奧曲肽注射液說(shuō)明書

1、.奧曲肽注射液說(shuō)明書-瑞士NovartisPharmaAG【藥品名稱】 奧曲肽注射液【商品名】 善寧【英文名】 OctreotideInjection【漢語(yǔ)拼音】 AOQUTAIZHUSHEYE【主要成分】 本品主要成分及其化學(xué)名稱:乙酸奧曲肽，其化學(xué)名稱為D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-賴氨酰-L-蘇氨酰-L-半胱氨酰-L-蘇氨醇環(huán)(27)二硫化物乙酸鹽【結(jié)構(gòu)式】 【分子式】 C49H66N10O10S2，nCH3COOH【分子量】 1019.3，按游離肽計(jì)【性狀】 本品為無(wú)色的澄明液體【藥理毒理】 奧曲肽是人工合成的天然生長(zhǎng)抑素的八肽衍生物，其藥理作用與生長(zhǎng)抑素相

2、似但作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。它抑制生長(zhǎng)激素(GH)和胃腸胰(GEP)內(nèi)分泌系統(tǒng)肽的病理性分泌增加。在動(dòng)物體內(nèi)，奧曲肽在抑制生長(zhǎng)激素、胰高血糖素和胰島素釋放方面比生長(zhǎng)抑素更強(qiáng)，而且對(duì)生長(zhǎng)激素和胰高血糖素選擇性更高。奧曲肽對(duì)健康受試者表現(xiàn)出如下的抑制作用:-抑制精氨酸、運(yùn)動(dòng)或胰島素誘發(fā)的低血糖癥引起的生長(zhǎng)激素的釋放。-抑制餐后胰島素、胰高血糖素、胃泌素和GEP系統(tǒng)其它肽類的釋放以及精氨酸引起的胰島素和胰高血糖素的釋放。-抑制由促甲狀腺素釋放激素(TRH)引起的促甲狀腺素(TSH)的釋放。與生長(zhǎng)抑素相比，奧曲肽對(duì)生長(zhǎng)激素分泌的抑制比對(duì)胰島素分泌的抑制更強(qiáng)，而且不引起激素的反彈性高分泌(例如:肢端肥大癥中的

3、生長(zhǎng)激素)。對(duì)肢端肥大癥患者，奧曲肽可以降低血漿生長(zhǎng)激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)的濃度。幾乎90%的病人其血漿水平下降50%或更多，且半數(shù)病例生長(zhǎng)激素降至5ng/ml以下。多數(shù)病人的臨床癥狀有明顯減輕，如頭痛，皮膚增厚，軟組織水腫，多汗，關(guān)節(jié)疼痛和感覺異常等。此外，奧曲肽可使垂體大腺瘤病人的瘤體縮小。對(duì)GEP內(nèi)分泌系統(tǒng)功能性腫瘤患者，奧曲肽通過其廣泛的活性使多種臨床癥狀得到改善。對(duì)曾接受過手術(shù)、肝動(dòng)脈栓塞、化療(鏈脲霉素或5-氟尿嘧啶等)后仍有與腫瘤相關(guān)的嚴(yán)重癥狀者，奧曲肽可起到良好的改善作用。奧曲肽對(duì)不同腫瘤的作用如下:類癌綜合征奧曲肽可改善潮紅和腹瀉等癥狀，并使一些患者血漿5-

4、羥色胺濃度下降以及尿中5-羥吲哚乙酸排出減少。用藥后臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查未改善的病例，奧曲肽的連續(xù)用藥時(shí)間不應(yīng)超過一周。血管活性腸肽瘤(VIP瘤)此類腫瘤主要的生化特征是血管活性腸肽(VIP)的過量產(chǎn)生。臨床上的主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的分泌性腹瀉。在大多數(shù)病例中，奧曲肽會(huì)緩解癥狀，進(jìn)而改善病人的生活質(zhì)量。同時(shí)伴隨的水電解質(zhì)失衡(如低鉀血癥)也會(huì)得到緩解，從而可以停止胃腸或胃腸外的替代治療。一些病人用藥后經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描顯示腫瘤生長(zhǎng)減慢或停止，甚至縮小，特別是某些肝轉(zhuǎn)移患者更為明顯。臨床好轉(zhuǎn)通常伴有血漿VIP濃度的降低，甚至正常。胰高血糖素瘤(Glucagonomas)該病的特征為壞死松解性游走性皮疹，

