WHO_驗證指南

1、；. 世界衛(wèi)生組織 ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTE 優(yōu)良制造規(guī)范優(yōu)良制造規(guī)范(GMP)(GMP) 輔助指南輔助指南: : 驗證驗證 世界衛(wèi)生組織 2003 有關對本文件的第一份草案的建議在第一輪的商討中接受了審核， 根據(jù)這些建議，南非比勒陀 利亞衛(wèi)生部醫(yī)藥控制委員會的 Ms Joey Gouws 又對此文件進行了重重新起草。 如果對此文件有任何建議和/或發(fā)現(xiàn)需要改正之處，請與 Dr S. Kopp 聯(lián)系, 地址是 Quality Assurance and Safety: Medicines, Essential Drugs and Medicines Po

2、licy, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, fax: (+41 22) 791 4730 或電子郵件: , with a copy to , by 15 November 2003. . ；. 保留所有權. 本文件的提供是有限制的，例如，接受了此文件的個體或組織。如果沒有 WHO 的許可， 這些個體或組織(包括組織成員和成員組織)之外的任何文件的形式或方法可能部 分或全部沒有被審核、提煉、引用、復制、傳播、分發(fā)、翻譯或可能不適用，本 文件不能發(fā)布到網(wǎng)站上。. 如有任

3、何許可的要求，請向 Dr Sabine Kopp 提出，聯(lián)系方式是 Dr Sabine Kopp, Quality Assurance e-mails: ; 本文件中所指定的以及陳述的材料并不意味著 WHO 的任何表述都代表了其轄區(qū)的任何國 家、區(qū)域、城市、或地區(qū)的界線的法定狀況。地圖上的界線是一個大概，可能與 實際的不完全一致。 文件中提到的特殊公司或產(chǎn)品并不意味著它們會比其它沒有提及的具有類似條件的公司或 產(chǎn)品被 WHO 優(yōu)先推薦。 除去錯誤和遺漏，所有權產(chǎn)品的名字都由開頭的大寫字母區(qū)別。 WHO 不能保證本文件中的信息完整性和正確性，并

4、且對使用中造成的損失不負任何責任。 文件使用過程的時間安排文件使用過程的時間安排 QAS/03.055:QAS/03.055: GMPGMP 輔助指南輔助指南: : 驗證驗證 . ；. 最終期限最終期限 文件初稿的制定和郵寄文件初稿的制定和郵寄20032003 年年 1 1 月月 2020 日日 文件接收的期限文件接收的期限20032003 年年 2 2 月月 2828 日日 文件的校勘文件的?？?0032003 年年 3 3 月月 草案的修訂草案的修訂 20032003 年年 7 78 8 月月 第二輪建議后文件的郵寄第二輪建議后文件的郵寄20032003 年年 9 9 月月 接收的最后期限

5、接收的最后期限20032003 年年 1111 月月 1515 日日 文件的?？蔽募男？?0032003 年年 1212 月月 最后磋商和定稿最后磋商和定稿 (如果可能) 20042004 年年 1 1 月月 第三十九次專家委員會對藥物制備規(guī)格的第三十九次專家委員會對藥物制備規(guī)格的 陳述陳述 20042004 年年 6 6 月月 14-1814-18 日日 . ；. 優(yōu)良制造規(guī)范輔助指南 (GMP):(GMP): 驗證驗證 目錄目錄 1 簡介 5 2 術語表 6 3 文件的范圍 8 4 驗證 8 4.1 驗證方法 8 4.2 驗證范圍 8 4.3 驗證的益處 10 5 資格認證 10 6 校

6、驗和確認 10 7 驗證組 11 8 驗證管理計劃 (VMP) 12 8.1 總的要求 12 8.2 特定的要求 12 9 驗證方案 (VP) 13 10 驗證報告 (VR) 14 11 驗證和資格認證的關系 14 11.1 前提 14 11.2 系統(tǒng) 15 11.2.1 加熱, 通風和空調系統(tǒng) (HVAC) 16 11.2.2 水系統(tǒng) 16 11.3 設備 17 11.4 工藝 17 11.5 規(guī)程 17 11.5.1 分析方法 17 11.5.2 包裝構成 18 . ；. 11.5.3 清潔驗證 18 11.6 計算機系統(tǒng)驗證 18 12 資格認證階段 19 12.1 設計資格認證 (DQ

7、) 19 12.2 安裝資格認證 （IQ） 19 12.3 操作資格認證 (OQ) 20 12.4 執(zhí)行資格認證 (PQ) 20 12.5 再認證 21 12.6 認證報告 21 13 工藝驗證 21 13.1 預期的驗證 21 13.2 并發(fā)的驗證 22 13.3 回顧性驗證 23 14 計算機驗證 24 14.1 綜述 24 14.2 系統(tǒng)標準 24 14.3 功能標準 25 14.4 安全性 26 14.5 不間斷性 26 14.6 驗證 26 14.7 硬件和軟件的驗證 26 14.7.1 硬件 27 14.7.2 軟件 28 15 分析驗證 29 15.1 綜述 29 15.2 藥典

8、方法 29 15.3 非藥典方法 29 . ；. 15.4 方法驗證 30 15.5 驗證報告 30 15.6 分析規(guī)程的特性 30 16 清洗驗證 33 16.1 綜述 33 16.2 取樣 35 16.3 分析方法 37 16.4 評估 41 17 再驗證 42 17.1 周期性再驗證 43 17.2 變更后的再驗證 43 18 變更控制 44 19 人員 44 參考 46 附錄安裝資格認定的方案和報告的 形式 47 簡介簡介 驗證是 GMP 中的一個重要的組成部分。 所以，它是一種產(chǎn)品或工藝的質量保證程序的組成部分。質量保證的基本原則可以作為 產(chǎn)品生產(chǎn)的目標。這些原則總結如下： . ；.

