痛風診斷及治療

痛風及高尿酸血癥,痛風和高尿酸血癥是嘌呤代謝障礙性疾病 高尿酸血癥：是指血尿酸濃度超過正常范圍的上限 痛風：尿酸結(jié)晶沉積到軟組織所致急性或慢性病變，其主要臨床表現(xiàn)是反復發(fā)作的關(guān)節(jié)炎和（或）腎病變,流行病學,高尿酸血癥 痛風西方國家 5%20% 0.5-1%中國 10.1% 0.34% 近年來患病率呈上升趨勢，且發(fā)病年齡日趨年輕。,病因和發(fā)病機制,1、原發(fā)性 多數(shù)原因不明，常伴有高脂血癥、肥胖、糖尿病、高血壓、動脈硬化等。 可能是多基因遺傳病。約20%的患者有陽性家族史。約1%是酶缺陷。最新研究，痛風易感基因染色體定位在染色體4q25 區(qū) 2、繼發(fā)性 可由腎臟病、血液病及藥物等多種因素引起。 銀屑病需引起重視。結(jié)節(jié)病、甲旁亢或甲旁減。,1、尿酸的來源： 外源性：富含核蛋白食物的核苷酸分解。 內(nèi)源性：體內(nèi)氨基酸、磷酸核糖、核酸分解而來。占總量的80%。 內(nèi)源性較外源性重要。2、排泄：1/3的尿酸通過腸道降解，2/3經(jīng)腎臟原型排出。原發(fā)痛風中80%-90%為排泄下降。,尿酸的來源,原發(fā)性高尿酸血癥,尿酸清除過少（90%） 尿酸產(chǎn)生過多（10%）,尿酸清除過少約占痛風病人的90%尿尿酸600mg/d，（普食時尿尿酸1000mg/d）病因：主要是嘌呤代謝酶的缺陷，多數(shù)為多基因缺陷,有研究發(fā)現(xiàn)：年輕時期高尿酸血癥的危險因子主要是高血脂。中年時期，多與飲酒、肥胖等生活習慣有關(guān)。老年時期，最重要的危險因子為利尿劑的使用與腎臟合并癥的產(chǎn)生。,男性痛風集中在40 70 歲, 女性集中在60 70 歲, 男性痛風多見于中年、肥胖體形、喜食高嘌呤類內(nèi)臟、嗜酒者, 而女性多為絕經(jīng)后或70 歲以上, 瘦弱體型、喜素食不飲酒但有多年服用利尿劑病史。 國外多個隊列研究和病例對照研究顯示高血壓、慢性腎功能不全、肥胖、冠狀動脈粥樣硬化、甘油三酯和載脂蛋白B是痛風發(fā)病的危險因素。,病理和病理生理,痛風性關(guān)節(jié)炎 由尿酸鹽結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)腔而引起。關(guān)節(jié)組織血供相對較少，溫度較低，關(guān)節(jié)周圍的基質(zhì)有較多的粘多糖，pH低，較其他組織更易使尿酸鹽沉積，故痛風性關(guān)節(jié)炎多見,臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn),本病可發(fā)生于任何年齡，高峰年齡為40歲左右,近年來有年輕化趨勢男性多見，女性只占5%，且多為絕經(jīng)后婦女多見于肥胖和腦力勞動者在關(guān)節(jié)炎中，痛風性關(guān)節(jié)炎占5%,痛風可分為四個階段無癥狀期急性期間歇期慢性期,無癥狀期 只表現(xiàn)為高尿酸血癥而無任何癥狀由無癥狀的高尿酸血癥發(fā)展至痛風一般經(jīng)歷數(shù)年至數(shù)十年，也可終生不發(fā)生痛風高尿酸血癥進展為痛風的機制不明確，但通常與血尿酸水平和持續(xù)時間相關(guān)一旦出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎、痛風石或尿酸鹽結(jié)石中任一表現(xiàn)者，即標志無癥狀高尿酸血癥的終止和痛風病的開始。故該期被視為痛風的前期狀態(tài)。