解讀指導(dǎo)方案史寧波

解讀浙江省抗菌藥物臨床合理應(yīng)用指導(dǎo)方案(試用),史 美 甫浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬一院,一、指導(dǎo)方案的出臺(tái)背景,1、細(xì)菌耐藥性現(xiàn)狀,怎么辦？！,國(guó)內(nèi)每年有20萬人死于藥品不良反應(yīng) 其中的40死于抗生素濫用,2、抗菌藥物不良反應(yīng),（1）氨基苷類抗生素的腎、耳毒性。（2）青霉素類、頭孢菌素類的過敏反應(yīng)；頭孢菌素類的腎毒性、偽膜性腸炎及血液系統(tǒng)反應(yīng)（N-甲硫四唑側(cè)鏈）。（3）大環(huán)內(nèi)酯類、咪唑類抗真菌藥等的代謝酶抑制作用。（4）四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯的肝毒性。,3、菌群失調(diào)、二重感染：特別是廣譜抗菌藥物濫用,4、醫(yī)療費(fèi)用增加、醫(yī)療糾紛頻發(fā)及治療失敗,二、指導(dǎo)方案出臺(tái)目的,（1）有效控制感染（2）防止細(xì)菌耐藥性增加（3）減少抗菌藥物不良反應(yīng)（4）避免菌群失調(diào)、二重感染發(fā)生（5）減少醫(yī)療費(fèi)用,三、抗菌藥物使用的基本原則,1、嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，限制無指征的抗菌藥物使用。非感染性疾病和病毒性感染原則上不得使用抗菌藥物。 抗菌藥物是指各種抗生素和喹諾酮類、磺胺類、硝基咪唑類、硝基呋喃類等化學(xué)合成藥。具有殺菌或抑菌活性?？捎糜诩?xì)菌、衣原體、支原體、立克次體、真菌等所致的感染。,2、抗菌藥物選用時(shí)應(yīng)掌握窄、強(qiáng)、高、敏、小、廉六個(gè)字。即所選用的抗菌藥物，其抗菌譜較窄，抗菌作用強(qiáng)，作用部位濃度高，病原菌敏感，不良反應(yīng)較小，且價(jià)格相對(duì)較廉。,3、綜合治療和局部引流： 抗菌治療同時(shí)，不可忽視必要的綜合治療，不可過分依賴抗菌藥物。有局部病灶時(shí)，需同時(shí)進(jìn)行局部引流等治療。但皮膚粘膜的局部用藥易產(chǎn)生耐藥性，應(yīng)盡量避免。不允許擅自將全身用制劑在局部使用，包括呼吸道吸入給藥等。,4、抗菌藥物的更換和療程掌握： 一般感染用藥72h（重癥48h）后可根據(jù)臨床反應(yīng)或微生物檢查結(jié)果，決定是否需要更換所用的抗菌藥物。 一般感染的療程可根據(jù)病人的癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查明顯好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常后，再繼續(xù)用藥23天，即可停藥。特殊感染按特定療程執(zhí)行。,5、加強(qiáng)對(duì)抗菌藥物使用中不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并妥善處理，認(rèn)真執(zhí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。 （按浙江省衛(wèi)生廳等級(jí)醫(yī)院評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)要求，三級(jí)醫(yī)院每年應(yīng)有藥品不良反應(yīng)報(bào)表15張以上，二級(jí)醫(yī)院應(yīng)10張以上。 