臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施

.,臨床藥代動(dòng)力學(xué)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施,江驥北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理中ijiang,.,臨床藥代動(dòng)力學(xué)ClinicalPharmacokinetics,PK定義：是一門(mén)用時(shí)間函數(shù)來(lái)定量描述藥物在體內(nèi)的吸收、分布，代謝和排泄的學(xué)科。ABSORPTION,DISTRIBUTION,METABOLISM,ELIMINATIONADME,.,Absorption,Distribution,Metabolism,Excretion,.,PK/PDPharmacokinetics/Pharmacodynamics,藥物,機(jī)體,PD,PK,.,PK的基本假設(shè)：藥物的藥效或毒性是與該藥物在機(jī)體內(nèi)作用部位的濃度相關(guān)的，通常藥物在體循環(huán)（血）中的濃度與作用部位的濃度是相關(guān)的。,.,意義：用于新藥設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)（包括生物等效性）；改進(jìn)劑型設(shè)計(jì)合理的給藥方案（劑量和給藥頻度），以提高治療的有效性與安全性；估價(jià)藥物相互作用量體裁衣式個(gè)體化治療橋接研究&中藥現(xiàn)代化,.,ReasonforFailure,Incidence,Pharmacokinetics,40%,LackofEfficacy,30%,AnimalToxicity,11%,AdverseEffectsinMan,10%,CommercialReasons,5%,Miscellaneous,4%,PMA/FDAPreclinicalMeetingMay21,1991,MRLIncidence,1992-2001*,18%,14%,36%,7%,12%,13%,*n=56,ReasonswhyCompoundsFailinDevelopment,.,體外PK/PD,動(dòng)物PK/PD,動(dòng)物試驗(yàn),I期,II期,III期,正常人體PK劑量遞增,安全評(píng)價(jià),臨床前試驗(yàn),患者的變異,劑量（濃度）/效應(yīng)的評(píng)價(jià)劑量選擇,在廣泛療效評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上進(jìn)行群體PK/PD研究,特殊人群的PK/PD,上市后檢測(cè),人體試驗(yàn),.,藥代動(dòng)力學(xué)研究方法、藥效動(dòng)力學(xué)研究方法、臨床研究方法、體外研究方法。,生物等效性試驗(yàn)（BE）generic_drug.ppt,.,假設(shè)：同一受試者、相同的血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)意味著在作用部位能產(chǎn)生相同的藥物濃度，從而產(chǎn)生相同的療效，便可以用藥代數(shù)據(jù)作為終點(diǎn)指標(biāo)來(lái)代替治療結(jié)果終點(diǎn)來(lái)建立等效性，即生物等效性。,PK&BE,.,在臨床試驗(yàn)不同階段的PK（為了藥物使用的有效性和安全性）I期:決定給藥方案,用法,用量,給藥間隔，驗(yàn)證速釋,緩釋,控釋特征.飲食的影響，藥物與代謝產(chǎn)物II期/III期:肝腎功能不全，特殊人群，病人，老人等等，種族,對(duì)藥物的相互作用（藥酶的干擾）,.,藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)：目的明確定量分析的方法學(xué)（Validation）設(shè)計(jì)合理：PK參數(shù)能滿(mǎn)足評(píng)價(jià)的要求對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的綜合、合理的分析和評(píng)價(jià)不能僅以滿(mǎn)足申報(bào)資料的基本要求為目的,.,藥代動(dòng)力學(xué)研究的過(guò)程,血藥濃度分析,藥代參數(shù)的計(jì)算,藥代動(dòng)力學(xué)模型確定,總結(jié),CTP,EC等,SOPsQC/QAAnalyticalskilletc,.,給藥途徑：,1靜脈注射給藥2靜脈內(nèi)恒速給藥3血管外給藥給藥途徑的不同，藥/時(shí)曲線(xiàn)的形態(tài)也不同。,.,藥代試驗(yàn)中的注意事項(xiàng)：1住院條件：病房、飲食、食物習(xí)慣、飲料、其他藥物,依從性2環(huán)境:活動(dòng)和臥床,情緒，心理，緊張,出汗,嘔吐,腹瀉3不良反應(yīng)：藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)時(shí),應(yīng)觀察記錄不良反應(yīng),.,藥時(shí)曲線(xiàn)及藥物濃度作用關(guān)系,Conc.,Cmax,tmax,作用強(qiáng)度,作用濃度范圍,有效濃度,Time,持續(xù)作用時(shí)間,中毒濃度,AUC,.,AUCareaunderconcentration-timecurve血藥濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積Tmaxtimeafterdosingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached給藥后達(dá)到最大血藥濃度的時(shí)間Cmaxmaximumplasmaconcentrationattained一次給藥后最高血藥濃度Csssteadystateconcentration穩(wěn)態(tài)血藥濃度,藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的生物學(xué)意義,.,t1/2biologicalhalf-life生物半衰期Vdapparentvolumeofdistribution表觀分布容積CLtotalbodyclearanceofdrug藥物的總體清除率Fbioavailability生物利用度zeliminationrateconstantofdrug藥物的消除速率常數(shù)(Kel),藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的生物學(xué)意義,F=AUC(oral)/AUC(iv)x100%,.,生物半衰期C=C0e-ketLn(C/C0)=-ket當(dāng)C=(1/2)C0時(shí)，t1/2=0.693/Kelc,藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的生物學(xué)意義,.,藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的生物學(xué)意義,表觀分布體積（Vd)A(體內(nèi)藥量)=VdxC(藥物濃度)Vd=D(mg/kg)/C0(mg/kg)Vd=D(mg/kg)/AUCxKel(mg/kg)D=給藥劑量Vd=平衡時(shí)藥物在體內(nèi)的量/血漿中藥物的濃度,.,表觀分布容積是對(duì)一種分布容量的測(cè)定。