5、奧曲肽可使大多數(shù)患者的該類病癥得到明顯改善。奧曲肽對(duì)該類患者易合并的輕度糖尿病的影響甚微，故通常無(wú)需減少胰島素或口服降糖藥用量。本品使那些受影響患者的腹瀉減少因而造成相應(yīng)體重增加。多數(shù)情況下奧曲肽會(huì)使血漿胰高血糖素濃度立即下降，但這種作用并不持久，盡管如此，患者的癥狀卻能繼續(xù)改善。胃泌素瘤(Zollinger-Ellison綜合征)由于慢性胃泌素刺激所致胃酸分泌過多引起的復(fù)發(fā)性消化性潰瘍，并非對(duì)質(zhì)子泵抑制劑或H2受體阻斷劑全部有效而且某些明顯的腹瀉癥狀也很少緩解。奧曲肽與質(zhì)子泵抑制劑或H2受體阻斷劑合用，可抑制胃酸的過多分泌，使半數(shù)此類病人臨床癥狀(包括腹瀉)得到改善。并可能緩解其它可能由腫瘤

6、產(chǎn)生的肽類造成的癥狀(如潮紅)。一些病人的血漿胃泌素濃度降低。胰島素瘤(Insulinoma)奧曲肽可使循環(huán)系統(tǒng)中免疫反應(yīng)性胰島素水平降低。但這種作用一般比較短暫(約2小時(shí))。對(duì)可以手術(shù)的腫瘤患者，術(shù)前使用奧曲肽有助于獲得并維持正常的血糖。某些無(wú)法手術(shù)的良性或惡性腫瘤患者，即使不伴有血胰島素濃度的持續(xù)降低，奧曲肽也會(huì)改善血糖調(diào)節(jié)。生長(zhǎng)激素釋放因子瘤(GRFoma)這是一種僅分泌生長(zhǎng)激素釋放因子(GRF)或同時(shí)伴有其他生物活性肽類分泌的少見腫瘤。有兩例病人中的一例由于奧曲肽的治療而改善了肢端肥大的臨床癥狀，其原因可能緣于GRF和GH分泌受到抑制，同時(shí)可能使垂體縮小。預(yù)防胰腺手術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行胰腺手

7、術(shù)的患者，圍手術(shù)期和術(shù)后使用奧曲肽會(huì)減少典型的術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生(如胰瘺、膿腫繼發(fā)膿毒癥，急性術(shù)后胰腺炎等)。食管-胃靜脈曲張出血一項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明，奧曲肽合并硬化劑治療肝硬化所致的食管-胃靜脈曲張出血，會(huì)加強(qiáng)對(duì)出血的控制并預(yù)防早期再出血的發(fā)生，從而減少輸血量，提高5天存活率。奧曲肽此種作用的確切機(jī)制尚不清楚，但有提示認(rèn)為它通過防止血管活性激素如VIP和胰高糖素等的分泌而減少內(nèi)臟血流?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】 吸收:奧曲肽皮下注射后吸收迅速而完全，30分鐘內(nèi)血漿濃度達(dá)峰值。分布分布容積是0.27升/千克，總體廓清率是160毫升/分。血漿蛋白質(zhì)結(jié)合率達(dá)65%。與血細(xì)胞結(jié)合的奧曲肽可忽略不計(jì)。消除皮下給藥的

