血液制品生產(chǎn)設施的質量保證

1、 血液制品生產(chǎn)設施的質量保證 （FDA，1995，7）目的 本指南旨在協(xié)助血液及血液成分生產(chǎn)設施（包括血庫、輸血站及血漿單采中心在與公認的質量保證原則及現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（CGMP）相符的前提下制訂質量保證（QA）體系。范圍 本指南提供的有關程序和規(guī)范的一般信息可能對血液機構制訂及執(zhí)行質量保證體系有幫助。由于藥品、食品管理局正在修訂21CFR1090（b）文件，本文件末在21CFR1090（b）授權下頒布，本文件盡管被稱做指南，但并不具有強制性以及不提供或授予任何權力、特權，也不受益于任何人。血液機構可以遵照本指南，也可以使用本綱要求提供的其它程序，血液制品生產(chǎn)設施可以與管理機構深入探討

2、該問題，以防止在藥品食品管理局不能接受的活動上浪費資源。 用于預防、治療、處置人類疾病或創(chuàng)傷的血液及血液成分屬于公共衛(wèi)生法351項下（42U.SC262）管理的生物制品。同樣，意在用于診斷、治療、緩解、處置或預防人類疾病的血液及血液成分分屬于聯(lián)邦食品、藥品及化妝品（FDC）法（21USC321（g）201（g）項下定義的藥品范疇。根據(jù)聯(lián)邦食品、藥品及化妝品法501（a）（2）（B）項下陳述，如果“制造商在加工、包裝及貯存過程中所使用的設施、方法或控制標準其操作及管理過程與保證該藥品符合FDC法要求所制訂的現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范相悖時”則該藥品應定為假冒藥品。因為血液及血液成分在FDC法中屬藥

3、品。現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范中21CFR項下的210及211部分均適用于它。此外，F(xiàn)DA在21CFR項下606部分內(nèi)還頒布了適用于血液及血液成分的CGMP規(guī)定。 本指南意圖將21CFR項下 600至680，210至211部分與適用的聯(lián)邦標準結合一起。210.2項下要求 210至 226，600至680部分的規(guī)程應當視為補充，不可互為替代。當不能遵守210至226，600至680應用規(guī)程時，則特別適用于該藥品的法規(guī)應當被采用并替代通則。有關21CFR項下互為補充的210至211， 600至680部分的例證見附錄A，本指南視需要而定期修改。血液制品生產(chǎn)機構應當認識到在1988年的臨床實驗室改良修正

4、案下（CCLA），凡是進行實驗檢測的血液機構包括血庫、輸血站、血漿單采中心還必須遵守 42CFR項下493部分的應用規(guī)程，這些規(guī)程自 1992年9月1日起正式生效，它確定了實驗人員、質量控制、資格審核，病人檢測管理以及建立在實驗復雜性和病人危險因素基礎上的質量保證等項標準。 前言一般來講，美國是世界上最安全的血液供應國家之一，這主要由于對獻血員及血液制品質量制訂并執(zhí)行了相應標準。自1983年起，進行了包括執(zhí)行新的檢驗及合格獻血員指標在內(nèi)的許多重要改進。此外，F(xiàn)DA加強了對血液機構的監(jiān)督并將因標準有缺陷而引起的不合格血液或血液成分的分發(fā)記錄存檔。這些發(fā)現(xiàn)可能與幾種因素有關（1）試驗檢查的項目增多

5、（包括復雜的試驗檢查增加了出現(xiàn)差錯的機會）（2）使用了包括計算機系統(tǒng)在內(nèi)的復雜先進技術及儀器（3）缺乏受過適當培訓的衛(wèi)生保健及試驗室工作人員（4）血液機構需要更加尖端的加工及系統(tǒng)控制程序，包括培訓及監(jiān)督現(xiàn)有人員的程序。在1988年4月6目的備忘錄中， FDA的生物制品評價及研究中心（CBER）要求血液機構審核工藝流程及人員培訓計劃，以確定安全的程度，從而防止不合格血液制品的發(fā)放。 CBER 3月20目的備忘錄中已經(jīng)提醒血液機構，由于在加工過程中的差錯及事故而引起了對產(chǎn)品質量的大量投訴，CBER對于引起不合格制品流入市場的差錯及事故的典型事例已做了描述。此外，CBER還要求血液機構必須上報差錯及

6、事故，并追蹤調(diào)查。為確定國家血液供應的連續(xù)安全性，血液機構對生產(chǎn)工藝及系統(tǒng)必須執(zhí)行有效的質量控制。FDA認為每一個血液機構能夠建立旨在識別及預防本機構在運作過程中再度出現(xiàn)缺陷而設計的包括計劃周密，文檔詳細及嚴格管理在內(nèi)的質量保證體系。質量保證（QA）的目標就是要顯著的降低差錯，保證試驗結果的可信性；執(zhí)行有效的生產(chǎn)工藝及系統(tǒng)質量控制，確保產(chǎn)品的安全及質量有連續(xù)性。QA包括預防、檢測、調(diào)查、審評以及校正差錯的種種措施，重點是防止差錯而不是事后檢查差錯。執(zhí)行質量保證體系需要投入時間及資源，質量保證體系的設計及范圍取決于血液機構的大小及所進行加工活動的復雜性，考慮到可能導致潛在的公共衛(wèi)生后果，因此要求