但并不等于真正的容積（如血漿容量3L，細(xì)胞外液16L）。藥物可能分布于某一組織或多個(gè)組織，也可能分布于總體液內(nèi)。另外，藥物可能與機(jī)體某一組織成份結(jié)合，導(dǎo)致分布容積數(shù)倍于機(jī)體的總液體量。,某藥物100mg溶于含10克活性碳的1L的水中，其中，99%的藥物與活性碳結(jié)合?；钚蕴汲恋硪院?，此藥物在水中的濃度為1mg/L，按照公式計(jì)算：V=A/C分布體積位為100L，比實(shí)際上的體積大了100倍。,表觀分布容積,.,藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的生物學(xué)意義,清除率定義：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)藥物被從中消除的體液的容積，或單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)清除的Vd的部分。計(jì)算：CL=D/AUC,CL=fxD/AUCAUC=D/VdxKelCL=VdxKel=0.693xVd/t1/2,.,藥物的吸收：Ka,AUC,Cmax,Tmax,BioavailabilityAUC反映吸收程度Ka反映吸收速度藥物的分布：Vd,Vss(穩(wěn)態(tài)分布體積，根據(jù)TBW計(jì)算為42L，大于此值表示該藥物的血管外分布）藥物的代謝：Ke，Tmax,Cmax藥物的排泄：T1/2，Ke，CL（肝中血漿流量為50L/hr，CL大于此值表示藥物可能有其它代謝途徑）尿中藥物的排泄：CLr（肌酐清除率80ml/min)過(guò)大者,腎功能不佳時(shí)應(yīng)注意減量或延時(shí)，過(guò)小者,提示經(jīng)代謝消除為主,肝功不全時(shí)慎用，該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾,聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意!,必要時(shí)，臨床用藥時(shí)應(yīng)注意劑量調(diào)整。,.,藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算,WinNonlin藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算軟件3P87/97藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算軟件TopfitNOMEN,其它注意軟件使用的合法性,.,房室模型：(Compartment)非房室模型：(Nonecompartment)統(tǒng)計(jì)矩（Statisticalmoment）,藥代動(dòng)力學(xué)模型,.,房室模型：描述某種藥物的PK特性最常見(jiàn)的方法是將人體看成是由1數(shù)個(gè)房室(Compartment)組成。通常這些房室并沒(méi)有什么生理或解剖學(xué)的意義，只代表PK的幾個(gè)藥物“儲(chǔ)存庫(kù)”，只要攝取或消除的速率常數(shù)相似均可歸在同一房室內(nèi)。房室的成份取決于器官的血流量，膜的通透性以及組織對(duì)藥物的親和性。如果藥物僅在各房室之間運(yùn)轉(zhuǎn)，并不被代謝或排泄，稱(chēng)為“封閉系統(tǒng)”，如果藥物可從機(jī)體不可逆地被排泄或轉(zhuǎn)運(yùn)，稱(chēng)為“開(kāi)放系統(tǒng)”?！伴_(kāi)放系統(tǒng)”適用于絕大多數(shù)藥物的體內(nèi)PK過(guò)程。一室模型，二室模型，三室模型,.,房室模型,.,ka-吸收速率常數(shù)ke,k10-消除速率常數(shù)k12-1室到2室的kk21-2室到1室的kVd-表觀分布容積V1-1室的分布容積,k10,k21,k12,V1,V2,二室模型,ka,.,房室模型與PK參數(shù)血樣靜注:零時(shí)血濃(C0)KeT1/2VdClAUC非靜注:CmaxTmaxKaKeT1/2VdClAUC符合二房室模型者,還應(yīng)報(bào)告T1/2T1/2尿樣排出累加曲線(xiàn),尿排總量,尿排率,.,非房室模型：(Nonecompartment)非房室模型分析不需要預(yù)先設(shè)定藥物或其代謝物屬于何種房室模型。不受房室數(shù)的限制,客觀性強(qiáng),信息量少該方法在藥代動(dòng)力學(xué)分析中普遍使用。,.,統(tǒng)計(jì)矩（Statisticalmoment）血藥濃度的時(shí)程曲線(xiàn)通?？煽闯墒且环N統(tǒng)計(jì)分布曲線(xiàn)，不論何種給藥途徑，其中開(kāi)始三個(gè)統(tǒng)計(jì)矩（零階至二階），可定義為：,式中MRT為藥物在體內(nèi)的平均駐留時(shí)間（meanresidencetime）,VRT為平均駐留時(shí)間的方差(varianceofmeanresidencetime)。,.,臨床給藥方案的制定(治療窗）(1)根據(jù)耐受性試驗(yàn)及臨床適應(yīng)癥,確定給藥劑量(2)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué),確定用藥間隔時(shí)間.注意藥效與血濃并不一定相平行(3)根據(jù)不良反應(yīng)的種類(lèi),確定臨床研究時(shí)重點(diǎn)觀察的項(xiàng)目和檢測(cè)頻率(4)根據(jù)不良反應(yīng)及腎排率,確定入組標(biāo)準(zhǔn),排除標(biāo)準(zhǔn),對(duì)肝,腎,心,血尿常規(guī)等功能情況的。