8、清除半衰期為100分鐘。靜脈注射后其消除呈雙相，半衰期分別為10分鐘和90分鐘。大部分經(jīng)糞便排泄，約32%在尿中以原型排出。特殊人群腎功能衰竭腎功能損害對(duì)皮下給藥的奧曲肽總暴露水平(AUC)無(wú)影響。肝功能衰竭肝硬化，而非脂肪肝，會(huì)使奧曲肽的消除降低30%。【適應(yīng)癥】 肢端肥大癥對(duì)手術(shù)治療或放療失敗，或不能、不愿接受手術(shù)以及放射治療尚未生效的間歇期患者，奧曲肽可以控制癥狀并降低生長(zhǎng)激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1的水平。緩解與功能性胃腸胰內(nèi)分泌瘤有關(guān)的癥狀和體征有充分證據(jù)顯示，本品對(duì)以下腫瘤有效:-具有類癌綜合征表現(xiàn)的類癌瘤，-VIP瘤-胰高血糖素瘤。本品對(duì)以下腫瘤的有效率約為50%(迄今治療病例有限

9、):-胃泌素瘤/Zollinger-Ellison綜合征(通常與質(zhì)子泵抑制劑或H2受體阻斷劑聯(lián)用)-胰島素瘤(術(shù)前預(yù)防低血糖癥和維持正常血糖)-生長(zhǎng)激素釋放因子瘤奧曲肽僅可減輕癥狀和體征，但不能治愈病因預(yù)防胰腺手術(shù)后并發(fā)癥與內(nèi)窺鏡硬化劑等特殊手段聯(lián)合用于肝硬化所致的食管胃靜脈曲張出血的緊急治療【用法用量】 肢端肥大癥開始每8小時(shí)皮下注射一次，每次0.05-0.1毫克，然后每月依循環(huán)GH、IGF-1水平和臨床反應(yīng)及耐受性做相應(yīng)調(diào)整(目標(biāo):GH小于2.5納克/毫升；IGF正常范圍)。多數(shù)病人每日最適劑量為0.20.3毫克。對(duì)長(zhǎng)期接受同一劑量治療的病人每6個(gè)月測(cè)定一次GH濃度。每日不得超過1.5毫克

10、的最大劑量，通過監(jiān)測(cè)血漿GH水平，治療數(shù)月后可酌情減量。如果用藥一月后仍無(wú)GH水平的降低和無(wú)臨床反應(yīng)，應(yīng)考慮停藥。胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤最初皮下注射每日一到兩次，每次0.05毫克，依耐受性和療效(臨床反應(yīng)，腫瘤分泌的激素濃度)漸增至每次0.2毫克，每日三次。個(gè)別病例可能需要更高的劑量。維持劑量因個(gè)體差異而定。用藥后臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查未改善時(shí)，奧曲肽用藥不能超過一周。預(yù)防胰腺手術(shù)后并發(fā)癥皮下注射每日三次，每次0.1毫克，連續(xù)7天，第一次用藥至少在術(shù)前1小時(shí)進(jìn)行。食管-胃靜脈曲張出血連續(xù)靜脈滴注0.025毫克/小時(shí)，最多治療五天。奧曲肽可用生理鹽水稀釋(請(qǐng)參考【使用注意事項(xiàng)下】的“靜脈滴注”)特殊病人

11、用藥劑量肝功能不良肝硬化病人的藥物半衰期延長(zhǎng)，所以需要改變維持劑量。對(duì)肝硬化病人食管-胃靜脈曲張出血，持續(xù)靜脈滴注劑量可達(dá)0.05毫克/小時(shí)，5天以上，病人耐受良好。腎功能不良腎功能不良對(duì)皮下給藥后的總量露量(AUC)無(wú)影響，所以不需調(diào)整奧曲肽的用量?！静涣挤磻?yīng)】 奧曲肽的主要不良反應(yīng)包括局部和胃腸道反應(yīng)局部反應(yīng):對(duì)奧曲肽的局部反應(yīng)包括疼痛或注射部位的針刺、麻刺或燒灼感，可伴有紅腫。這些作用極少持續(xù)15分鐘以上，而且可以采取注射前讓藥液達(dá)到室溫或減少溶劑用量提高藥物濃度的方法來(lái)減輕局部不適。全身反應(yīng):罕見反應(yīng)皮膚過敏反應(yīng)，暫時(shí)性脫發(fā)。有過敏反應(yīng)發(fā)生的個(gè)別報(bào)道。心血管系統(tǒng)心動(dòng)過緩偶有發(fā)生。胃腸道