9、 產(chǎn)品的質量、安全性和功效必須制定出來； 質量檢查或檢驗不能作為成品的狀況。 生產(chǎn)工藝的每一步必須控制好，以便使成品最大程度地符合設定的質量標準。 工藝和系統(tǒng)的驗證是達到這些目標的基礎。 通過對工藝和工藝控制的驗證，生產(chǎn)者就會有信心生產(chǎn)出所有符合標準的連續(xù)批號的產(chǎn) 品。 驗證資料包括： -質量手冊 -標準操作程序 (SOPs) -標準 -驗證管理方案 (VMP) -驗證和資格認證方案 -驗證和資格認證報告 驗證工作的實施需要相當多的資源，如下: -時間：總的驗證工作需要嚴格的時間安排； -經(jīng)費: 驗證需要很多具有較高專業(yè)水平的人員和較高的技術； -人員: 各專家的協(xié)作.。 一個優(yōu)秀的驗證隊伍就

10、是一個各種學問的集合隊伍，包 含了基于產(chǎn)品及其工藝的質量保證、工程學、生產(chǎn)，以及其他的學問。 本指南的目的就是，對根據(jù)驗證的要求對生產(chǎn)設備進行檢查的檢查員進行指導，制定驗 證方案、記錄驗證數(shù)據(jù)。系統(tǒng)的執(zhí)行都要根據(jù)驗證報告的結果。 2.術語表 以下的定義僅適用于本指南，在其他文件中它們可能具有不同的含意。. . ；. 校驗 是檢驗和復檢的程序，能夠確保生產(chǎn)過程或分析過程（例如生產(chǎn)或質量控制）所用的計 量儀器（如：溫度、重量、PH）在規(guī)定的限度內(nèi)給出正確的測量結果。 計算機驗證 能夠很好的確保計算機處理系統(tǒng)數(shù)據(jù)記錄的正確性和數(shù)據(jù)處理符合標準的證明文件 一致性的驗證 在待售產(chǎn)品的常規(guī)生產(chǎn)過程中進行的

11、驗證。 清潔驗證 能夠確保清潔程序可以清除殘留并達到預定標準的證明文件，要考慮到批量、定量給料、 有毒物質、設備大小等。 設定資格認證 (DQ) 能夠說明前期設定、效用、設備以及工藝都是根據(jù) GMP 的要求進行設定的證明文件。 安裝的資格認證 (IQ) 能夠證實設備已經(jīng)根據(jù)設計規(guī)格進行建立和安裝的書面證明。 操作資格認證 (OQ) 能夠證實設備的操作員在預定的操作范圍內(nèi)按照設定規(guī)格進行正常的操作和運行的書面 證明文件。 性能資格認定 (PQ) 能夠證實設備或系統(tǒng)的運行始終正常，在定義的數(shù)據(jù)和周期延長標準的范圍具有重現(xiàn)性 的證明文件。(也可等同于“工藝驗證”.) . ；. 工藝驗證 能夠很好地確

12、保特定的工藝始終可以生產(chǎn)出符合預定規(guī)格和質量標準的產(chǎn)品的證明文件。 預期驗證 根據(jù)生產(chǎn)工藝的風險分析，在開發(fā)階段進行的驗證。并根據(jù)以前的經(jīng)驗來確定他們是否 能夠導致危急狀況。風險分析在個別的步驟中可以不進行。 資格認證 設備和系統(tǒng)驗證的計劃、執(zhí)行和記錄，是驗證過程的一部分，用來確定驗證將按照預定 執(zhí)行。 回顧性驗證 包括對過去的生產(chǎn)經(jīng)驗的檢查，生產(chǎn)是在假設組分、規(guī)程和設備保持不變的情況下進行 的。 再驗證 包括初始工藝驗證的重復，以保證有意或無意的工藝和/或工藝環(huán)境的改變不會嚴重地 影響工藝特性和產(chǎn)品質量。 驗證的系列證明文件證明了所有的規(guī)程、工藝、設備、材料、操作或系統(tǒng)都能夠充分并 連續(xù)地執(zhí)

13、行操作，其連續(xù)批號的產(chǎn)品都能符合要求的標準和質量特性，達到預期 效果。 驗證方案 (VP) VP 是總結統(tǒng)計驗證是怎樣進行的書面方案，包括化驗參數(shù)，產(chǎn)品特性、生產(chǎn)設備和化 驗結果的關鍵點。 . ；. 驗證報告 t (VR) VR 是報告驗證操作，驗證數(shù)據(jù)和結論的書面材料。 驗證管理計劃 (VMP) VMP 是為整個項目以及總結生產(chǎn)者的全部的觀點和方法而建立的保護性驗證計劃，是一 份具有較高水平的文件，用來保證驗證執(zhí)行的充分性。它提供了有關生產(chǎn)者驗證 工作程序的信息，并說明了驗證工作執(zhí)行的時間安排的細節(jié)，包括與計劃相關的 責任的統(tǒng)計。 最不利的因素 包括在 SOPs 之內(nèi)提高或降低工藝限度和狀況

14、的條件或條件的設置，與標準的條件相比， 這最有可能引起產(chǎn)品或工藝的失敗，這些條件不包含產(chǎn)品或工藝的失敗。 3.文件的范圍 本指南主要針對驗證的整體概念，并可作為 GMP 檢查員的基礎指南。對特定的驗證要求 沒有太多的說明，所以，很難定義和說明很多有關驗證的詳細類型的方面。 生產(chǎn)者應該實際地設立每項驗證參數(shù)，觀察并建立一項有效成本的工藝，能夠符合所有 的設置標準，保證產(chǎn)品的質量、安全性和一致性沒有受損。 指南包括驗證隊伍、驗證管理計劃、驗證類型和驗證控制的變更等方面。 4.驗證 4.1驗證方法 驗證有兩個基本的方法 實驗方法和分析歷史數(shù)據(jù)的方法。. 實驗方法適用于預期和一致性驗證，包括擴大的產(chǎn)品

15、試驗，可能包含擴大的樣品試驗， 與單個結果的限度和批的同質性的預算有關。 . ；. 模仿工藝試驗, 包括在微生物的增長率不超過 0.1%的污染水平下進行的無菌殺菌。 疑點/ 不利情況試驗, 能夠確定工藝的耐用性，并且，能夠控制在正常的生產(chǎn)中工藝參 數(shù)在被控下，來獲得工藝的可靠性的附加信息。 此方法基于歷史數(shù)據(jù)的分析，適用于回顧性驗證，與多批產(chǎn)品的結果的所有可用的歷史 數(shù)據(jù)有關。能夠指示出工藝是否在控制中。不用進行試驗。 回顧性驗證不適用于消毒產(chǎn)品。 4.2.驗證范圍 不能把驗證看作一個脫離工藝的過程。. 驗證需要小心準備并認真計劃各個步驟。其中的所有的工作應該根據(jù)文件規(guī)程以立體方 法執(zhí)行，來確

16、保達到目標。 每種產(chǎn)品都應該有根據(jù)驗證方案完成的與工藝，儀器項目，或設備有關的證明文件，詳 細說明驗證的執(zhí)行，并對不符合標準的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計和審核。 新工藝和新設備都要進行驗證，當有較大的變更或運用前提條件，系統(tǒng)，設備，材料和 /或工藝時都要進行驗證。 當新的生產(chǎn)規(guī)則或制備方法被采用時，應該證明其適合常規(guī)的工藝。使用特定的材料和 設備的工藝，應該證明其能夠連續(xù)生產(chǎn)出符合標準的產(chǎn)品。在這階段中，所選的 工藝參數(shù)的偏差能夠影響產(chǎn)品的質量，也應該進行評估?？偟恼f來，最終的批量 應該不超過代表批量的 10 倍。 生產(chǎn)中的驗證主要包含應用于擴大批量的工藝參數(shù)的測定和評估。所有關鍵工藝參數(shù)的 控制，中間工藝