7、所有血液機構不論大小都必須重視QA的投資。質量控制及質量保證體系質量保證體系的設計及實施是為了確保制造過程中生產(chǎn)出具有穩(wěn)定質量的制品，它是實施計劃及一系列活動的總和，用于確保所有體系及其影響產(chǎn)品質量的要素按照予期設想與實際而運作。質量保證體系具有幾個方面的含義，它包括質量控制（QC）過程及現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（CGMP）。適宜的質量控制規(guī)定可認為是CGMP的一個組成成分，包括常規(guī)的生產(chǎn)線及生產(chǎn)過程中對生產(chǎn)工藝進行的監(jiān)測。見21CFR2ll22（a），211100（a），606，140（b）控制生產(chǎn)之QA的其它方面包括一些有關人員、設施、工藝過程、儀器、檢測及文檔管理活動的標準。 質量保證任

8、務 質量控制部門具有確保產(chǎn)品質量符合21CFR 21122（a）要求的權力及義務，對于制藥業(yè)執(zhí)行上述職能的部門通常被稱做質控部門。隨著過去20年質量保證概念的進展，凡擔負監(jiān)督與產(chǎn)品質量有關的所有活動的職能部門（包括質量控制部門）通常均稱做質量保證部門。因此，質量控制這一名詞實際上被許多人認為僅限于描述質量保證體系中的那些用于確定本機構及加工中（例如生產(chǎn)線及生產(chǎn)中檢測）的精確性操作以及產(chǎn)品分發(fā)等有關的舉措及控制。不管對執(zhí)行質量保證職責的人員如何稱呼，而質量保證職能必須建立。盡管21CFR210211，600680并末使用“質量保證”這一名詞，也明確要求應有相應的職能體系控制生產(chǎn)過程以防止發(fā)放不合

9、格制品。為進一步說明，本文件使用的“質量保證”(Quality assurance）這一名詞是描述那些確保產(chǎn)品質量的全部體系及諸因素按予期要求發(fā)揮功能的所有活動（指經(jīng)過周密計劃并嚴格執(zhí)行的活動）。履行該職責的人員組成QCQA部門?！百|量控制”及“質量保證”的定義如上所述，或參照附錄中的名詞解釋。QC/QA部門應當協(xié)調(diào)、監(jiān)督、促進所有的QA職責，QCQA部門可以包括一個或多個專門履行QA職能的工作人員。或者還兼負其它職責的人組成（即人員可以是專職或兼職），但是對于兼職者。不應具有對本職工作的最終監(jiān)督權見21 CFR606， 100（c）， 211， 194；在小機構中。由一人擔負QCQA職能是允

10、許的，該人員擔負控制及審核產(chǎn)品結果的職能，以確保產(chǎn)品符合相應標準的要求。 上報職責 QCQA部門應當向其上級主管或指定領導匯報，在獲得許可證的廠家中，該部門應向負責人匯報，該負責人是指代表機構與CBER(參見21CFR600，10）或督管機構直接打交道的領導人。要求領導人或指定的合格人員就各種與遵守FDA要求有關的事務中（包括FDC法，PHS法）對本機構實施全面質量控制。必要時，有權實行干預行動，這些人員對所采取的干預行動直接負責，領導人或指定的合格人員還有責確保人員的合理安排及培訓以完成其職責（見21CFR211，25；600，10 606，201。QCQA部門對生產(chǎn)到管理作單獨匯報，QCQ

11、A部門應確保生產(chǎn)人員遵守CGMP。必要時，QCQA部門有權制止生產(chǎn)或發(fā)出產(chǎn)品。QCQA部門的職責血液機構中 QCQA部門的職責應包括下述領域但不限于此。 標準操作細則（SOPs）見21CFR211，100，606，65（e），606，100與SOPs有關的QA職責包括：(1）確保所有生產(chǎn)程序，包括但不限于檢定程序在內(nèi)都有SOPs。 SOPs應準確描述和界定各個操作程序，包括說明該程序所要達到的目的，SOPs的實際內(nèi)容可以是生產(chǎn)部門的職責見聯(lián)邦注冊， 43卷190期，1978年9月29日，第 45O14及 45032頁。 （ 2）在實施前審查并確保書面批準所有SPOs，確保SOPs與適用的法規(guī)與

12、條例要求相一致。此外，每個SOPs實施前，QCQA部門應確保有下列書面SOP并擺放到位： (a）建立驗證方案的程序確保各種方法及工藝達到預期目的； （b)確定完成每一工序的責任者： (c）對b項中指明的責任者進行培訓并授予上崗證書的辦法： （d）監(jiān)督執(zhí)行所有程序主管人的職責； （e）定期進行熟練程度檢驗的方法； （f）定期考評每一程序執(zhí)行人的方法； （g）QA審計過程中考核每一程序完成情況的方法; （h)確定某一工序為關鍵及非關鍵質控點（見附錄名詞解釋）的工序。 (i)與文檔保管要求相一致的原始記錄保管制度；（3）保存所有 SOPs的索引，存根副本，以及過期 SOPs的檔案。(4）確保對SOP