,急性關(guān)節(jié)炎期以春季較為常見，秋季較少促發(fā)因素：85%的病人能有促發(fā)因素，如飲食過度，局部外傷，體力或腦力勞動過度，過度激動，感染，手術(shù)或藥物、緊張、受冷受潮 前驅(qū)癥狀：70%的病人有前驅(qū)癥狀，如局部不適感，頭痛，失眠，易怒，疲勞，消化道癥狀，下肢靜脈曲張，腎絞痛,關(guān)節(jié)炎的特點：第一次發(fā)作多發(fā)生于凌晨突然發(fā)生，進行性加重、劇痛如刀割樣或咬噬樣，疼痛于2448小時達到高峰。 多在大足趾的蹠關(guān)節(jié)，也可發(fā)生于足弓，踝，跟，膝，腕，指和肘關(guān)節(jié)多侵犯單個關(guān)節(jié)，偶可多個關(guān)節(jié)同時受累，大關(guān)節(jié)可伴有關(guān)節(jié)腔積液主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的紅，腫，痛，熱可有全身癥狀持續(xù)1-20天，經(jīng)治療緩解或自我緩解少數(shù)患者可遺留皮膚色素沉著，瘙癢和脫屑,間歇期兩次發(fā)作之間的靜止期大多數(shù)患者反復發(fā)作，但間歇期長短差異很大,少數(shù)只發(fā)作一次間隔時間為0.5-1年，少數(shù)長達5-10年未用抗尿酸藥物者，發(fā)作次數(shù)漸趨頻繁,慢性期慢性關(guān)節(jié)炎痛風石腎臟病變,慢性關(guān)節(jié)炎反復發(fā)作者逐漸進展為慢性關(guān)節(jié)炎期發(fā)作次數(shù)漸趨頻繁，持續(xù)時間長，疼痛逐漸加劇，間歇縮短受累關(guān)節(jié)逐漸增多晚期關(guān)節(jié)僵硬，畸形，活動功能障礙或喪失,痛 風,痛風石大小不一出現(xiàn)于發(fā)病后3-42年，平均11年，小于5年少見發(fā)生率與血尿酸水平和持續(xù)時間密切相關(guān)見于耳廓，手，足，肘，膝，眼瞼，鼻唇溝等發(fā)生時間短的，經(jīng)治療后可變小或消失，但時間長，質(zhì)地硬者難消失痛風石可潰爛，形成瘺管,腎 臟 病 變 痛風性腎病腎臟病理檢查90-100%有損害，大約1/3患者在痛風病程中出現(xiàn)腎臟癥狀。特征：腎髓質(zhì)或乳頭處有尿酸鹽結(jié)晶，周圍有圓形細胞和巨大細胞反應(yīng)，呈慢性間質(zhì)性炎癥。早期表現(xiàn)為間歇性蛋白尿，以后漸漸進展為持續(xù)性蛋白尿，腎臟濃縮功能受損，晚期出現(xiàn)慢性腎功能不全少數(shù)病人關(guān)節(jié)炎癥狀不明顯，而以痛風性腎病為主要表現(xiàn),尿酸性腎石病腎結(jié)石的發(fā)生率為6%-30%，其中70%為尿酸鹽結(jié)石。較小者呈沙礫狀隨尿排出，可無感覺。較大者梗阻尿路，引起腎絞痛、血尿、腎盂腎炎、腎盂積水等。由于痛風患者尿液pH值較低，尿酸鹽大多轉(zhuǎn)化為尿酸，而尿酸比尿酸鹽溶解度更低，易形成純尿酸結(jié)石，X線常不顯影，少部分與草酸鈣、磷酸鈣等混合可顯示結(jié)石陰影。發(fā)生率與血尿酸水平和尿尿酸排泄有關(guān)40%病人尿路結(jié)石出現(xiàn)先于痛風發(fā)作16%的結(jié)石是在用促尿酸排泄藥物以后發(fā)生，結(jié)石的發(fā)生在用藥早期,急性梗阻性腎病,也稱高尿酸血癥腎病。主要見于放療、化療等急劇血尿酸升高。導致腎小管急性、大量、廣泛尿酸結(jié)晶阻塞-急性腎衰竭。原發(fā)性痛風急性梗阻性腎病較少見。,痛風與代謝綜合癥,以肥胖、原發(fā)性高血壓、2型糖尿病、高血凝狀態(tài)、高胰島素血癥為特征的胰島素抵抗綜合癥，常與痛風伴發(fā)，已列為其中之一。痛風作為獨立危險因素引發(fā)心血管疾病和死亡已得到證實。,實驗室檢查,實驗室檢查 尿常規(guī) 尿尿酸排泄量 血常規(guī) 血尿酸 血沉 腎功能 酶活性檢查 滑囊液檢查 痛風石活檢,尿酸的測定以尿酸酶法應(yīng)用最廣。