17、結果的控制，最終控制，穩(wěn)定性測驗都應該證明過程關鍵步驟的 適用性。 應該驗證最少三批 (包括最后批量的最少兩批) , 以證明連續(xù)性。還 應該考慮最壞的情況。 . ；. 開發(fā)階段確定的工藝或規(guī)程經(jīng)過驗證后，當使用相同的設備或生產(chǎn)相同的產(chǎn)品時，對整 個工藝或生產(chǎn)的再驗證通常是不必要的，要提供成品符合過程控制和成品標準的 資料。 過程控制和驗證之間應該有一個明顯的區(qū)別。過程驗證要根據(jù)開發(fā)階段設定的標準和方 法，批對批每次都要進行驗證。目的就是要控制過程的連續(xù)性。 驗證可能具有預期性，一致性，或回顧性，根據(jù)驗證的時間而定。驗證完畢后要有適用 的書面驗證報告，應該對結果進行評估，分析并與標準進行比較。如

18、果必要，可 以進行進一步的研究。如果可行，報告應經(jīng)過審核和當局的批準（簽名并注明日 期）。 應該建立必須要執(zhí)行的驗證和資格認證的水平，根據(jù)驗證的產(chǎn)品的類型，確定驗證的程 度。通常液體的配置（溶液）最少，注射用藥物的配置較多，對固體試劑要根據(jù) 藥品對病人的危險程度。 4.3 驗證的益處 始終經(jīng)過控制的工藝需要較少的工藝支持，較少的時間，并產(chǎn)生較少的失敗，操作更有 效，產(chǎn)量更大。另外，及時的合適的驗證將保證產(chǎn)品的質量，有利于預批準的檢 查，加速市場的認可。 成功的工藝驗證會減少對中間過程的依賴性，完成產(chǎn)品的化驗。 5 資格認證 驗證和資格認證本質上具有相同的概念。 資格認證是對設備檢驗進行計劃，執(zhí)

19、行，和結果記錄，以證明其可以正常運行。 資格認證應該在工藝驗證之前進行，資格認證的過程是合理的系統(tǒng)性的，并應該以建筑， 設備和儀器的設定階段開始，設備的資格認證應該有一個特定的程序。 . ；. 系統(tǒng)和設備的執(zhí)行資格認證與驗證通常是同義的，根據(jù)一些設備的功能和操作，只有安 裝和操作的資格認證是需要的，設備的正常操作可以充分指示其功能的好壞。 (見 IQ, OQ 和 PQ 的第 12 部分). (根據(jù)正常的安排，其功能應該被控制和校驗) 主要設備和關鍵系統(tǒng)仍然需要進行 IQ, OQ 和 PQ。 6.校驗和查證 所有設備，儀器和其它器具的正常的校驗、驗證和查證通常是測定它們的物理特性，根 據(jù) SOP

20、s，這些必須定期進行(考慮他們的驗證范圍).舉例 如下： 天平; 紅外分光光度計 HPLC. 校驗的程序必須是可利用的。. 設備應該與下面的設備每一部分的信息一起列表出來，包括：校驗標準和限度，執(zhí)行校 驗的責任，校驗的時間間隔，記錄保持的要求和日志，發(fā)現(xiàn)問題后的措施。 在化驗室的控制下按照校驗要求對設備、儀器和其它器具的各部分校驗完畢之后，應該 貼上標簽，編號或其它顯示出來的校驗狀況，以及再驗證的日期。 當設備，儀器或其它器具一段時間在化驗室的直接控制之外時，化驗室應該確保對其功 能和校驗狀況進行查證，并在下一次的維護之前顯示完好。 設備校驗和預防性的保養(yǎng)之間有一定的聯(lián)系。保養(yǎng)是確保設備在校驗

21、的間隔期間工作條 件完好。. 進行校驗和保養(yǎng)的人員需要接受適當?shù)呐嘤枴?. ；. 7.驗證團隊 根據(jù)優(yōu)良驗證規(guī)范的要求，應該指出，驗證團隊和驗證籌劃委員會哪一個分別對法規(guī)和 驗證操作負責。 驗證團隊最少應該由公司的以下部分組成： 規(guī)章部門; 質保; 財務, 驗證團隊應有規(guī)律地根據(jù)時間表來討論驗證事務和估計進度，并符合驗證方案和時間安 排。 驗證團隊應該保留記錄并通知驗證計劃和時間安排方面的進度管理的信息。 驗證團隊應該對與第三參與者的聯(lián)系，方案和報告的批準及拒絕負責，應該對有關驗證 的執(zhí)行，驗證類型，和報告的接受做最后的建議，并且要由驗證籌劃委員會做出 建議。 驗證籌劃委員會應由負責不同部分的

22、驗證操作的成員組成。還應定期.向驗證團隊報告 驗證執(zhí)行的進度。 8.驗證管理計劃 (VMP) 8.1總的要求 驗證管理計劃(VMP) 補充了生產(chǎn)場地管理檔案，并是當局檢查時審核的第一份文件。 VMP 增加了公司對 GMP 的責任，它是一份描述了公司所有有關驗證的觀點的文件，并描 述了驗證程序，驗證組織結構，時間安排和責任等關鍵部分， 就是它說明了 “為什么，干什么，在哪里，誰，怎樣做，和什么時間的問題” 。 VMP 應注意更多諸如方案，報告，文件準備及其控制，SOPs 和人員培訓記錄等方面的明 確的，詳細的文件。 VMP 應該確定驗證主要針對于系統(tǒng)，設備和工藝的哪一個，并確定此類檢驗的本質和程

23、 度，適用的驗證和資格認證的方案和程序。 應該概括出檢驗的程序和方案以便 根據(jù)其完成驗證。 . ；. 它應該被作為驗證團隊、驗證籌劃委員會、對執(zhí)行驗證方案負責的人員的指南，并且是 確定任務和責任的源文件，能夠幫助檢查員了解生產(chǎn)者的驗證方法以及驗證的組 織和管理。能夠幫助管理者了解驗證程序涉及到時間、人員或資金的哪一方面， 并了解程序的必要性。 特定的要求 VMP 應簡明并包含以下主要方面：: 目錄表; 簡介，規(guī)則和目標; 設備描述，包含計劃; 驗證委員會的章程 術語表; 設備歷史的描述 方案描述及列表; 預防保養(yǎng)程序; 人員培訓程序; 工藝和清潔驗證; 化驗室儀器的資格認證; 分析方法的驗證;