13、s的內(nèi)容審校以確定對其它體系或職能的影響。（5）確保每位雇員持有必需的現(xiàn)行SOPa版本，并能及時按新版本完成既定的職責。（6）確保驗證方案具有前瞻性并認真執(zhí)行和審核，提出書面驗證報告，對于已經(jīng)采用的生產(chǎn)工藝可根據(jù)積累的生產(chǎn)，檢定及質控資料進行驗證。（7）確保SOPs的變更和修改有相應的文件記錄，包括所修改理由。要確保對變更或更新后的方法及生產(chǎn)工藝進行驗證，保證不對本系統(tǒng)或操作過程產(chǎn)生不良影響，對SOPs的修改應按現(xiàn)有的、在實施前經(jīng)過正式批準的程序進行。(8)確保有管理QCQA活動的SOPs，并界定QCQA部門執(zhí)行SOP審核、批準或授權的職責，在適當?shù)那闆r下確保執(zhí)行審核、批準及授權的職能。（9）

14、確保有關的SOPs及時更新，以反映生產(chǎn)過程的改變，所有SOPs及生產(chǎn)原始記錄至少應每年審核一次。培訓及教育QC/QA部門應協(xié)助制訂，審核及確保全體人員培訓及教育方案的批準見21CFR21125，培訓應包括下列方案 新雇員訓練程序、cGMP培訓、SOP培訓、技術培訓、技術監(jiān)督培訓、行政管理培訓、QA培訓、計算機化系統(tǒng)培訓以及連續(xù)教育和連續(xù)培訓。 QC/QA應了解那些表明需要培訓或再培訓的因素。需要上述培訓的信息可能來自行政監(jiān)察、認證檢查、任職考核、技術更新、差錯/事故報告及投拆意見、QA驗證以及血液機構本身整個運轉中每個系統(tǒng)關鍵質控點上發(fā)現(xiàn)的問題。 任職考核 為確保全體職員受到培訓并能勝任指定的

15、任務，QC/QA部門應當執(zhí)行正規(guī)的定期的任職考核計劃，應考評下列幾項內(nèi)容的理論及實際知識（但不受此限）; （1）直接考查職員在常規(guī)及質控過程中的表現(xiàn)，這些內(nèi)容可包括獻血員的篩選、樣品處理、檢驗操作、標示及儀器維護。 （2）通過審閱工作記錄、質控記錄、預防性維護記錄及其它記錄、記載（手工及自動記錄兩種）來監(jiān)督實驗結果的記錄及報告。 （3）以書面考試形式考查解決問題的技能， SOPs的知識和理論。 （4）通過采用末知祥本及外源提供的資格考核樣本來評估職員的業(yè)務能力。 最低錄用分數(shù)、考核表現(xiàn)及為校正不稱職而采取的補救措施都應有文件記載并裝入人事檔案?？荚u小結有助于糾正個人或小組的工作問題。 熟練程度

16、考核 熟練程度考核通常是檢定實驗室 QA方案的一部分，QCQA部門除了對熟練程度考核結果做常規(guī)審校外，還應當審核，評價，監(jiān)察熟練程度考核方案以確保對檢驗方法、儀器及執(zhí)行檢驗的人員進行充分評價。 對血液機構熟練程度考核過程中應當確保全體人員象常規(guī)檢驗一樣使用常規(guī)儀器對考核樣品進行常規(guī)檢驗。血液機構還應當對備用或替代檢查方法如手工檢驗及“Stat”檢驗進行考核。檢驗程序應確保準確，可靠并能快速得到檢驗結果。 主管人、行政官長及QC/QA部門應當審核及評價熟練程度考核結果。此外，QC/QA部門還應當對能鑒別特殊問題的趨向及模式的結果進行分析。應當有書面的計劃，在熟練程度考核本通過情況下進行補救。 其

17、它質控規(guī)定的監(jiān)察試驗室操作方面也可能有用，包括對未知樣品及對照結果的統(tǒng)計學分析，初試和復試結果的比較，以及在不同地點用不同方法對同一試驗進行比較。 驗證 FDA的驗證總則指南（1987年5月）提供了驗證指導原則，可參照以制定適用于各個機構自身體系或生產(chǎn)過程的驗證原則。QC/QA部門應當確保進行充分的驗證檢查應審查投拆意見，差錯停放及關鍵控制點上的問題，以確定是否需要重新驗證或修改驗證程序。 設備 設備安裝的認證是為了確信工藝設備和輔助系統(tǒng)能在規(guī)定的限度及耐力指標內(nèi)持續(xù)正常運轉工藝過程驗證總則指南1978年5月。 QCQA部門應確保按規(guī)定執(zhí)行設備認證，工藝驗證，并在維護后進行再驗證，以保證所有設

