第七章口服定時(shí)給藥系統(tǒng)2006年

第七章口服定時(shí)給藥系統(tǒng) 口服定時(shí)給藥系統(tǒng) time controlleddrugdeliverysystem TCDDS 根據(jù)時(shí)間藥理學(xué)及時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)原理 定時(shí)釋放有效劑量藥物的新劑型 又稱定時(shí)鐘 控制突釋系統(tǒng) ControlledExplosionsystems 生物節(jié)律性 時(shí)間治療學(xué)的思路 定時(shí)定量釋藥 以提高病人治療的順應(yīng)性 主要內(nèi)容一 概述二 口服定時(shí)給藥系統(tǒng)的釋藥機(jī)理三 口服定時(shí)給藥系統(tǒng)的處方設(shè)計(jì)四 制備方法及舉例 一 概述 臨床需要心絞痛患者 心肌梗死 腦梗死及急性心肌缺血發(fā)熱 哮喘 支氣管炎及肺氣腫患者消化道潰瘍患者 傳統(tǒng)制劑的局限性普通制劑一般需日服多次 3 4次 血藥濃度波動(dòng)大 且不能保證在疾病發(fā)作時(shí)提供相應(yīng)的血藥濃度 一般的緩釋或控釋制劑不能滿足疾病發(fā)作節(jié)律性的需要 首過(guò)效應(yīng) 一 概述 定時(shí)給藥制劑發(fā)病的節(jié)律性 提前服藥 時(shí)間差 預(yù)防發(fā)病 降低不良反應(yīng) 且不易產(chǎn)生耐受性 順應(yīng)性提高夜間或醒后馬上需要有一個(gè)血藥濃度峰值的疾病目前投入這類研究較多的藥物有平喘藥 心血管藥和抗風(fēng)濕藥等 一 概述 二 口服定時(shí)給藥系統(tǒng)的釋藥機(jī)理 該種滲透泵片的基本組成有片芯 半滲透膜包衣和釋藥小孔3部分片芯有二層 一層選用聚氧乙烯 PVP等作促滲劑 另一層選用的是醋酸纖維素和PEG做滲透壓如維拉帕米滲透泵定時(shí)控釋制劑 利用滲透泵機(jī)制控制釋藥時(shí)間 1 膜包衣技術(shù)膜包衣定時(shí)暴釋系統(tǒng)外層膜和膜內(nèi)崩解劑控制時(shí)滯外衣膜 乙基纖維素 EC 聚氯乙烯等構(gòu)成 崩解劑 CMS Na L HPC等 二 口服定時(shí)給藥系統(tǒng)的釋藥機(jī)理 包衣層控制釋藥時(shí)間 含藥層 膨脹層 控釋膜 囊殼 可生物降解膠囊 定時(shí)控釋膠囊 法莫替丁 片芯硫酸沙丁胺醇4 8mg乳糖6 12mgPVP3mg玉米淀粉30mg硬脂酸鎂1mg 包衣巴西棕櫚蠟3 5 蜂蠟1 5 吐溫800 5 HPMC5 去離子水93 5 薄膜包衣片硫酸沙丁胺醇定時(shí)釋藥系統(tǒng) 2 壓制包衣技術(shù)半滲透蠟類 致孔劑溶蝕性低黏度HPMC膨脹性高黏度HPMC HEC溶蝕 膨脹 時(shí)滯時(shí)間 3 衣膜的pH敏感性這種制劑用pH敏感型聚合物如Eudragit系列的聚合物作為包衣材料 藥物在在小腸中釋放的脈沖時(shí)間是由酸溶層的厚度來(lái)控制的 4 由衣膜的滲透性衣膜由pH不依賴性低滲透型的聚合物如EudragitRS組成 丸芯中含有機(jī)酸和藥物 溶解的有機(jī)酸與包衣聚合物發(fā)生相互作用 使包衣層的通透性增加 水更易滲透進(jìn)來(lái) 柱塞型定時(shí)膠囊 組成水不溶性膠囊殼體 藥物貯庫(kù) 定時(shí)塞 水溶性膠囊帽分類膨脹型 溶蝕型和酶可降解型 二 口服定時(shí)給藥系統(tǒng)的釋藥機(jī)理 柱塞 親水性凝膠 HPMC和PEO 外面用柔性膜包衣 如EudragitRS100 RL100 NE30D膠殼體 聚丙烯 不溶水 無(wú)滲透性水凝膠柱塞的厚度和體積 時(shí)滯時(shí)間 柱塞 L HPMC PVP PEO壓制而成 單層和雙層此外 半透膜型膠囊和不溶性柱塞 雙層 三 口服定時(shí)給藥系統(tǒng)的處方設(shè)計(jì) 藥物的選擇1 抗哮喘2 治療心血管病3 治療胃潰瘍4 治療關(guān)節(jié)炎藥物5 其他 輔料 一 包衣材料 三 口服定時(shí)給藥系統(tǒng)的處方設(shè)計(jì) 二 崩解劑 CMS Na L HPC PVPP 1 干壓包衣材料HPMC 卡波姆 海藻酸鈉等 一些親脂性物質(zhì) 如氫化蓖麻油 HCO 蠟類等 2 膜包衣材料纖維素衍生物 水分散體 四 制備方法及舉例 滲透泵定時(shí)給藥系統(tǒng)包衣定時(shí)給藥系統(tǒng)三層片定時(shí)釋放技術(shù)定時(shí)膠囊技術(shù) 鹽酸川芎嗪口服定時(shí)釋藥微丸的制備 方法采用擠出滾圓法制備丸芯 底噴式流化床進(jìn)行包衣 內(nèi)層包衣選用水溶脹性高分子材料 外層包衣選用惰性高分子材料 考察了溶脹層 控釋層及增塑劑的種類和用量等因素對(duì)藥物釋放的影響 多元定時(shí)釋藥技術(shù)制備復(fù)方丹參緩釋膠囊的研究 方法將處方藥材精制后制備成復(fù)方丹參同步釋放微丸 使用流化床包衣設(shè)備 先以3 低取代羥丙基纖維素 2 羥丙基甲基纖維素和1 十二烷基硫酸鈉混合配成包衣液進(jìn)行包衣作為溶脹層 包衣增重為12 再將2 乙基纖維素溶于90 乙醇中 加入2 微粉化滑石粉和0 2 鄰苯二甲酸二乙酯混合配成包衣液進(jìn)行包衣作為控釋層 制備包衣微丸 等量稱取控釋層包衣增重分別為0 8 16 20 24 26 的包衣微丸 混合均勻 裝入硬膠囊中 即得復(fù)方丹參緩釋膠囊 方法 用濕法制粒制備片芯 PEG6000 EudragitS100聚合物的分散物做外層釋藥控制層 采用干壓包衣技術(shù)制備延遲釋放片 硫酸沙丁胺醇延遲釋放片的制備與評(píng)價(jià) 硫酸沙丁胺醇 salbutamolsulfate SS 是是經(jīng)典的治療哮喘一線用藥 口服可完全吸收 且在整個(gè)胃腸道有廣泛吸收 普通片口服30min起效 半衰期約4 7h 哮喘是呼吸系統(tǒng)的常見(jiàn)疾病 常于凌晨3 5時(shí)發(fā)作 此時(shí)發(fā)病率