24、 效用資格認證; 計算機系統(tǒng)驗證； 下次驗證的間隔時間; 新工藝的周期驗證; 意外事件 (不利因素), 例如，動力停止，計算機的損壞和修復，過慮器的完整性檢驗 失??； 關鍵可接受的標準； 確保系統(tǒng)布局方法的文件，例如：培訓記錄，原數(shù)據(jù)的保留記錄，校驗記錄，驗證方案， 驗證報告等； . ；. 相關的 SOPs 列表 計劃和日程(什么時間?); 驗證的場地 (在哪里?); 計劃中描述的完成驗證的人員的估計(誰?); 項目的時間計劃，詳細說明下一個項目的計劃(什么時間?); 變更控制確定了公司控制關鍵變更的責任； 批準. 9.驗證方案 驗證方案 (VP) 應該能夠清楚地描述出驗證程序。 VP 最少應

25、該包括重要的背景信息，驗證目的，資格認證研究，研究地點，負責人， SOPs 的描述，設備（包括驗證前后的校驗） ，相關產(chǎn)品和工藝的標準，驗證類型 和頻率。 需要驗證的工藝和/或參數(shù)（例如，混合時間，干燥溫度，粒度，物理性質，一致性等） 都應該清楚地確定出來。 應該提供出繪圖結論的標準，以及對結果分析的描述。 10.驗證報告 驗證后的書面報告(VR)應該適當。 報告應該包括研究的標題和目的，并應涉及到方案，材料的詳細資料，設備，程序及其 循環(huán)應用，規(guī)程和化驗方法。 對以后的所有批次的限度和標準的建議，應該是生產(chǎn)文件的一部分，也要包含在報告中。 結果應該經(jīng)過評估，分析并符合標準，所有的結果應該符合

26、標準并達到一定的目標，如 果必要，可進行進一步的研究。 如果報告可以接受，然后則要經(jīng)過批準。(簽名和日期). . ；. 11.驗證和資格認證之間的關系 驗證和資格認證的概念本質上是相同的。 驗證是證明任何規(guī)程，工藝，設備，材料，行為或系統(tǒng)能夠達到預期結果的有文件的操 作。 資格認證是對設備和系統(tǒng)檢驗的計劃，執(zhí)行和記錄，是驗證的一部分，用來指示操作正 常。 所以，驗證涉及到驗證的全部概念，包含工藝驗證，而資格認證涉及到部分設備和系統(tǒng) 的驗證，按這個意思，資格認證是驗證的一部分。 資格認證結束后才能安排驗證。 所以，驗證是聯(lián)系到各種方面的多面操作，其中的一些總結如下： 11.1前提 生產(chǎn)和包裝的前

27、提的確立應相應地根據(jù)資格認證。 在需要的范圍內(nèi)，對取樣室和發(fā)放室等，要進行資格認證。 室內(nèi)資格認證應考慮的標準包括如下內(nèi)容： 建筑的完成及結構; 空氣過慮; 空氣變更速率或流動速率； 室壓; 空氣終端和流動的位置； 溫度和濕度; 材料和人員流動； 設備移動； . ；. 11.2系統(tǒng) 污染和交叉污染的預防是生產(chǎn)的建筑設計應基本考慮的，并應該在建筑的設計階段進行 考慮。. 建筑應與資格認證的不同階段相適應，(例如，涉及資格認證 (DQ), 安裝資格認證(IQ), 操作資格認證(OQ) 和性能資格認證 (PQ) ，并應該進行記錄。支撐的設備或系 統(tǒng)包括廢物系統(tǒng)，如，工藝排水系統(tǒng)，固體廢物處理系統(tǒng)，空

28、氣處理系統(tǒng)如加熱 通風和空調系統(tǒng) (HVAC), 空氣過慮，層流凈化罩，水系統(tǒng)如 RO 水、氣體系統(tǒng) 如壓縮空氣，其它供應 (氮氣、氧氣和其它氣體), 電力系統(tǒng)如電緊急動力，動 力.。 所有的支撐系統(tǒng)應該在特定的系統(tǒng)的 PQ 之前進行驗證。如，蒸汽系統(tǒng)應該在高壓滅菌 器驗證之前進行驗證。 應該應用區(qū)別關鍵與非關鍵參數(shù)的實際方法。 是非關鍵組分的系統(tǒng)和組分應該用優(yōu)良工程規(guī)范(GEP)的審查，代替 OQ 和 PQ. 設計條件，操作范圍和驗證接受的標準 (操作限度和警戒限度)之間應該有聯(lián)系。在系 統(tǒng)的 OQ 中所有的參數(shù)都應該在設定的條件范圍內(nèi)。盡管在正常的操作過程中不 在設定的條件內(nèi)是可以接受的，

29、但它們必須保持在操作范圍之內(nèi)。 參數(shù)應在一定的時間間隔后進行再認證，如，最少每年一次。 . ；. 11.2.1加熱，通風和空調系統(tǒng) (HVAC) HVAC 系統(tǒng)在產(chǎn)品、人員和環(huán)境保護占重要的位置。 所有 HVAC 安裝組分，次系統(tǒng)或參數(shù)，關鍵參數(shù)和非關鍵參數(shù)應該進行測定。如果組分 與產(chǎn)品有直接的聯(lián)系，或參數(shù)影響產(chǎn)品的質量，就應將其劃分為關鍵參數(shù)。 一些典型的 HVAC 系統(tǒng)參數(shù)應該進行資格認證，包括： 室溫和濕度； 進出的空氣的量； 室壓，空氣變更速率，顆粒數(shù)量和清潔速率； 層流速率和 HEPA 過慮器的滲透檢驗。 11.2.2 水系統(tǒng) 所有水處理系統(tǒng)都應根據(jù)計劃進行維修、驗證和控制。. 水系

30、統(tǒng)的驗證最少應包含三個階段； 階段 1：調查階段。 前 2-4 周是工廠試行階段，要進行 DQ, IQ 和 OQ 的操作。還要設立操作參數(shù)，并要確 定清潔和衛(wèi)生規(guī)程，包括清潔衛(wèi)生的頻率。 每一點都要進行取樣。本階段結束后要制定好水系統(tǒng)的 SOP。 階段 2：短期控制 以后的 4-5 周，要驗證系統(tǒng)在控制中，取樣仍然要按照第一階段的方法進行。 階段 3： 長期控制過程 以后的 1 年中要驗證系統(tǒng)在長期的控制中。取樣可減少到每周一次，水質量指南中應該 包含驗證和再驗證過程。 11.3 設備 資格認證應應用于生產(chǎn)中的設備，并包括化驗室的質量控制。 . ；. 設計資格認證 (DQ) 應該定義儀器的功能

31、和操作標準，并詳細說明選擇供應商的決定。 在使用和確保設備適用之前，要進行不同階段的資格認證，例如，. IQ, OQ, 和 PQ (參見 12 部分的詳細說明). 另外，設備要很好地進行保養(yǎng)和常規(guī)的校驗。 供應商或第三者可能確定了進行設備的資格認證的階段。 設備的每一個重要的部分都應該有一個日志，上面最少要說明供應商的名字，模數(shù)，型 號和系列號，安裝的日期，所有執(zhí)行的資格認證，保養(yǎng)，涉及到的記錄，和常規(guī) 事務。 11.4 工藝 生產(chǎn)工藝應該進行驗證，工藝驗證要在資格認證之后進行。 工藝驗證的組織和管理與資格認證一樣。并應該有書面的工藝驗證方案，和對不符合標 準的數(shù)據(jù)的總結和審核。 驗證的水平應