18、備性能正常，應當審核和保存驗證檢驗結果的記錄。 設備認證、驗證、維護和監(jiān)控應當有書面程序。此外，應有設備監(jiān)測、校正、維護的時間安排，以確保其性能符合標準規(guī)格要求。設備監(jiān)測程序應包括對功能異常或無法校正設備的后果進行評價。生產(chǎn)用計算機系統(tǒng)屬于21CFR2ll68 60660條例管理的儀器。 差錯/事故報告、投拆意見及不良反應 QA方案應確保有相應操作程序，并在審核、評價、調(diào)查、糾正生產(chǎn)差錯及事故中嚴格執(zhí)行。另外，還應有確保及時向CBER匯報影響血液制品質量、純度、安全性的差錯和事故的報告系統(tǒng)（見21CFR600，14），QA規(guī)則應保證對所有關于產(chǎn)品質量的投拆意見進行調(diào)查，以明確該投拆意見是否與生

19、產(chǎn)中的差錯或事故有關。調(diào)查過程應當包括供審查的依據(jù)，以確定投拆是否表現(xiàn)為不良反應，獻血員或受血者的副反應有可能威脅生命，造成終身殘疾，甚至死亡。各個程序應保證對獻血員及受血者的副反應進行全面調(diào)查并完全記錄備案。根據(jù)21CFR606，170 b）條例，死亡事例必項向CBER報告。QC/QA部門應保證對收回的產(chǎn)品及市場撤銷的產(chǎn)品按已建立的程序及指南處理。見 21CFR，第七節(jié) 各個程序應保證對輸血反應進行調(diào)查，應當有培訓護理人員的方案，使他們能識別不良反應的癥狀并做適當?shù)奶幹?。當懷疑產(chǎn)品污染了細菌時，調(diào)查過程應包括復查生產(chǎn)流程，可能為細菌污染時應向采血部門報告。 QA的基本要求就是將通過調(diào)查投拆意

20、見、差錯事故及不良反應所獲得的知識反饋給QA體系。如果不對投拆意見、差錯事故或不良反應進行調(diào)查，就不可能確定并糾正導致問題發(fā)牛的因素，生產(chǎn)中的差錯或事故可由雇員在常規(guī)操作中發(fā)現(xiàn)或者由主管人員在復核記錄時發(fā)現(xiàn)。QCQA部門應當對生產(chǎn)中出現(xiàn)的差錯進行審核。包括那些在產(chǎn)品分發(fā)前所發(fā)現(xiàn)的差錯，QCQA應當留存差錯事故報告的副本，并保證采取適當?shù)淖粉櫿{(diào)查行動，應保證落實糾正錯誤的行動。糾正錯誤的行動可包括系統(tǒng)或流程上的重新設計，重新培訓人員，更改工藝流程。 原始記錄管理 QC/QA部門應批準或確保批準所有的原始記錄保存系統(tǒng)（手工或自動記錄）。電子化或計算機化的原始記錄保存系統(tǒng)應經(jīng)過合理的驗證（見21CF

21、R211，68）。 QA程序必須履行以確保所有完成的工作（見21CFR606，16o）有準確完整的記載。審?？梢栽诓裳⑻幚?、質量檢定以及貯存過程中或之后的恰當階段進行。 批號的簽發(fā)程序 如 21CFR606 3（ C）所界定，由一單位全血制備的各種成分（例如紅細胞、血小板、血漿或冷沉淀抗血友病因子）為一批制品，具有相應批號，這個批號通常用采血時確定的單位血液的編號，執(zhí)行QA以確保對記錄的準確性，完整性及是否符合已規(guī)定的標準進行審核，簽發(fā)每批制品前，應當有一人復核與每種成分相關的各個程序的每一重要步驟見21CFR606，100(c),211,194(a）(7)&(8）。在此，QA應確保對任何批

22、次間的差異或任何不符合特定要求的批次進行全面調(diào)查。 標簽的控制程序應與所采用的系統(tǒng)及設備要求相適應。如果自動貼簽機出現(xiàn)了錯貼現(xiàn)象，需要嚴格控制程序，以防止此類事情發(fā)生見21CFR211125。應當制定并執(zhí)行書面操作細則，以保證藥物使用正確的標簽、正確標示及使用正確的包裝材料。血液及血液成分在生產(chǎn)過程中的許多階段都要標示，在采集時產(chǎn)品應標明生產(chǎn)設施預設的產(chǎn)品類型。在后續(xù)工藝階段可以標示產(chǎn)品血型及效期產(chǎn)品可以由一種類型轉為另一種類型（例如，新解凍血漿轉為回收血漿，全血轉為紅細胞）并重新標示，對于由產(chǎn)品轉化而需重新標示也應采取同樣的控制程序，如同最初標示一樣保存標示記錄。 在生產(chǎn)過程中，對于需要標示

