 移行至LP MLN 提呈抗原給CD4 T 分化為T(mén)h1 Th2 Th17或Tr1 Th3 34 35 效應(yīng)細(xì)胞的分化活化和再循環(huán)和定居 初始T細(xì)胞受抗原刺激后分化效應(yīng)T細(xì)胞 Th1 Th2 Th17 和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 Tr1 Th3 CD8 DC多為CD8 DC 可交叉提呈抗原活化CTL Th定居在絨毛邊界和隱窩 CTL在上皮 B細(xì)胞受抗原刺激 至腸系膜淋巴結(jié)分化成熟 再循環(huán)定居在LP分泌抗體 36 Th 巨噬細(xì)胞 dIgA SIgA 漿細(xì)胞 B M細(xì)胞 上皮細(xì)胞 輔助 37 38 2 對(duì)暴露于粘膜免疫系統(tǒng)的大多數(shù)抗原產(chǎn)生免疫耐受 口服耐受 oraltolerance T細(xì)胞無(wú)能 由于缺乏共刺激分子 雖有EC提供第一信號(hào) CD分子缺乏 T細(xì)胞凋亡 CD8 CD8 LPDC上調(diào)FasL殺傷特異Te 誘導(dǎo)耐受 39 2 對(duì)暴露于粘膜免疫系統(tǒng)的大多數(shù)抗原產(chǎn)生免疫耐受 40 口服耐受 oraltolerance 調(diào)節(jié)性和抑制性T細(xì)胞 DC細(xì)胞產(chǎn)生抑制性因子 CD25 CD4 Treg TGF IL 10 Tr1 IL 10 Th3 TGF 腸DC IL 10 CD8 CD28 T細(xì)胞誘導(dǎo)APC表達(dá)ILT3 ILT4 口服耐受在疫苗研究和臨床疾病治療中的應(yīng)用 40 與病原體競(jìng)爭(zhēng)空間與營(yíng)養(yǎng)利于全身淋巴樣組織發(fā)育MALTs在沒(méi)有外來(lái)病原體刺激 也合成SIgA 介導(dǎo)粘膜自穩(wěn) EC表達(dá)的TLR參與誘導(dǎo)粘膜保護(hù)因子 Treg表達(dá)TLR 抑制免疫 保持耐受 非甲基化CpG作用于EC 維持抑制 自穩(wěn) 棲息微生物群轉(zhuǎn)變?yōu)闂l件致病菌eg Crohn病 3 棲息微生物群參與黏膜免疫系統(tǒng)的自身穩(wěn)定 41 4 腸道病原體與局部免疫應(yīng)答 中性粒細(xì)胞 單核細(xì)胞誘導(dǎo)T B細(xì)胞活化腸細(xì)胞損傷炎癥表達(dá)MICA B 活化 T的殺傷作用HIV poliovirus 傷寒桿菌 痢疾桿菌等經(jīng)M細(xì)