男性為210416mol/l （3.57.0mg/dl）;女性為150357mol/l（2.56.0mg/dl），絕經(jīng)期后接近男性。血尿酸416mol/l（7.0mg/dl)為高尿酸血癥。由于血尿酸受多種因素影響，存在波動性，應(yīng)反復測定。,高尿酸血癥為痛風發(fā)生的最重要的生化基礎(chǔ),當血尿酸持續(xù)高濃度或急劇波動時,呈過飽和狀態(tài)的血尿酸就會結(jié)晶沉積于組織中,引起痛風的癥狀和體征。,然而在血尿酸水平持續(xù)增高者中，僅有10%左右罹患痛風，大多為無癥狀性高尿酸血癥；而少部分痛風患者在急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作期血尿酸在正常范圍，這些既說明痛風發(fā)病原因較為復雜，也說明高尿酸血癥和痛風是應(yīng)該加以區(qū)別的兩個概念。,尿尿酸的測定：低嘌呤飲食5天后，留取24小時尿，采用尿酸酶法檢測。正常水平為1.22.4mmol （200400mg），大于3.6mmol （600mg）為尿酸生成過多型，僅占少數(shù)；多數(shù)小于3.6mmol（600mg）為尿酸排泄減少型。實際上不少患者同時存在兩種缺陷，而以其中一種為主。通過尿尿酸測定，可初步判定高尿酸血癥的分型，有助于降尿酸藥物的選擇及鑒別尿路結(jié)石的性質(zhì)。,滑液及痛風石檢查：急性關(guān)節(jié)炎期，行關(guān)節(jié)穿刺抽取滑液，在偏振光顯微鏡下，滑液中或白細胞內(nèi)有負性雙折光針狀尿酸鹽結(jié)晶，陽性率約為90%。穿刺或活檢痛風石內(nèi)容物，亦可發(fā)現(xiàn)同樣形態(tài)的尿酸鹽結(jié)晶。此項檢查具有確診意義，應(yīng)視為痛風診斷的“金標準”。,影象學檢查 X線檢查 早期為軟組織腫脹表現(xiàn)，以后骨質(zhì)不規(guī)則缺損，軟骨破壞，關(guān)節(jié)面不規(guī)則，慢性期關(guān)節(jié)腔變窄，穿鑿樣骨質(zhì)缺損,痛 風,超聲檢查：由于大多尿酸性尿路結(jié)石X線檢查不顯影，可行腎臟超聲檢查。腎臟超聲檢查亦可了解腎損害的程度。,診斷診斷要點中年以上男性第一跖趾關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石史，痛風石血尿酸升高關(guān)節(jié)軟骨下骨質(zhì)穿鑿樣缺損滑囊液檢查有尿酸鹽結(jié)晶秋水仙堿的診斷性治療有效,鑒別診斷,1.化膿性關(guān)節(jié)炎及蜂窩織炎:關(guān)節(jié)液的檢查、血尿酸的測定及病史對鑒別至關(guān)重要。2.假性痛風：關(guān)節(jié)液為棒狀結(jié)晶，血尿酸不高，X線可見軟骨鈣化。,治療 防治目的： 迅速控制痛風性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作；預防急性關(guān)節(jié)炎復發(fā)；糾正高尿酸血癥，以預防尿酸鹽沉積造成的關(guān)節(jié)破壞及腎臟損害；手術(shù)剔除痛風石，對毀損關(guān)節(jié)進行矯形手術(shù)，以提高生活質(zhì)量。,一般治療控制體重，避免肥胖飲食避免飲酒，戒煙，避免疲勞和受涼，精神緊張，穿鞋要舒適、防止關(guān)節(jié)損傷 多飲水，每日飲水應(yīng)在2000ml以上。 發(fā)作間期適當運動注意有無影響尿酸排泄的藥物，如某些利尿劑(如雙氫克尿塞） 、小劑量阿司匹林、酵母片、抗結(jié)核藥（乙胺丁醇）、環(huán)孢素A、左旋多巴等。