23、的每道工序都應實行工序控制以確保正確的標示。完成標示的產(chǎn)品在簽發(fā)前應復核，對于審校最終標示的程序應包括復查相應產(chǎn)品生產(chǎn)記錄，并有另外一人復驗記錄，以確保產(chǎn)品標示無誤，內(nèi)容包括獻血員類別、血型、失效期及產(chǎn)品名稱。如果遵守了正確的標示控制程序，可以最大限度減少標示錯誤。 質量保證審計 QA審計是對整個QA系統(tǒng)有效性進行評估的過程，應按照書面程序定期進行綜合性審計見21CFR211，180（e），綜合性審計審查的原始記錄的數(shù)量應在統(tǒng)計學上有顯著意義，如果已經(jīng)查出質量問題，或為了更有效地監(jiān)察某個特別重要的領域則需進行重點審計。但是，僅限于一個領域的孤立審計可能檢查不出系統(tǒng)性問題。QCQA部門重點審計的

24、書面細則應有充分的靈活性，以便在不修改SOPs的前提下進行其它審計。 審計程序的繁簡取決于血液機構的大小及待核查的特殊上藝的多少。進行審計的人員應具有豐富的知識，經(jīng)過培訓，有實際經(jīng)驗，能發(fā)現(xiàn)待查的特殊工藝問題，審計人員或審計小組不應負責被審計的工藝過程。如果采用外部審計計劃，則QC/QA部門應負責保證該審計符合生產(chǎn)廠需要并與21CFR21l，180（e）規(guī)定相一致，由21CFR 211，180（e）所要求的年度復查不能作為QA審計。 FDA檢查時應提供這些年度復查的記錄。應有書的記述審計程序和結果的審計報告。審計程序應包括有關負責人或專職人員及其它負責官員審查和評價審計結果的計劃，目的是保證有

25、關負責人了解存在的問題并采取糾正行動，審計報告的保存期限與產(chǎn)品記錄要求保存的期限相一致。 審計QA應采取系統(tǒng)性途徑。附錄B表l8列出了血液生產(chǎn)作業(yè)的主要系統(tǒng)。血液機構作業(yè)系統(tǒng)及需要審計的內(nèi)容至少應包括以下項目： 質量控制/質量保證 獻血員合格條件 血液采集 血液成分制備 產(chǎn)品檢定 貯存及銷售 簽發(fā)制品批號計算機每個系統(tǒng)可獨立或與其它系統(tǒng)聯(lián)合發(fā)揮作用，每個系統(tǒng)的重要控制點是指那些如不能執(zhí)行或發(fā)揮正常作用時，就會影響產(chǎn)品質量及安全性的關鍵環(huán)節(jié)。所謂關鍵環(huán)節(jié)就是各個重要控制點的各個步驟。QA審計應當評價每個系統(tǒng)的重要控制點及關鍵因素，重要控制點及有關的關鍵因素之示例見附錄B表l8。每個血液機構都應對

26、其自身系統(tǒng)制定相應的審計方案。附錄附錄A， 21CFR 210211及600680示例藥品的CGMP對于保證血液及血液制品的質量都是有用的，執(zhí)行這些規(guī)范也是實際可行的，21CFR211部分的CGMP是通則，適用于所有的成品藥，也可視需要而更新。這些現(xiàn)范可使制造商有靈活性選擇最適合其產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及方法，盡管有此靈活性，制造商自已制定的工藝也必須保證達到CGMP所有的要求。如果廠商確信其變更機制可被接受，則應申請批準使用符合21 CFR640， 120的變更工藝，有少數(shù)嚴謹?shù)墓に嚳杉{入CGMP?！芭保?lot）這一名詞用于 21CFR600.3（x）中的牛物制品，這個詞在21CFR210.3（

27、b）(10）中也做了規(guī)定， 21CFR2103（b）（2）將“批次”(batch)定義為在一個生產(chǎn)周期中根據(jù)一個生產(chǎn)指令而生產(chǎn)出來的在特定范圍內(nèi)具有同樣的質量及特征的特定數(shù)量的藥品或其它材料。為達到GMP的要求。凡用于輸血或深加工目的而采集的一單位（a unit）全血或其每種成分既可稱之為“l(fā)ot”也可稱之為“batch”，通?？蓪⒁粏挝谎旱臋z驗做為同時待檢驗的許多其它單位血液的一部分進行。當檢驗（或其它加工）記錄中一個記錄上出現(xiàn)不止一個單位的結果時，做為整個檢驗而并非一個批次無需在記錄上多次簽名。 21CFR21O226，600680規(guī)范條例互為補充，不可互相替代，除非規(guī)范中另有明確說明。

28、當出現(xiàn)不可能遵守21CFR6OO680 200211中的所有適用規(guī)范時，特別適用于申報藥的規(guī)范可以代替較一般的規(guī)范。下圖提供 21CFR211條例及 6008OO互補條例的示例。21CFR211中的要點，成藥的CGMP提供了適用于血液及血液成分的CGMP附加標準。全血和成分血液GMP制劑CGMP（包括全血和成分血液） 生物制品法規(guī)描述了對原始記錄審查、產(chǎn)品質量控制、實驗室控制、儀器設備控制以及質量保證控制的SOPs之內(nèi)容和要求。但未明確談及QCQA部門,CGMP2ll部分明確規(guī)定一人或多人將負責 執(zhí)行QCQA功能（21CFR 21122）綜合審計記錄的審查可由審查有代表性產(chǎn)品的生產(chǎn)記錄組成。每