32、該反映工藝的完整性。在進行工藝描述之前，藥物開發(fā)和放大研究的過程 中要定義好關鍵工藝參數(shù)，驗證方案要能夠對它們進行說明。 可以采用預期、一致性或回顧性的驗證。再驗證要根據(jù)確定的時間和產(chǎn)品進行。 在某些情況下，工藝驗證可與資格認證一起執(zhí)行，例如，在同一類的設備指示出一種工 藝生產(chǎn)一種產(chǎn)品的地方。 11.5規(guī)程 11.5.1分析方法 分析結果應該精確并具有可再生性。. 應該驗證的關鍵因子包括： . ；. 專屬性; 準確性; 精密度; 恢復性; 線性; 色譜測定的系統(tǒng)適用性，(參見 15 部分三詳細說明); 耐用性. 方法可能具有或不具有穩(wěn)定性。 工藝開發(fā)的驗證分析方法應該轉為質量控制，如果設備不同

33、，需要進行附加的驗證或再 驗證研究。 11.5.2包裝組成 對藥物的包裝材料應該進行評估和選擇，以符合所要求的兼容性，穩(wěn)定性，安全性和無 菌性。 這些驗證應該作為工藝驗證的一部分。 11.5.3清潔驗證 清潔方法的驗證是資格認證和藥物與藥物生產(chǎn)的工藝驗證的重要組成部分。 (見 16 部 分詳細說明). 樣品中對污染水平的設定要實際并且能夠達到。每種情況都需要單獨的評估。盡管清潔 規(guī)程不斷降低污染至不超過每日最低劑量和每日最高劑量的千分之一，這樣就可 以看作是經(jīng)過了驗證的。 對不利因素要進行調查。. 清潔驗證應該備有文件，可以作為 OQ 或工藝驗證 的一部分，如果合適，也可以作為單 獨的一部分。

34、. . ；. 計算機系統(tǒng)驗證 計算機系統(tǒng)應該被作為設備。. 書面的驗證方案應該能夠適用。應確立好標準并對設計進行審核。系統(tǒng)也應該經(jīng)過測試 (IQ, OQ 和 PQ 都要進行并準備好相應的文件). 結果要進行審核，包括驗證結 果。(詳情參見 14 部分). 12.資格認證階段 資格認證有不同的階段，包括： 設計資格認證(DQ); 室內(nèi)資格認證(RQ); 安裝資格認證 (IQ); 操作資格認證 (OQ); 執(zhí)行資格認證 (PQ); 再認證 (RQ). 資格認證的方案應提供確定的規(guī)程、可接受的標準、材料列表、設備以及執(zhí)行驗證所需 要的文件。 設計資格認證 DQ 確保了前提、效用、設備和工藝都根據(jù) G

35、MP 的要求進行設計。 安裝資格認證 安裝資格認證 (IQ) 與測定相關，它可以確保生產(chǎn)中所用的機器的安裝、計量儀器、效 用和生產(chǎn)場地都經(jīng)過了： . ；. -適當?shù)倪x擇; -正確的安裝； 根據(jù)確定的標準進行操作。 IQ 的方案應該能夠證明工具或設備的明確的(靜態(tài))屬性，以證明安裝操作的正確并符 合標準。 IQ 方案應限定并標明日期，并經(jīng)過合適的當局批準。 IQ 方案最少應該包括簡介和目 標、工廠存貨數(shù)量、標準操作程序、工具或設備的用處、設計和結構說明、需要 提供的服務、附錄如圖表記錄器的痕跡、技術圖表、和可接受的標準。 應該為生產(chǎn)/包裝/檢驗設施中的關鍵工藝設備和系統(tǒng)建立書面的方案。并應列出有

36、關設 備的所有信息、位置、使用要求和安全狀況。 在 IQ 過程中， 應該證實符合購買的標準的項目和所有的圖表、手冊、剩余部件的清單、 賣主的地址、聯(lián)系方式和其它重要的文件是適用的。 IQ 的數(shù)據(jù)應該在操作資格認證之前進行審核和批準。 操作資格認證 操作資格認證 (OQ) 與設備的性能相關，它確保機器、計量儀器、使用和生產(chǎn)場地在選 定的環(huán)境下都根據(jù)它們的操作標準進行操作。 OQ 方案標明了設施或設備的特殊的（動態(tài)）屬性，證明在操作范圍內(nèi)，操作能夠按預 期進行。 IQ, OQ 方案都應該限定并注明日期，并通過正式的批準，應該進行試驗來證實在操作 條件的限度和正常的操作條件內(nèi)，個體的操作合適。在統(tǒng)計

37、基礎上的測定應在方 案中進行完整的描述。 OQ 方案應概括出能夠證明系統(tǒng)的所有組成或設備都按照規(guī)定進行操作的信息。應包括 所有操作控制、警戒點、開關和顯示器。方案應該能夠反映所有操作、維護、校 驗和操作員培訓的. SOPs 。 . ；. OQ 方案應該包含簡介、目的、標準信息、可見的檢查參數(shù)、開關和指示燈光的機能、 傳感器的審核和檢驗、探測器、量表、記錄儀、空氣流動速率、說明書、壓力、 溫度、過濾器的完整性和有效性的檢驗、清潔規(guī)程、使用儀器的標準說明、可接 受的標準、OQ 結果的操作(當獲得超標的結果時應怎樣做)、再認證的時間比例和 啟動因子。 OQ 數(shù)據(jù)應該在工藝驗證執(zhí)行之前通過正式的審核和

38、批準。 12.4執(zhí)行資格認證 執(zhí)行的資格認證 (PQ) 要在 IQ 和 OQ 完成并經(jīng)過審核和批準后進行。 PQ 方案描述了執(zhí)行的過程，證明了系統(tǒng)或設備在正常操作下(或不利因素下).能夠連續(xù) 運行并符合標準。 PQ 方案可被用于運行性能數(shù)據(jù)超長周期聚集的條件下，在這些情況下，運作的資格認 證（OQ）完成時很難停止，一種解決方法就是定義并證明 OQ 在一個單獨點上， 并建立作為媒介使用的 PQ 方來收集正在運作的數(shù)據(jù)。 12.4再認證 根據(jù)確定的時間表設備應該進行再認證。 再認證的頻率要依據(jù)校驗，查證和保養(yǎng)的結果而定。 再認證可以再細分為周期性的再認證，變更后的再認證。這些變更包括，設備的應用，