按WHO ADR報(bào)表要求，每1百萬人口每年應(yīng)上交ADR報(bào)表300張以上。）,四、加強(qiáng)管理是抗菌藥物合理應(yīng)用的關(guān)鍵,（一）院領(lǐng)導(dǎo)重視，把抗菌藥物的使用管理作為醫(yī)院管理的重點(diǎn)之重來抓。 （二）成立“院合理使用抗菌藥物專家咨詢小組”，由主管業(yè)務(wù)院長(zhǎng)、感染管理科、醫(yī)務(wù)科、臨床抗感染專家、臨床微生物專家及臨床藥師組成。必須有成立的紅頭文件，有定期開會(huì)制度和會(huì)議記錄。,“專家小組”的職責(zé)是確定本院抗菌藥物合理使用的目標(biāo)（如住院病人抗菌藥物使用率，三級(jí)醫(yī)院力爭(zhēng)65%以下，二級(jí)醫(yī)院力爭(zhēng)50%以下；抗菌藥物消耗量占藥品總量的比例，三級(jí)醫(yī)院小于25%，二級(jí)醫(yī)院小于28%，等）；制定各項(xiàng)管理制度；定期下病房檢查、督促抗菌藥物使用的合理性；定期統(tǒng)計(jì)分析各科室抗菌藥物使用率、用量和異常使用情況；定期舉行合理使用抗菌藥物講座；評(píng)價(jià)各類抗菌藥物不良反應(yīng)，淘汰療效較差、不良反應(yīng)嚴(yán)重的品種；評(píng)價(jià)新抗菌藥物的準(zhǔn)入。三級(jí)醫(yī)院定期公布重點(diǎn)科室（如ICU、血液科、呼吸科等）的耐藥菌情況，提出臨床經(jīng)驗(yàn)治療用藥方案等。,（三）抗菌藥物的分線管理及廣譜和（去甲）萬古管理： 1、抗菌藥物分線原則,2、抗菌藥物管理權(quán)限,* 若藥敏證明一線藥有效，仍應(yīng)用一線藥。* 多藥聯(lián)用應(yīng)在病歷中詳細(xì)記錄并說明情況包括門診。* 審批表留作病歷檔案，專家小組定期抽查。,（四）加強(qiáng)廣譜抗菌藥物和(去甲)萬古霉素使用的嚴(yán)格管理： 對(duì)某些價(jià)格昂貴、毒性大或易導(dǎo)致嚴(yán)重耐藥性的品種須高級(jí)職稱醫(yī)生或科室主任開具醫(yī)囑。 (去甲)萬古霉素主要用于多重耐藥或其他藥物治療無效的MRSA、MRCNS，腸球菌等G+球菌嚴(yán)重感染和甲硝唑口服無效的偽膜性腸炎的治療及移植或人工植入物手術(shù)的預(yù)防性使用。,（五）加強(qiáng)預(yù)防使用抗菌藥物的管理 1、預(yù)防用藥僅適用于外科圍手術(shù)期及符合預(yù)防用藥指征的非手術(shù)病人。 2、圍手術(shù)期病人的預(yù)防用藥原則上僅適用術(shù)前有感染病灶的患者及結(jié)直腸術(shù)前的腸道準(zhǔn)備。 3、非手術(shù)病人的預(yù)防用藥，指不預(yù)防用抗菌藥物若發(fā)生感染后果嚴(yán)重者或嚴(yán)重疾病而免疫功能低下者。,4、下列抗菌藥一般不選作預(yù)防用藥 （1）超廣譜 （2）新品種 （3）易產(chǎn)生耐藥或二重感染或產(chǎn)生耐藥 后果嚴(yán)重者 （4）價(jià)貴 （5）多藥預(yù)防 （6）長(zhǎng)期預(yù)防 5、原則上預(yù)防用抗菌藥物應(yīng)選用相對(duì)廣譜、殺菌、價(jià)廉、安全性高的藥物，盡可能避免多藥聯(lián)用。通常選用第一、二代頭孢如頭孢唑啉，個(gè)別情況下，選頭孢曲松。避免選廣譜或喹諾酮類藥。,6、圍手術(shù)期預(yù)防用抗菌藥物使用方法：術(shù)前半小時(shí)(通常在麻醉誘導(dǎo)期)用藥一次，IV或快速滴注(2030min內(nèi)滴完)，以保證在發(fā)生污染前，血清和組織中的抗菌藥物達(dá)到有效藥物濃度(MIC90)。如手術(shù)超過4h，術(shù)中追加一次(長(zhǎng)t1/2的頭孢曲松可不追加)。