29、件投拆意見、回收產(chǎn)品及廢品必須全部審核。 21122 （a）應設置質量管理部門，該部門有責任和權力批準或拒絕所有的原料、藥品容器、密封材料、中間產(chǎn)品、包裝材料、標簽、說明書和藥品，有權審查生產(chǎn)記錄，以保證不發(fā)生錯誤如果發(fā)生錯誤，保證進行充分的調(diào)查。 （C）質量管理部門有責任批準或拒絕影響藥品的組分、含量、質量和純度的所有規(guī)程或規(guī)格 （d）質量管理部門的職責和規(guī)程應寫成書面文字；這種書面規(guī)程必須遵照執(zhí)行。 211. 180（e） 這部分規(guī)定的書面記錄必須予以保留,記錄中的數(shù)據(jù)可用于評價（至少每年一次）各種藥品的質量標準，以確定是否需要改變藥品規(guī)格、生產(chǎn)規(guī)程或檢驗規(guī)程。必須制訂進行這種評價的書面規(guī)

30、程并遵照執(zhí)行，書面規(guī)程要包括下列規(guī)定： （1）審查每批藥品，無論是被批準的或未得到批準的，必要時審查與一批藥品有關的記錄。 （2）審查提出的意見、藥品的收回，退回的或退工處理的藥品，及按照 211，192規(guī)定對各種藥品進行調(diào)查研究。 606100（b） 制訂標準操作細則應堅持包括所有步驟，即同種輸血、自體輸血及供進一步生產(chǎn)用的全血或成分血液的采集、加工、配型試驗、貯存及運銷。這樣的細則應供給從事這些操作的員工，不合實際的除外 211 100 （a）必須制訂生產(chǎn)和工藝管理的書面規(guī)程，以保證藥品具有聲稱的組分、含量、質量和純度。這些規(guī)程要包括本部分中的所有規(guī)定。這些書面規(guī)程，包括任何改變，要由適當

31、的組織機構起草、審查和批準，并回要經(jīng)過質量管理部門審查和批準。 （b）在執(zhí)行各種生產(chǎn)和工藝管理的職責時要遵守生產(chǎn)和工藝管理的書面規(guī)程，并且在執(zhí)行時要做記錄。偏離書面規(guī)程時要進行記錄并說明理由。 606100（c） 簽發(fā)任何一批成品前，都應復核依據(jù)相應規(guī)程（例如 600800條款）而保存的所有有關的記錄。全部或部分復核工作可在采血、加工、配型試驗、或貯存階段的合適時間進行。對任何未能解釋的差異或達不到規(guī)格標準的批號要進行全面調(diào)查（包括追蹤過程及結論）并記錄歸檔。 211192所有藥品的生產(chǎn)和檢驗記錄，包括包裝和加標簽的記錄，在一批藥品準予發(fā)放或銷售前，必須經(jīng)質量管理部門審查批準，以確定是否符合所

32、有制訂的，批準的書面規(guī)程。任何未說明原因的差異（包括理論產(chǎn)量百分率超過總生產(chǎn)和檢驗記錄中規(guī)定的最高或最低百分率）或一批藥品或藥品的任何原料不符合規(guī)格，無論這批藥品是否已經(jīng)銷售，必須進行徹底的調(diào)查研究。與不符合特定規(guī)格或特定差異可能有關聯(lián)的其它各批藥品和其它各種藥品也必須進行調(diào)查研究。調(diào)查研究必須有書面記錄，包括結論和措施。 復核記錄根據(jù)211192條例的特殊限定；可由QCQA部門負責進行。QCQA部門可由QA專職的一個或數(shù)個人員組成，也可由本機構內(nèi)履行其它職能的非專職人員組成。但是，后者對其本身工作不具有終審權。 應有在緊急情況下制品簽發(fā)辦法的SOPs。 將生產(chǎn)過程記錄及實驗室檢驗記錄復核后的

33、記錄歸檔應包括執(zhí)行復核人員名單和簽名以及復核整個原始記錄而不是附屬于某個批次結果的復核人簽名。應根據(jù)SOPs的要求指定復核人及制定復核的標準。 211194（ a） （a）實驗室記錄包括保證符合已制訂的規(guī)格和標準的全部完整的檢驗（包括檢查和分析）的資料。 (7）每個檢驗人員簽名及完成日期。（8）依照制訂的標準，由另一人員復查原始記錄的準確性和完整性，復查人簽名。 21115 (a）必須制訂書面規(guī)程。規(guī)定為符合標準或規(guī)格的一批藥品進行再加工的制度，并規(guī)定應采取的措施以保證再加工的藥品符合所有確定的標準、規(guī)格和特征，這種規(guī)程必須遵守執(zhí)行。 (b）不經(jīng)質量管理部門的審查批準，不得進行再加工。 606