39、 保養(yǎng)，移動和維修(詳見 17 部分). 12.5資格認證報告 驗證/資格認證完成之后要準備書面的報告。 結果要進行評估，分析并與標準相比較。所有的結果都應該符合可接受的標準并符合定 期目標。如果必要，可以進行進一步的研究。 報告應包括標題和研究的目標，參考方案，材料和設備的細節(jié)，應用的程序和周期，規(guī) 程和檢驗方法。報告還應包含有關設備的適用性的結論和建議，資格認證是否合 適。如果可以接受，報告要通過當局批準 (簽名并注明日期). . ；. 13.工藝驗證 工藝驗證需要工藝的文件證明。 工藝驗證的類型包含： -預期驗證; -一致性驗證; -回顧性驗證. 13.1預期驗證 預期驗證在產(chǎn)品的開發(fā)階

40、段進行。 如果驗證程序已經(jīng)制定，方案在設備或設施能夠連續(xù)運行之前，或在以驗證的工藝進行 生產(chǎn)之前已經(jīng)發(fā)布，則可以進行預期驗證。必須根據(jù)已經(jīng)終止的個別的生產(chǎn)工序 的風險分析。根據(jù)計劃前的驗證方案，應包括工藝，規(guī)程，系統(tǒng) ，證明設備或 生產(chǎn)中的機械都起正常的作用的文件。. 預期驗證需要新的生產(chǎn)規(guī)則或方法，應該采取措施證明常規(guī)工藝的適用性。 目的是確保定義了的工藝，使用的材料，規(guī)定的設備能夠連續(xù)地生產(chǎn)出符合要求的質量 標準的產(chǎn)品。 在這個階段中，可以影響產(chǎn)品的質量的偏離選定的工藝參數(shù)的程度也應該進行評估。 一般說來，最終的批量不應該超過預期開發(fā)批量的 10 倍。 工藝應該包括，單個步驟的鑒定和評估，

41、試驗方案的設定，優(yōu)先的設置，試驗的執(zhí)行， 結果的記錄，結果的最終估價和評估。如果結果不滿意，可以修改并改進工藝直 到獲得可以接受的結果。這本質上是限制了生產(chǎn)規(guī)模上可能產(chǎn)生的風險和錯誤。 一致性驗證 在正常的生產(chǎn)過程中執(zhí)行一致性驗證。 只有當開發(fā)階段對工藝的基本原則有合適的理解之后，這種驗證方法才可能成功。它用 于在出售的產(chǎn)品的正常的生產(chǎn)過程中，應該包括，步驟的停止和嚴密的監(jiān)控，最 少前三個生產(chǎn)批號的關鍵點。過程控制的結果可以為驗證提供一些需要的證明， 但這不能代替驗證。 . ；. 生產(chǎn)個體的驗證主要由最終批量放大的設備的工藝參數(shù)的測定和評估組成，所有關鍵工 藝參數(shù)的控制，過程控制的結果，最后的

42、控制和穩(wěn)定性應該證明規(guī)程的重要步驟 的適用性。 13.3 回顧性驗證 回顧性驗證基于歷史生產(chǎn)和檢驗數(shù)據(jù)的審核，是對過去生產(chǎn)結果的分析，能夠對工藝的 連續(xù)性進行驗證。 假定合成物，規(guī)程和設備保持不變。 在回顧性驗證中，過程控制和最后控制的結果要經(jīng)過評估。 它包括檢驗結果的傾向分析和所有記錄的工藝偏差的封閉檢測?；仡櫺则炞C的過程中， 可能用到質量控制圖。對結果進行審核時，應該用 12 個月前生產(chǎn)的 10-25 批 (或更多), 以提供有統(tǒng)計性的有意義的圖。傾向性驗證也要執(zhí)行。 不包括對廢棄批號的分析，對不合格的調查應該單獨進行。 所有疑問和錯誤記錄都應進行分析，來確定工藝參數(shù)的限度。相關產(chǎn)品的問題

43、要進行分 析，這些應該包括廢棄品，投訴產(chǎn)品，退貨產(chǎn)品和無法解釋的事故數(shù)據(jù)記錄器 （ADR） 。. 由于回顧性驗證沒有被當作一項質量保證措施，所以不能用于新的工藝或產(chǎn)品的生產(chǎn)。 它不是驗證首選的方法，并僅在異常情況下應用。 當回顧性驗證的結果正確時，它可以指示工藝不需要立即進行考慮，根據(jù)正常的安排， 驗證可以稍后進行。 回顧性驗證的步驟包括： 選擇關鍵工藝參數(shù) (例如，含量值，單位劑量的均勻性，降解時間，分解) 每批的分析結果 (每批的結果分為小群); 集中結果; 計算總平均 (工藝平均) 和控制限度; 對結果繪圖 如果結果在控制限度之內(nèi)，并且單獨結果的可變性穩(wěn)定（或趨于減少） ，則工藝就是可

44、. ；. 用的?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)不充分的地方要進行附加的檢驗。 驗證之前要設定可接受的標準，試驗階段完成之后就不需要了。這是由于可接受的標準 在所有分析進行之后設定，回顧性驗證不被采用的另一個原因。 14.計算機驗證 綜述 根據(jù)他們所應用的合適的水平，應進行計算機系統(tǒng)的驗證。這在生產(chǎn)和質量控制中都很 重要。 計算機系統(tǒng)的使用包括不同的階段，主要有：計劃、制定規(guī)格、設計程序、檢驗、試行、 文件操作、控制和修訂。 計算機系統(tǒng)驗證的目的是確保證明文件（文件、原始數(shù)據(jù)） 、把握度（可靠性和徹底、 嚴格地達到預先確定的規(guī)格） 、預定的應用、準確度、連續(xù)性和可靠性的程度。 驗證的方面包括系統(tǒng)標準和功能標準。 定

45、期的 (或正在進行的) 的評估應該在初始驗證之后執(zhí)行。 性能監(jiān)控、變更控制、程序和數(shù)據(jù)的安全性、校驗和保養(yǎng)、人員培訓、緊急事件的恢復、 周期性的再認證都應該有書面規(guī)程。 計算機操作應包括以下幾個方面： -網(wǎng)絡; -手工備份; -輸入輸出檢查; -過程文件; -監(jiān)控; -警告 -關閉恢復；. 14.2系統(tǒng)標準 應該有控制文件或系統(tǒng)標準。 . ；. 控制文件包括提議的計算機系統(tǒng)的目標、輸入和儲存的數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)流向、如何與其它系 統(tǒng)或程序相互作用、產(chǎn)生的信息、變量、操作程序和檢驗程序的限度。 例如， 程序產(chǎn)生的每個文件都應該包括 計算機驗證的系統(tǒng)基礎需要包括硬件（設備） 、軟件（程序） 、和人員。 1