12、系統(tǒng)食欲不振、惡心、嘔吐、痙攣性腹痛，腹脹、脹氣、稀便、腹瀉和脂肪痢等。雖然大便中脂肪排除會(huì)增多，但并無(wú)證據(jù)表明長(zhǎng)期使用奧曲肽會(huì)造成吸收不良而導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良。罕見病例中，胃腸道副作用可類似急性腸梗阻伴進(jìn)行性嚴(yán)重上腹痛、腹部觸痛、肌緊張和腹脹。盡量延長(zhǎng)用藥和吃飯的時(shí)間間隔，即在兩餐之間或睡覺前用藥，會(huì)減輕胃腸道副反應(yīng)的發(fā)生。膽囊長(zhǎng)期使用奧曲肽可能引起膽石形成(參見“注意事項(xiàng)”)。胰腺由于奧曲肽對(duì)生長(zhǎng)激素，胰高血糖素和胰島素分泌的抑制作用，故可能造成血糖調(diào)節(jié)的紊亂。由于餐后糖耐量受影響，某些長(zhǎng)期治療的病人會(huì)導(dǎo)致持續(xù)的高血糖癥。低血糖也有發(fā)生。個(gè)別病例發(fā)生急性胰腺炎。通常在奧曲肽開始治療的幾個(gè)小時(shí)或幾

13、天內(nèi)出現(xiàn)，但會(huì)隨著停藥而逐漸消失。長(zhǎng)期應(yīng)用本品且發(fā)生膽石的病人也可能出現(xiàn)胰腺炎。肝臟已有與奧曲肽治療相關(guān)的肝功不良的個(gè)別報(bào)道，包括:-無(wú)膽汁郁積的急性肝炎。停藥后轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常。-緩慢發(fā)生的高膽紅素血癥伴堿性磷酸酶、-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶增高和轉(zhuǎn)氨酶輕度增高【禁忌】 對(duì)奧曲肽或任一賦形劑過敏者禁用【注意事項(xiàng)】 由于分泌GH的垂體瘤可能擴(kuò)散而引起嚴(yán)重并發(fā)癥(如視野缺損)，所以，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)所有病人。如果有腫瘤擴(kuò)散的征兆，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)換其它治療方法。用奧曲肽治療患者的膽石發(fā)生率約為1530%，而人群發(fā)生率為520%。故在奧曲肽治療前和治療期間每隔612個(gè)月應(yīng)做一次膽囊超聲檢查。經(jīng)本品治療的患者的膽石癥大多數(shù)沒有

14、癥狀，對(duì)有癥狀的膽石癥需采用膽酸溶石治療或外科手術(shù)取石。少數(shù)胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤病人接受奧曲肽治療時(shí)有癥狀突然失控而致嚴(yán)重癥狀復(fù)發(fā)的報(bào)道。對(duì)胰島素瘤患者，由于奧曲肽對(duì)GH和胰高血糖素分泌抑制大于對(duì)胰島素分泌的抑制，故有可能增加低血糖的程度和時(shí)間。這些病人特別是在治療開始和改變劑量時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。通過較頻繁的小劑量用藥可控制血糖濃度的明顯波動(dòng)。奧曲肽可能改變I型糖尿病(胰島素依賴型)患者對(duì)胰島素的需要量。對(duì)非糖尿病和具有部分胰島素儲(chǔ)留的II型糖尿病患者會(huì)造成餐后血糖升高。食管-胃血管曲張繼發(fā)出血可增加胰島素依賴型糖尿病患者的風(fēng)險(xiǎn)性并可引起I型糖尿病患者胰島素需要量的改變。所以密切觀察血糖水平是必要的。