積極治療與痛風相關(guān)的疾病如高血脂，高血壓，冠心病和糖尿病等,食物中嘌呤含量 嘌呤含量 食物名稱（mg/100g） 150 心臟 沙丁魚 酵母 貝類 75-150 肝 腎 鵝 鴿 75 蘆筍 鱸魚 牛肉 腦 蟹 龍蝦 牡蠣 河蝦 豬肉 菠菜 少或無 蔬菜 水果 蛋 糖 牛乳 谷類,咖啡可降低痛風的風險喝茶不能降低痛風的風險維生素C可降低尿酸蘇打水或可樂（無糖型）對尿酸的影響不大酸奶中含乳酸較多,乳酸與尿酸競爭排泄,對痛風患者不利,故不宜飲用,無癥狀期的治療目前意見不一一般應(yīng)進行生活方式調(diào)整，定期復查若血尿酸仍大于9mg（ 535mol/l），尿尿酸1100mg，或有家族史，則應(yīng)使用降低尿酸藥物，避免誘發(fā)因素,高尿酸血癥被認為是獨立于傳統(tǒng)心腦血管危險因素以外的新的危險因素, 并且對心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及預后具有預測價值，及時、恰當?shù)刂委煾吣蛩嵫Y是防止或減輕血脂異常、高血壓、肥胖、冠心病、腎臟病、妊娠期高血壓疾病、糖尿病的重要環(huán)節(jié)之一。,急性關(guān)節(jié)炎期治療 臥床休息，抬高患肢，避免負重。 藥物： 秋水仙堿 解熱鎮(zhèn)痛藥 糖皮質(zhì)激素 急性期不宜用降尿酸藥物,秋水仙堿為首選藥物發(fā)作最初幾小時內(nèi)服用療效最好， 24小時內(nèi)療效約有75%，24小時后療效減低用法：0.5mg，每1小時一次，或1mg，每2小時一次，直至出現(xiàn)3個停藥指標之一：疼痛、炎癥明顯緩解；出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉等；24小時總量達6mg。每次0.5-1.0mg，每天3次，應(yīng)用2、3天也有效對于經(jīng)常發(fā)作者，有發(fā)作預兆時，立即口服0.5mg- 1mg，?？捎行ьA防發(fā)作。,秋水仙堿副作用大（限制了臨床應(yīng)用）： 因其有效劑量與中毒劑量相近，80%的患者在臨床完全緩解之前，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛， 長期服用可引起脫發(fā)、肌肉痛、白細胞減少、再生障礙性貧血、癌癥。肝腎疾病、膽道梗阻或骨髓抑制者不宜服用。靜脈注射容易發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)，目前臨床很少使用。,非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥有較好的療效無并發(fā)癥的急性痛風性關(guān)節(jié)炎可首選，特別適合于對秋水仙堿不耐受者，還可與秋水仙堿合用，增強止痛效果副作用：過敏反應(yīng)、消化過出血等消化性潰瘍病史、腎臟疾病、肝臟疾病、心功能不全以及服用抗凝藥物的患者慎用。老年患者也應(yīng)當慎用,藥物： 消炎痛 布洛芬 奈普生 可塞風 扶他林 法斯通 瑞力芬 西樂葆 美洛昔康 依托考昔,注意： 禁止同時服用兩種或多種藥物 一旦癥狀減輕即逐漸減量，5-7天停用,糖皮質(zhì)激素具有迅速緩解作用停藥后癥狀易復發(fā)副作用多對秋水仙堿和解熱鎮(zhèn)痛藥無效或有禁忌時短期使用,間歇期和慢性期的治療 目標：預防急性痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)作保護腎臟消除痛風石方法：抑制尿酸合成加速尿酸排出,抑制尿酸生成的藥物別嘌呤醇可抑制黃嘌呤氧化酶，減少UA生成，還能增強促尿酸排泄藥的療效，兩藥可同時用劑量為每日0.2-0.6g，分次口服，維持量0.l-O.2g/d腎功能不全者視肌酐清除率酌減用量.,適應(yīng)征進普通飲食h尿尿酸mg；痛風石；尿酸性腎石；腎功能不全（肌酐清除率ml/min)；不能耐受促尿酸排泄藥；血尿酸mgdl,或h尿尿酸mg。