46、4.3功能標準 基礎或操作標準應該為檢驗、操作、系統(tǒng)的維護提供說明，包括負責開發(fā)和操作 的人 員的名字。 當使用計算機時，以下的方面應該注意：場所、動力的提供、溫度和磁擾。電力供應的 起伏可能影響計算機系統(tǒng)，電力供應的失敗可能導致內(nèi)存的丟失。 以下的 GMP 的要求適用于計算機系統(tǒng)： -確認和再驗證. (運行一個新的系統(tǒng)后的適當時期，要進行獨立的審核，并與系 統(tǒng)的標準和功能標準相比較) -變更控制. (變更要根據(jù)確定的規(guī)程進行，這些規(guī)程包括審核的規(guī)定，變更的批 準和執(zhí)行) -審核： (應該對數(shù)據(jù)進行定期的審核來確定它們已被正確安全的轉移) 14.4安全性 這在生產(chǎn)和質量控制中都是重要的。 數(shù)據(jù)

47、的輸入和修補都要由批準的人員進行。在適當?shù)牡胤綉撚衅ヅ涞陌踩韵到y(tǒng)來防 止未被批準的數(shù)據(jù)的輸入或修補。數(shù)據(jù)的輸入、錯誤輸入的變更或修補、備份都 應該根據(jù)書面的批準的 SOPs 進行。 安全性規(guī)程要有書面文件，用于程序的儲藏的設備，如磁帶、磁盤和磁卡也應該有安全 性，途徑要經(jīng)過控制。 可追溯性是很重要的，并應該能夠識別在生產(chǎn)或控制過程中進行輸入/變更、放行原料、 或執(zhí)行其它關鍵步驟的人員。 . ；. 由批準的人員進行關鍵數(shù)據(jù)的輸入（例如，輸入管理處理公式）需要通過第二個經(jīng)過批 準的人員的獨立的查證和使用放行。 確定的系統(tǒng)后工藝的 SOPs 需要經(jīng)過驗證，例如，系統(tǒng)失敗后需要執(zhí)行程序、或中止需

48、要定義和檢驗。供選擇的安排的制定要通過驗證隊伍，恢復程序對在中止時運行 的系統(tǒng)要可用， 14.5備份 正常的數(shù)據(jù)和文件的備份應該在安全的場所進行或儲存，來防止有意的或意外的損壞。. 14.6驗證 包括驗證規(guī)則、目標和 SOPs 的計劃是驗證工藝的一部分。 有關的計算機系統(tǒng)和賣主都應該進行說明，并要對賣主和產(chǎn)品進行評估。系統(tǒng)要進行設 計和構造，并考慮類型、檢驗和軟件的質量保證。 系統(tǒng)安裝完畢后要進行資格認證，認證的范圍應根據(jù)系統(tǒng)的復雜性。要對系統(tǒng)進行評估 并執(zhí)行資格認證、變更控制、維護和校驗、對安全性和意外事故的計劃，SOPs、 培訓、執(zhí)行控制和周期性再評估。 14.7軟件和硬件的驗證 以下方面

49、應該進行驗證。 . ；. 表 14.1 計算機系統(tǒng)驗證要求的摘要 硬件軟件 類型 1.1 輸入設備 1.2 輸出設備 1.3 信號變換器 1.4 中心處理器（CPU） 1.5 分配系統(tǒng) 1.6 外圍設備 程序 1.1 機器語言 1.2 匯編語言 1.3 高級程序語言 1.4 應用語言 2. 關鍵 2.1 位置 環(huán)境 距離 輸入設備 2.2 信號變換 2.3 輸入/輸出操作 2.4 命令的撤消 2.5 維護 軟件的定義 2.1 語言 2.2 名稱 2.3 功能 2.4 輸入 2.5 輸出 2.6 固定設置點 2.7 可變設置點 2.8 編輯 2.9 輸入操作 2.10 程序的撤銷 驗證 3.1

50、功能 3.2 限制 3. 關鍵 3.1 軟件的開發(fā) 3.2 軟件的安全 . ；. 3.3 最壞的情況 3.4 重現(xiàn)性/連續(xù)性 3.5 文件 3.6 再驗證 驗證 4.1 功能 4.2 最壞的情況 4.3 重現(xiàn)性 4.4 文件 4.5 再驗證 14.7.1硬件 硬件作為驗證程序檢測和挑戰(zhàn)的一部分應當完成其任務。 靜電，灰塵，動力供應電壓和電磁干擾可能對系統(tǒng)有影響。驗證的深入程度取決于系統(tǒng) 的復雜性。硬件被認為是必須的設備，其焦點是放置的區(qū)域，硬件的維修與校驗， 資格的驗證。 應當檢驗硬件的資格驗證： 硬件的能力應當與其指定功能符合（例如，外語） ； 限度內(nèi)的運行（例如，儲存器， 連接器端口，輸入

51、端口） ； 最糟情況下的運行（例如，長時間的運行） ； 再現(xiàn)性/一致性（例如，至少三次不同情況下的運行） 。 依照資格方案進行驗證，結果記錄在資格報告里。 當作出重大變化時要進行再驗證。 多數(shù)硬件的驗證應當由計算機賣方來進行。然而，設備的最終使用權屬于公司。 公司應當保存硬件驗證的數(shù)據(jù)和方案。當驗證報告由外部公司出具時，例如，計算機賣 主，公司的維修記錄就不需要包括所有的測試數(shù)據(jù)；可是，這些記錄應當進行適 當?shù)耐晟疲òㄒ话愕慕Y論和方案）以允許公司來對驗證進行評估。只有賣方的 . ；. 證明是不充分的。 14.7.2軟件 軟件是用于描述菜單和主菜單中計算機的編程程序的術語。 對軟件來說，記錄考

52、慮的焦點是其準確性，安全性，訪問，記錄的保存，回顧性檢查， 雙檢，文件和復制的準確性。 確認 公司應當對下列主要的計算機程序進行確認：語言，名稱，功能（程序用途） ，輸入 （定向輸入） ，輸出（定向輸出） ，固定設置點（操作人不能改變工藝參數(shù)） ，可 變設置點（由操作人輸入） ，編輯（拒絕不遵守限度和最小的誤差的輸入/輸出， 例如，4 或者 5 位數(shù)的輸入） ，輸入操作（和方程式）和程序的撤消（例如，停止 前一次的混頻） 。 對于人員，應當確定誰有能力和/或能夠書寫，修改和有權使用程序。 軟件驗證應當提供計算機編程（特別是那些控制生產(chǎn)/工藝的）能夠在預定的限度內(nèi)持 續(xù)運行的保證。當計劃進行驗證