15、【妊娠及哺乳期婦女用藥】 對(duì)雌性大鼠生育力和產(chǎn)前、圍產(chǎn)期和產(chǎn)后研究表明:每日皮下注射1毫克/公斤的奧曲肽對(duì)生殖和后代發(fā)育無(wú)副作用。某些年幼動(dòng)物暫時(shí)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩可能是由于藥物藥理活性引起的生長(zhǎng)激素分泌抑制造成的。對(duì)妊娠和哺乳婦女使用奧曲肽的經(jīng)驗(yàn)有限。這些患者只有在絕對(duì)必要時(shí)方可用藥。【兒童用藥】 奧曲肽用于兒童的經(jīng)驗(yàn)有限?！纠夏昊颊哂盟帯?與其他病人相比，尚無(wú)證據(jù)表明老年人不能耐受奧曲肽或需要不同的劑量?！舅幬锵嗷プ饔谩?奧曲肽與溴隱亭合用會(huì)增加溴隱亭的生物利用度。僅有少量已出版的數(shù)據(jù)表明，生長(zhǎng)抑素類似物會(huì)降低細(xì)胞色素P450酶參與代謝物質(zhì)的清除率。這是由于其抑制生長(zhǎng)激素分泌造成的，所以不排除奧

16、曲肽也會(huì)有此作用。與其它主要通過CYP3A4代謝且療效范圍較窄的藥物如特啡納丁合用時(shí)應(yīng)小心。奧曲肽會(huì)減少腸道對(duì)環(huán)孢素的吸收，也可推遲對(duì)西咪替丁的吸收?！舅幬镞^量】 每日三次、每次皮下注射奧曲肽2.0毫克連續(xù)幾月仍可很好耐受。急性過量用藥后也未見致命性反應(yīng)的報(bào)道。至今成人最大的單次用量為1毫克靜脈推注。所觀察到的癥狀有一過性心率減低，面部潮紅，腹部痙攣痛，腹瀉，胃部空虛感和惡心等。這些癥狀會(huì)在給藥后24小時(shí)消失。有一例患者意外用藥過量，持續(xù)超量的靜脈滴注(0.25毫克/小時(shí)，而不是0.025毫克/小時(shí)，達(dá)48小時(shí))未見不良反應(yīng)。對(duì)過量用藥者應(yīng)采取對(duì)癥治療?！臼褂米⒁馐马?xiàng)】 皮下注射給藥對(duì)自行用藥

17、的病人，醫(yī)生或護(hù)士必須給予準(zhǔn)確指導(dǎo)。藥液應(yīng)達(dá)到室溫再用，以減少局部不適感。避免同一部位短期多次注射。直到馬上用藥前方可打開安瓿。任何剩余不用的藥液都應(yīng)拋棄。為防止污染，多劑藥瓶不應(yīng)穿刺超過10次。靜脈滴注使用前應(yīng)用肉眼觀察是否有顏色改變和顆粒出現(xiàn)。在無(wú)菌生理鹽水或5%葡萄糖溶液中奧曲肽可保持理化性質(zhì)穩(wěn)定達(dá)24小時(shí)。但由于奧曲肽會(huì)影響葡萄糖體內(nèi)平衡，故建議使用生理鹽水而不用葡萄糖。盡管在25以下稀釋藥液可維持理化活性達(dá)24小時(shí)，但考慮到微生物的污染，配制好的藥液應(yīng)當(dāng)立即使用。如果不立即使用，應(yīng)保存于28的條件下。使用前藥液需達(dá)到室溫。重新配制藥液、用溶媒稀釋、冰箱保存直至用藥結(jié)束時(shí)間不應(yīng)超過24小時(shí)。需靜脈滴注奧曲肽時(shí)，通常應(yīng)將1支0.5毫克安瓿奧曲肽溶于60毫升生理鹽水中，并用輸液泵滴注直到療程結(jié)束。奧曲