術(shù)后可不再使用或僅使用2472h。原則上最長(zhǎng)不超過72h。 7、結(jié)直腸術(shù)前腸道準(zhǔn)備：選用口服吸收少、腸道內(nèi)藥物濃度高，受腸內(nèi)容物影響小，對(duì)致病菌及易移位的G+、G、真菌等有較強(qiáng)殺菌作用，同時(shí)對(duì)腸道微生物影響較小的藥物，如新霉素、紅霉素和制霉菌素等。,（六）標(biāo)本采集管理 1、力爭(zhēng)在使用抗菌藥物治療前，正確采集標(biāo)本，及時(shí)送病原學(xué)檢查及藥敏試驗(yàn)，以期獲得用藥的科學(xué)依據(jù)。 2、有樣必采。住院病人有樣可采的送檢率力爭(zhēng)達(dá)到60%以上。對(duì)有樣不采者應(yīng)制訂相應(yīng)處罰措施。,3、未獲結(jié)果前或病情不允許耽誤情況下，可根據(jù)臨床診斷，針對(duì)最可能的病原菌進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療。一旦獲得培養(yǎng)結(jié)果，則必須結(jié)合臨床表現(xiàn)評(píng)價(jià)其意義，盡快確定致病菌，并根據(jù)該病原菌的固有耐藥性與獲得性耐藥特點(diǎn)、藥敏結(jié)果及臨床用藥效果，調(diào)整用藥方案，針對(duì)性地選用作用強(qiáng)的敏感抗菌藥物，進(jìn)行目標(biāo)治療。,4、二級(jí)醫(yī)院以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須建立相應(yīng)的微生物培養(yǎng)、鑒定與藥敏試驗(yàn)系統(tǒng)。并根據(jù)衛(wèi)生部臨檢要求進(jìn)行質(zhì)量控制。 三級(jí)醫(yī)院應(yīng)開展重要耐藥菌如耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)、耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(VISA及VRSA)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)的監(jiān)測(cè)。并及時(shí)在全院內(nèi)部公布。有條件時(shí)應(yīng)開展革蘭陰性桿菌超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)等檢測(cè)。,（七）門診處方抗菌藥物使用管理： 門診處方抗菌素以單用藥為主，原則上不超過三天量，最多不超過7日（抗結(jié)核藥物除外）。 嚴(yán)格控制多藥聯(lián)用、處方中抗菌藥物使用率、抗菌藥物的使用指征和使用分線管理。 多藥聯(lián)用應(yīng)在病歷中詳細(xì)記錄并說明情況。 三藥以上聯(lián)用，應(yīng)有高級(jí)職稱科主任或感染科醫(yī)生或會(huì)診記錄。,（八）聯(lián)合用藥管理： 1、抗菌藥物聯(lián)用的目的是為了產(chǎn)生協(xié)同作用，提高療效，減少不良反應(yīng)，減少細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生。 2、聯(lián)合用藥適用于下列情況： （1）病原體不明的嚴(yán)重感染和單一藥物不能有效控制的嚴(yán)重感染。 （2）單一藥物不能有效控制的混合感染和單一藥物不能有效控制的耐藥菌株感染，特別是醫(yī)院感染。 （3）聯(lián)合用藥的協(xié)同作用可使單一抗菌藥物劑量減小，因而減少不良反應(yīng)。 （4）需長(zhǎng)期用藥并防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性如結(jié)核病，強(qiáng)化期治療時(shí)應(yīng)采用四聯(lián)、三聯(lián)，鞏固期以二聯(lián)為宜。,（九）病歷(病程錄)管理： 1、對(duì)使用、更改、停用抗菌藥物均要求在病歷上有詳細(xì)的分析記錄（包括使用指征、藥物品種和選擇依據(jù)用法）并簽名。 2、多藥或二線以上抗菌藥物使用應(yīng)由相關(guān)醫(yī)師在病歷（病程錄或醫(yī)囑）中簽名。,（十）浙江省抗菌藥物臨床使用和管理專項(xiàng)檢查中有關(guān)制度和管理細(xì)則： 1、專家小組成立文件、組成、常會(huì)制度和會(huì)議記錄。 2、本院抗菌藥物管理目標(biāo)：包括抗菌藥物使用率、占總藥量百分比、標(biāo)本送檢率等。 3、抗菌藥物分線管理制度（包括分線辦法及權(quán)限規(guī)定）。 4、廣譜及(去甲)萬古霉素審批制度。 5、抗菌藥物評(píng)價(jià)制度包括新抗菌藥物準(zhǔn)入制度。 6、內(nèi)科預(yù)防用抗菌藥物管理辦法。 7、外科圍手術(shù)期抗菌藥物管理辦法。 8、 門診處方抗菌藥物管理辦法。,9、抗菌藥物多藥聯(lián)用管理辦法。 10、重點(diǎn)科室重點(diǎn)疾病抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療方案。 11、病原菌標(biāo)本采集管理。 12、特殊病人抗菌藥物管理辦法。 13、抗菌藥物病歷、病程錄管理。 14、專家小組職責(zé)和具體落實(shí)措施。 15、專家小組下病房，檢查監(jiān)督和統(tǒng)計(jì)公布制度。 16、 抗菌藥物使用指征檢查制度。 17、抗菌藥物使用和標(biāo)本送檢獎(jiǎng)罰措施。,謝 謝 ！,國(guó)家ADR中心第六次通報(bào)（ 2004年4月）,共三種藥品 1988年至2004年3月共收到含馬兜鈴酸的中藥致腎病31例,包括含青木香的湯劑1例,冠心蘇合丸25例,舒肝理氣丸1例;含馬兜鈴酸的二十五味松石丸1例;含廣防己的中藥湯劑2例;含朱砂蓮1例;1988年至2004年3月左旋咪唑致腦炎綜合征1例;1988年至2004年3月鹽酸芬氟拉明致嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)2例。,我國(guó)批準(zhǔn)上市的含馬兜鈴酸的中藥,含馬兜鈴酸的中成藥: 含關(guān)木通41種,包括不同劑型50余個(gè); 含青木香17種,包括不同劑型20個(gè); 含馬兜鈴的中成藥11種; 含廣防已的中成藥5種。含馬兜鈴酸的法定藥材:有22種,涉及25種植物,如關(guān)木通、廣防己、青木香、朱砂蓮、尋骨風(fēng)、防己、漢防巳、天仙藤、細(xì)辛、馬兜鈴、山慈姑、金耳環(huán)、淮通、大百解、杜衡等,中國(guó)FDA：,宣布自2000年9月1日起停止西沙必利在市場(chǎng)零售，僅限醫(yī)院處方使用。2001年8月9日同意拜爾（中國(guó)）公司暫停在中國(guó)銷售拜斯亭最近，息斯敏的說明書進(jìn)行了修改。,近期SFDA有關(guān)ADR舉措,1.要求阿斯咪唑修改說明書 2.MSD要求從市場(chǎng)收回萬絡(luò) 3.關(guān)干莪術(shù)油注射液和抑肽酶注射液嚴(yán)重不良反應(yīng)的公告,（1）特非那定：本品為前體藥物，有心臟毒性。但由CYP3A4代謝為活性代謝物后即可發(fā)揮抗組胺作用，也可減少心臟毒性。 