34、.20（b） 負責采血、加上、配型、貯存及運銷全血或成分血液的人員，無論在人數(shù)、教育程度、訓練及經(jīng)驗，包括必要的職業(yè)訓練等方面，都應適當，使他們有能力完成所承擔的任務，使成品的安全性、純度及效力達到規(guī)定的水平或應有的水平。所有員工應具有與職務相稱的能力，通曉他們所從事的生產(chǎn)或檢定操作，在本職工作中運用本章各項規(guī)定方面，有必要的訓練或經(jīng)驗；有適當?shù)闹R。 211.25 （a）每位從事藥品生產(chǎn)、加工、包裝或倉貯工作的人員應接受培訓、教育及有實踐經(jīng)驗，完成委派的各項職務，培訓是按照現(xiàn)行GMP（包括本章中的現(xiàn)行GMP條例和這些條例要求的成文程序）中涉及雇員的內(nèi)容。邀請合格人員指導，并連續(xù)多次培訓；保證

35、雇員熟悉現(xiàn)行GMP（cGMP）對他們的要求。 （b）負責監(jiān)督藥品的生產(chǎn)、加工、包裝或倉貯工作的每一個人員，應受教育、培訓及有經(jīng)驗，完成委派的各項職務，以此作為提供藥品具有安全性、均一性、效價或含量、質量及純度的保證。 （C）有足夠執(zhí)行和監(jiān)督每種藥品的生產(chǎn)、加工、包裝或倉貯的合格人員。 606.20（c） 對制品的安全性及純度有不良影響的人員應從全血或成分血液采集、加工、配制、貯存或運銷場所調(diào)離。Federal Register（40FR53534，1975年11月8日）陳述，本規(guī)范的目的是將影響別人完成職責或是影響產(chǎn)品安全性和純度的人員（例如；在未采取防范措施的情況下，工作人員從檢驗區(qū)到生產(chǎn)區(qū)

36、）調(diào)離生產(chǎn)區(qū)。 21128 （a）從事藥品生產(chǎn)、加工、包裝或倉貯的人員，應穿著適合于其履行職責的清潔衣服。按需要，頭部、臉部、手部、臂部加外罩、防止藥物受污染。 （b）人員保持良好的個人衛(wèi)生和健康。 （C）未經(jīng)監(jiān)督人員充許，其他人不能進入限制進去的建筑物和設施。 （d）任何人，在任何時間，明顯地表現(xiàn)出帶有影響藥品安全性和質量的疾病或開放性損傷，應避免接觸各種成份、藥品容器、包裝設備、密封件、中間體、直至病愈或經(jīng)醫(yī)學測定認為對藥品安全性及質量無危害性時為止，教育所有人員，報告監(jiān)督人員對藥品有不利影響的健康情況。 606.10和6O6.20條描述負責人的職責是確保上崗人員經(jīng)過適當培訓并能勝任其職責

37、。 211.34顧問 為了對問題提出意見，聘請顧問。顧問應對藥品生產(chǎn)、加工、包裝或倉貯提出建議，他們受過足夠的教育、培訓、且有豐富的實踐經(jīng)驗。保留他們的姓名、地址、任何的顧問資格及服務形式等履歷資料。 60640（b）描述對充分通風的要求。 21146描述進一步詳細的通風控制步驟。 21146 (b）提供足能控制空氣正壓、微生物、塵土、濕度和溫度的設備、適應藥品生產(chǎn)、加工和貯存之需要。 （C）空氣過濾系統(tǒng)，包括預過濾器和微粒物質空氣過濾器?？諝饨?jīng)過濾才送至生產(chǎn)區(qū)，如果空氣是再循環(huán)到生產(chǎn)區(qū)，應測量塵埃含量，控制從生產(chǎn)區(qū)帶來之塵埃。在生產(chǎn)區(qū)，生產(chǎn)中發(fā)生空氣污染，應以排氣系統(tǒng)或其他系統(tǒng)充分抽出空氣，

38、控制污染。 21148 （a）在持續(xù)正壓下，應對藥品無污染的管道系統(tǒng)內(nèi)供應飲用水。飲用水應符合環(huán)境保護機構制訂的“基本飲用水條件”標準 （40CFR141部分）。不符合該標準的水。不許進入水系統(tǒng)。 （b）排水設備應有足夠的大小，可直接連接排水管及安裝防止虹吸倒流的空氣破壞設備或其他機械設備。43FR45077，1978年9月29日，修正于48FRll426，1983年3月18日。 21CFR60640（ c） 應為工作人員安裝充足的清潔方便的洗手裝置。 提供適當?shù)南礈煸O備；包括熱、冷水、肥皂、清潔劑、空氣干燥器或專用毛巾及易進入的清潔廁所設備。 211.68 （a）用于藥品生產(chǎn)、加工、包裝和貯