,.,藥物劑量吸收部位的量+機(jī)體內(nèi)的量+排泄的量+體內(nèi)的代謝物量+排泄的代謝物量,藥物在機(jī)體內(nèi)的變化率吸收率+排出率,藥物吸收和處置的基本模型,.,藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程,一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程或線(xiàn)性過(guò)程零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程或非線(xiàn)性過(guò)程Michaelis-Mentens飽和動(dòng)力學(xué)過(guò)程,.,一級(jí)或線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)：藥物濃度的變化速率與藥物濃度成比例，決大多數(shù)藥物的攝取、分布（擴(kuò)散、滲透）即消除均可用此來(lái)描述。特點(diǎn)：1.T1/2與劑量無(wú)關(guān)2.排泄的代謝產(chǎn)物與劑量無(wú)關(guān)3.在一次給藥情況下，AUC與劑量成正比4.在一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比5.在一次給藥后，時(shí)間從T=0到T=無(wú)窮大，尿排泄量隨血漿AUC的變化而變化。6.在劑量較寬的范圍內(nèi)，平均穩(wěn)態(tài)血濃度與劑量成正比。7.在兩次劑量間隔內(nèi)，當(dāng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)以及給藥間隔相同時(shí)，在尿中得到原型藥物含量隨劑量和平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度而改變。8.如果按照相同時(shí)間間隔給予相同劑量的藥物，則達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的某一百分率所需的給藥次數(shù)取決于藥物的T1/2以及吸收和排泄速率。9.Css與T1/2成正比，與體重成反比。10.無(wú)論是否采用負(fù)荷劑量（primingdose，loadingdose）達(dá)到Css的值是相同的，但采用后者，可加速達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間。,.,零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程或非線(xiàn)性過(guò)程藥物在體內(nèi)的消除速率不與藥物濃度成比例，藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率在任何時(shí)間都是恒定的，與濃度無(wú)關(guān)。這種速率過(guò)程稱(chēng)之為零級(jí)速率過(guò)程。dC/dt=-K,C=C0-Kxt,藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程,0級(jí)：不管有多少藥物，每單位時(shí)間內(nèi)只排出固定的量一級(jí)：不管有多少藥物，每隔一定時(shí)間就排出一半,.,零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程或非線(xiàn)性過(guò)程特點(diǎn)：1.t1/2隨劑量增加而增加2.AUC與藥物的吸收量不成比例關(guān)系3.藥物的排泄受藥物的劑量和劑型的影響4.可能存在其他藥物對(duì)酶活力限制速率過(guò)程的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用5.在維持治療時(shí)，維持劑量稍有增加就可能引起穩(wěn)態(tài)濃度的很大變化，有時(shí)可增加幾倍,藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程,.,人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)總結(jié)PK主要參數(shù)血樣靜注者:零時(shí)血藥濃度(C0),V,Cl非靜注者:Cmax,Tmax,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC符合二房室模型者,還應(yīng)報(bào)告T1/2,T1/2尿樣24h(48h)內(nèi)尿中原型藥物排出累加曲線(xiàn),尿排總量及占給藥總量的百分率(尿排率)藥代動(dòng)力學(xué)特性：線(xiàn)性或非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)線(xiàn)性T1/2基本相同,AUCCmax與劑量呈正比非線(xiàn)性大劑量時(shí),T1/2明顯延長(zhǎng)AUCCmax與劑量呈超比例增加,.,口服給予試驗(yàn)藥物XXX以后血漿中XXX的藥/時(shí)曲線(xiàn),.,藥時(shí)曲線(xiàn)及藥物濃度作用關(guān)系,.,治療失敗,治療失敗,治療成功,.,目的：使血藥濃度保持在有效濃度以上，毒性濃度以下。,.,首次劑量是維持劑量的1-3倍,給藥間隔等于T1/2,.,試驗(yàn)成本的考慮：試驗(yàn)本身的成本：藥物、儀器設(shè)備、水電、人員、受試者補(bǔ)償、管理由于技術(shù)和管理的缺陷造成的其他成本：試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理，分析方法不過(guò)關(guān)，管理不健全,試驗(yàn)周期的延長(zhǎng)，費(fèi)用的增加，信譽(yù)的損失，,.,速釋和常釋制劑開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)緩釋釋制劑開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、多劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì),生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì),.,可能出現(xiàn)的其它設(shè)計(jì)方案在進(jìn)行兩種以上劑型比較時(shí)，也可以進(jìn)行多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)。