,副作用：誘發(fā)關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作，胃腸刺激，皮疹，骨髓抑制或肝損傷等。該藥總的不良反應(yīng)率占左右，因藥物毒性需停用者占，別嘌醇過敏反應(yīng)綜合征發(fā)生率約占（病死率高達），表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嗜酸細胞增高、肝壞死和腎功能異常，值得重視。,促尿酸排泄的藥物主要是抑制近端小管對尿酸的重吸收丙磺舒:0.25g，每日2次，漸增至0.5g, 每日3次。一日最大劑量2g。主要副作用：胃腸道反應(yīng)、皮疹、過敏反應(yīng)、骨髓抑制等。對磺胺過敏者禁用。苯溴馬隆:是一新型促尿酸排泄藥。50mg，每日1次，漸增至100mg，每日1次。主要副作用：胃腸道反應(yīng)如腹瀉，偶見皮疹、過敏性結(jié)膜炎及粒細胞減少等。,適應(yīng)征歲以下，h尿尿酸mg及無痛風石，腎功能正常者。以上的患者對該類藥物耐受性好。,腎臟病變的治療,積極控制血尿酸水平（血尿酸水平高低與腎功能惡化程度密切相關(guān)）。堿化尿液，多飲多尿，亦十分重要。選擇利尿劑時可用螺內(nèi)酯等，避免使用速尿和噻嗪類利尿劑。降壓可用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，避免使用減少腎血流量的受體阻滯劑和鈣拮抗劑。大部分尿酸結(jié)石可溶解，自行排除。體積大且固定者需體外碎石或手術(shù)治療。,痛風治療的新進展,近年，痛風發(fā)病率快速增加，發(fā)病年齡日趨年輕，臨床表現(xiàn)更為嚴重，還有部分患者因并發(fā)癥和并用藥物多，療效不佳或不能耐受現(xiàn)有治療，致病情得不到有效控制而日益發(fā)展，成為難治性痛風。,降尿酸藥物（uratc-lowering agents, ULA）治療,治療現(xiàn)狀令人擔憂： 對患者教育少；患者依從性差（）；并發(fā)癥和并用藥物的相互作用； ULA品種有限（我國已難見丙磺舒）；用藥劑量不當（）；缺乏長期隨訪觀察等。,ULA治療適應(yīng)征,頻發(fā)和/或失能性急性關(guān)節(jié)炎;痛風石痛風;痛風性泌尿系結(jié)石;慢性痛風性腎病尿酸產(chǎn)生和排泄過多,如血尿酸mgdl(714umol/L),或h尿尿酸mg(6.545mmol)。痛風性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期禁用ULA。任何水平的無癥狀高尿酸血癥和非痛風石痛風的間歇期是否使用ULA仍存爭議。,ULA治療目的,降低血尿酸，理想水平應(yīng)達64mg/dl (357 238umol/L),并應(yīng)長期維持； 促進尿酸結(jié)晶溶解； 預防或逆轉(zhuǎn)晶體沉積病。,降尿酸治療的新興策略,新黃嘌呤氧化酶抑制劑非布索坦(febuxostat, FT),非嘌呤選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑分子結(jié)構(gòu)完全不同于別嘌醇不依賴腎臟排除。對輕、中度腎功能不全是安全有效的。國外臨床觀察FT對治療高尿酸血癥和痛風療效顯著（）。09年2月FDA已批準上市。不良反應(yīng)主要有肝功異常等，多為一過性輕、中度反應(yīng)，尚無嚴重事件報道。,分解尿酸制劑尿酸酶（uricase）,一種生物合成的重組A黃曲尿酸酶拉布立酶(rasburicase）：已在美國和歐洲用于預防和治療高尿酸血癥和無效痛風、腫瘤溶解綜合征。（）不良反應(yīng)主要有過敏等。美國已設(shè)計出與相對分子量20000聚乙二醇（PEG）結(jié)合的念珠菌尿酸酶：聚乙二醇尿酸氧化酶 ( PEG-uricase) 。該品抗原性降低，半衰期