53、時，要考慮下列要點： 功能：編程要和其操作功能相匹配(例如，一般批處理文件，批處理清單中不同批處理 的材料等等。) ； 最糟的情況：不同條件下的操作驗證（例如，速度，數(shù)據(jù)量，頻率） ； 重復：充足的時間（重復數(shù)據(jù)輸入） ； 文件：方案和報告； 再驗證：當作出重大變化時。 15.分析驗證 15.1概述 在任何產(chǎn)品的生產(chǎn)中，材料，成分與工藝中的材料，成品的規(guī)格來說是必要的。化驗方 法要用于確保質量控制環(huán)節(jié)的化驗的完成。 在專論中，藥典提供了材料的規(guī)格和官方的化驗方法。沒有強制要求要按照藥典描述的 化驗方法來化驗。如果它們能得出相當?shù)慕Y論，就可以選擇其它合適的使用方法。 . ；. 注冊檔案中的方法只

54、有在批準通過后才能用于注冊產(chǎn)品。在材料或產(chǎn)品的放行或拒收前， 要對獲得的結果進行檢查，以確保其與其它信息和規(guī)格的一致性。 15.2藥典方法 當選用藥典方法作為注冊檔案中起始材料(原料藥和賦性劑)選擇的方法時，權威人士通 常只要求化驗室對方法進行校驗校驗，由化驗室證明此方法能夠在化驗室的環(huán)境下進 行。 不需要驗證。應當對用于檢測藥物含量或雜質的藥典方法的確認加以證明，此方法是專 門用于藥物方面的（沒有安慰劑的妨礙） 。 15.3非藥典方法 非藥典方法只有在權威人士批準后才能使用。這些方法通常是在產(chǎn)品的開發(fā)期內(nèi)得以發(fā) 展。 需要進行驗證。 15.4方法驗證 用于常規(guī)分析的方法應當簡單易用，能夠快速

55、給出結果和便宜，但又是正確，精確和耐 用的。 在內(nèi)控方法得以發(fā)展和運用，而不用藥典方法時要對采取的化驗方法與其它可能給 出的方法進行比較（包括數(shù)據(jù)的比較） ，要給出程序的詳細描述以確保熟練的人 員能夠進行合理的操作（需要的試劑，標準品，結果計算的公式） ，驗證數(shù)據(jù)要 提交給權威人士。 當存在任何的變更時，包括不同地點間，不同化驗室間的方法的改變或原料的變化等等， 再驗證是必需的。 要進行驗證化驗是確認實驗，用于檢測相關物質和含量。 應該依據(jù)驗證方案進行驗證。結果列入驗證報告。 15.5驗證報告 . ；. 在完成驗證后書寫報告。 對結果要進行評估，分析，并和標準進行比較。所有的結果都應該符合標準

56、并滿足一定 的目標。如果需要要進行進一步的研究。如果是可接受的，報告應被批準和通過 （簽名和日期） 。 報告應包括標題和研究的目的，參考的方案，使用材料的詳細資料，設備的描述，應用 的程序和周期，程序的詳細資料，包括化驗條件，預防，試劑，參考材料，校驗 （例如，系統(tǒng)適用性） ，結果計算的公式和常規(guī)統(tǒng)計的描述。 記錄薄上或工作表上產(chǎn)生和記錄，或存檔的數(shù)據(jù)的維護，這些可以用于確認目的的檢查 中。 15.6分析程序的特性 關鍵參數(shù)應當包括準確度，精密度，反復性，重現(xiàn)性，耐用性，線性和范圍，專屬性， 檢測限和定量險部分的分析程序的驗證。 準確度準確度指獲得檢測結果與真實值之間的可接受程度，或與真實值之

57、間的接近程度。有時 要參看實驗值與真實值之間的區(qū)別。 要與建立的參考方法（例如，藥典方法） ，或與用于材料取樣檢測的可選擇性的程序的 定量準確度進行比較。 【“雛形”安慰劑在已知量或濃度的參考原料中的使用是 可接受的。 】 精密度精密度(反復性反復性)指單個結果的可接受程度。完善的程序適用于重復的從同一均勻的批材 料中分離同一樣品。 測定方法是從平均數(shù)(優(yōu)良的分組)得出單個結果的分布，通常以標準偏差(RSD)表示。 評估精密度的最少重復次數(shù)至少是 5 次(一次或多次抽樣)。 反復性反復性 (在化驗室變更中在化驗室變更中) 指在相同條件下(試劑，設備，設置和化驗室) ，同一操作 員在短時間內(nèi)的重

58、復操作時程序的精密度。它通常測定的是一致性。 重現(xiàn)性重現(xiàn)性是指在不同條件下(通常是不同的化驗室，分析員，設備或者是不同的時間)操作 時程序的精確性。 耐用性耐用性 (或穩(wěn)定性或穩(wěn)定性)指在多種條件下，程序的提供合理準確度和精密度的分析結果的能 . ；. 力。各個樣品的結果會受操作和環(huán)境條件變化的影響。 影響的因素： -分析員經(jīng)驗的變化, 濕度, 溫度, 實驗和標準樣品的穩(wěn)定性, 試劑 (例如，不同供應商), 柱 (不同批). 線性和范圍線性和范圍顯示了樣品被分析物與濃度成比例的能力。 在程序的范圍內(nèi)制備一系列分析濃度跨度的樣品。 范圍范圍顯示了產(chǎn)品測驗中被證明的分析物的最低和最高的值。 專屬性

59、專屬性 (選擇性選擇性) 指在樣品測定時從其它組分中測出分析物（例如，雜質和賦性劑）的 能力。 靈敏性靈敏性是指檢驗程序能夠記錄最小變化濃度的能力。 檢測限檢測限是指分析物能被檢測，不需測定的，大約的，最低的限度。 定量限定量限是指樣品中分析物可被測定的合理準確度和精密度的最低的限度。 測定性質的不同類型的分析程序的總結見表 15.1。 表 15.1. 分析驗證中要考慮的性質 A B B C D . ；. 定量檢測 限度檢測 準確性 X X X 精密度 X X X 耐用性 X X X X X 線性和范圍 X X X 選擇性 X X X X 檢測線 X 定量線 X X 檢測的分類在表 15.2

60、中進行了總結。 表 15.2. 化驗分類 分類檢測 A 確定等式 . ；. B 選擇和測定雜質數(shù)量 C 對成品劑量濃度的測定 D 對成品劑量特性的評估 16.清潔驗證 概要 清潔與其它的關鍵工藝一樣應當加以驗證。 清潔驗證的目的是為了證明可以對設備的產(chǎn)品、清潔劑和微生物殘留始終如一的清潔到 一個可接受的限度，以避免污染和交叉污染。 這些指導方針是為了說明對清潔驗證的一般要求，除了專門的清潔或可能的失去活性， 例如，要求在生物制藥工業(yè)中除去病毒或者支原體細菌。 要在 SOPs 中詳細的描述設備和儀器的清潔驗證。 只有在清潔方法驗證后才能建立設備部件的清潔 SOP。驗證程序要是始終如一地、固定 地