在試驗(yàn)藥物的半衰期過(guò)長(zhǎng)時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。,生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì),.,受試者的數(shù)目SDA指導(dǎo)原則：18-24例根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)的把握度進(jìn)行計(jì)算,生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì),.,如果試驗(yàn)藥物是前藥怎么辦？原則上以原藥為基礎(chǔ)進(jìn)行等效性研究。在原藥代謝很快、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變異大導(dǎo)致血液濃度測(cè)定困難或受試者數(shù)目過(guò)大時(shí)可以主要活性代謝產(chǎn)物為基礎(chǔ)進(jìn)行等效性研究。,生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì),.,如何確定標(biāo)準(zhǔn)參比藥物？原則上以原生產(chǎn)廠家的同類(lèi)產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn)參比藥物。以市場(chǎng)上公認(rèn)的主導(dǎo)產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn)參比藥物。國(guó)內(nèi)沒(méi)有國(guó)外市場(chǎng)上公認(rèn)的主導(dǎo)產(chǎn)品作為標(biāo)準(zhǔn)參比藥物時(shí)怎么辦？,生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì),.,入選標(biāo)準(zhǔn)：男性健康受試者，1840周歲。體重指數(shù)（體重(kg)/身高(m)2）在正常范圍（1925）內(nèi)。簽署知情同意書(shū).,生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì),.,剔除標(biāo)準(zhǔn)：通過(guò)直接提問(wèn)和體檢，有任何顯著的臨床疾病者。臨床上有顯著的變態(tài)反應(yīng)史、特別是藥物過(guò)敏史者。經(jīng)研究前全面體檢和實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)有任何顯著的臨床疾病者。正在服用或在服第一劑研究藥物前3周中曾服用任何處方藥或非處方藥（每天3g以?xún)?nèi)撲熱息痛除外）者。在此研究給第一劑的日期前4個(gè)月內(nèi)接受過(guò)任何試驗(yàn)性藥物者。喝酒每周超過(guò)28單位酒精（1單位285ml啤酒或25ml烈酒或1玻璃杯葡萄酒）者。每天吸煙超過(guò)10支或相等量的煙草者。有證據(jù)表明其為藥物濫用者。在研究前一個(gè)月獻(xiàn)過(guò)血，或打算在研究期間或研究結(jié)束后一個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)血或血液成分者。血清學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查或臨床體征和癥狀符合活動(dòng)性病毒性肝炎，不論是急性或慢性者。研究者認(rèn)為受試者有任何原因可能不會(huì)完成本研究者。,生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì),.,為什么受試者盡量選擇男性？消除性別間的差異。避免受女性經(jīng)期及妊娠的影響。,生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì),.,為什么要做血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)的生物等效性比較？觀察制劑的控釋或緩釋特性是否一致。單劑給藥和重復(fù)劑量給藥試驗(yàn)可否使用同一組受試者？取決于試驗(yàn)藥物的半衰期，即試驗(yàn)周期的長(zhǎng)短。,生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì),.,藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的類(lèi)別,藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的歸類(lèi)：I期臨床試驗(yàn)有些II期臨床試驗(yàn)和改變給藥途徑的新藥需要做藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)橋接試驗(yàn),.,線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)研究開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)雙盲、隨機(jī)、交叉、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)開(kāi)放、隨機(jī)、平行、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)雙盲、隨機(jī)、平行、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì),藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì),.,穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)研究開(kāi)放、隨機(jī)、平行、多劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)雙盲、隨機(jī)、平行、多劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì),藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì),.,藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì),食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)