當(dāng)本品并用能抑制CYP3A4藥物后，如大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥、H2受體阻滯藥、皮質(zhì)激素及口服避孕藥等，可使特非那定代謝受阻，血濃度明顯升高，使Q-Tc延長(zhǎng)，最終發(fā)生TdP（尖端扭轉(zhuǎn)型）室速而死亡。類似藥物如息斯敏。,（2）美貝拉地樂：本品為強(qiáng)效酶抑藥，主要抑制CYP3A4和CYP2D6，可使許多心血管藥物代謝受抑制而產(chǎn)生毒性作用。例如可使美托洛爾血濃增加45倍；并用其它劑，可致嚴(yán)重心動(dòng)過緩32例；嚴(yán)重心源性休克4例，1例死亡?？墒弓h(huán)孢素血濃增加23倍；奎尼丁AUC增50%；使特非那定、阿司咪唑、西沙比利血濃明顯增加，QT延長(zhǎng)，而致嚴(yán)重心律失常；使他汀類、骨骼肌溶解危險(xiǎn)性增加。 （3）唑類抗真菌藥：氟康唑抑制CYP2C9；酮康唑、依曲康唑主要抑制CYP3A4。最嚴(yán)重相互作用發(fā)生在與特非那定、阿司咪唑和西沙比利之間，使血濃升高，Q-T間期延長(zhǎng)，甚至死亡。,-唑類抗真菌藥,使HMGCoA還原酶抑制劑（他汀類）發(fā)生橫紋肌溶解；使甲潑尼龍發(fā)生腎上腺功能抑制；使苯妥英、奎尼丁發(fā)生中毒；使華法令發(fā)生出血；使一些鈣通道阻滯劑發(fā)生心率加快、血管擴(kuò)張以及血壓過度降低；使磺脲類降糖藥發(fā)生低血糖等。,：可使: 阿托伐他汀血濃度增加 2.5倍 西伐他汀血濃度增加1.3倍 普伐他汀血濃度增加1.5倍,Clin Pharmacol Ther 2000;68:391340,伊曲康唑,(4)調(diào)血脂藥,苯氧芳酸類（fibrate,貝特類），早在1990年即有報(bào)告與他汀類藥物同用可引致橫紋肌溶解癥1997年拜斯亭問世以來, 在美國(guó)共有31例(全球52例)因嚴(yán)重反應(yīng)死亡, 其中有12例是與吉非貝齊合用。全球報(bào)告拜斯亭嚴(yán)重不良反應(yīng)480例(包括中國(guó)6例,國(guó)家藥物不良反應(yīng)中心）。多發(fā)生在高劑量、與其它降脂藥合用、腎移植、腎功能不全以及老年患者。,澳大利亞報(bào)告2001年5月11日,氟喹諾酮新的不良反應(yīng),有報(bào)道Sparfloxacin,grepafloxacin,gatifloxacin和levofloxacin可引起TdP.若預(yù)存危險(xiǎn)因子，可增加發(fā)生的危險(xiǎn)。一般發(fā)生TdP患者至少存在一個(gè)心律失常危險(xiǎn)因子，多數(shù)患者存在多種危險(xiǎn)因子。例如一患者，女，65歲，高血壓，冠心病，在250mg左氧氟沙星iv,qd后發(fā)生TdP.原有低鉀、低鎂血癥，在左氟停藥幾h后QTc降到399ms.,因此，預(yù)存心律失常危險(xiǎn)因子患者，應(yīng)避免使用氟喹諾酮藥物。更應(yīng)注意不可并用唑類抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類藥、H2受體拮抗劑等酶抑制劑。,(3)-葡萄柚汁（西柚汁),英文名為Grapefruit juice（簡(jiǎn)稱GFJ），1994年首先發(fā)現(xiàn)其可增加非洛地平的生物利用度。迄今共發(fā)生182例。已知GFJ可增加鈣通道阻滯劑包括尼魯?shù)仄?8例、硝苯地平80例。環(huán)孢素、咪達(dá)唑侖、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀共59例等20多種藥物的生物利用度或血藥濃度，從而容易發(fā)生不良反應(yīng)。,-葡萄柚汁（西柚汁）,引致相互作用的機(jī)制：其主要成分是黃酮類柚苷和呋喃