39、存的自動化、機械化或電子設備，包括計算機或其他類型的設備。按慣例，對其設計之成文條款作標定、檢查或核對，保證其工作性能良好。保留檢查、標定、核對等文字記錄。 (b）對保障重要生產(chǎn)變化的計算機或有關系統(tǒng)進行操作培訓，操作記錄或其他記錄只能由被認可的人員制訂。向計算機或有關系統(tǒng)輸入或從中輸出的各種方案，其他記錄或資料，應該查其準確性，輸入計算機或有關系統(tǒng)內(nèi)的檔案資料，除與實驗室共同分析計算的結果可消除外，其他的應保留。文字記錄與相應的證明資料一起保存。事先設計好的硬件復制品或多種選擇系統(tǒng)，如復印件、磁帶或微型膠卷等，保證其支持資料正確，可靠及完整，出現(xiàn)資料改動、非人為消除或遺失時，應維修。 606

40、40（d） 提供安全衛(wèi)生的處理設備，用予處理 （1）全血或成分血液采集、加工及配型試驗過程中形成的垃圾及用過的紙制品 （2）不適于應用或運銷的全血或成分血液。 21156 (a）所有用作藥品生產(chǎn)、加工、包裝及貯存的廠房應保持清潔、衛(wèi)生的環(huán)境、且不受咽齒動物、鳥類、昆蟲及其他害蟲侵擾（實驗動物除外）。垃圾和有機廢料，定時以衛(wèi)生的方法控制與處理。 60660 (a）采血、加工、配型試驗、貯存及運銷全血或成分血液用的設備應保持清潔、有秩序，其放置位置應便于清潔及保養(yǎng)。設備應按標準操作規(guī)程定期進行檢查、標化及校正。設備的設計應符合本章有關全血及成分血液用設備的正式規(guī)定。 606100（b）（15） 要

41、求SOPs應包括對儀器設備的維護及校準的及程序。 21167 (b）制訂藥品生產(chǎn)、加工、包裝或貯存設備（包括用具）的清潔和保養(yǎng)文字程序并且執(zhí)行。這些程序包括，但不一定限于以下內(nèi)容： （1）分配清潔、保養(yǎng)任務。 （2）保養(yǎng)和清潔細目一覽表，包括消毒一覽表。 （3）詳細說明用于清潔和保養(yǎng)的設備、物品和方法。拆卸和裝配設備的方法必須保證適合清潔和保養(yǎng)的要求。 （4）除去或擦去前批遺留物的鑒定。 （5）已清除了污染的清潔設備的保護。 （6）使用前檢查清潔的設備。 （C）保留保養(yǎng)、清潔、消毒的記錄，按211180及211182的說明檢查。 211105（b） （b）一種藥品每批生產(chǎn)使用的主要設備，以一鑒

42、別性識別號或代號加以識別，此鑒別號或代號記錄在該批產(chǎn)品的記錄上。若生產(chǎn)中只使用一種特殊型號的設備，可用該設備名字代替鑒別性識別號或代號。 606100(b）（16） 要求有書面的SOPs，內(nèi)容包括貼標示程序后避免標簽混淆的保障措施。 606120 （b）貼標簽操作應進行下列控制： （l）收到標簽時，應按已批準的最后付本復查及校對，在制品的品種及標簽的內(nèi)容上保證與已批準的付本準確一致。 211122 (a）制訂詳述標簽和包裝材料的接收、鑒別、貯存、裝卸、取樣檢驗的程序，并遵循這些成文程序。在接收、用于藥品包裝和貼標簽前，有代表性地對其取樣與檢驗。 (b）符合成文規(guī)格標準的標簽和包裝材料，可批準發(fā)

43、放使用，不符合規(guī)格者，不得用于生產(chǎn)。 （C）接收每批不同的標簽和包裝材料，均須簽收、測試、無論是接收或拒收、須保留其記錄。 606.100（b）（16）見上述 606120（b） （2）不同制品的每一種標簽的保存及管理，應避免混淆，廢標簽應銷毀。 （3）在貼標簽程序中應有必要的全面核對措施，對特殊標示程序及標示設備應有相應的控制程序。如果自動標示設備仍然使用前一生產(chǎn)階段的標示內(nèi)容。從而可能造成下一階段的標示出現(xiàn)差錯時，應采取相應的措施防止出現(xiàn)此類情況。 包裝見60665（a），無熱原容器見60665（b），外觀檢查見606.100（b）（13）。由單位血液追查獻血員的程序及成品容器見640 2

44、（C） 211125標簽的發(fā)放 (a）嚴格控制已發(fā)放的，用于藥品的標簽。 (b）已發(fā)放的一批標簽材料，須認真檢查其均一性，應與一批或單批生產(chǎn)記錄中說明的標簽一致。 （C）核對發(fā)放的，已使用的及回收的標簽，若發(fā)現(xiàn)成品數(shù)量與發(fā)出的標簽數(shù)量不符，差額超出根據(jù)歷史水平先前定下的數(shù)量范圍，則需對這些偏差作出評估，按照211.192要求調(diào)查原因。 （d）超出有關批號或控制號的標簽，全部應毀。 （e）回收的標簽，如保留應加上證明標志貯存，防止混淆。 （f）制訂發(fā)放標簽的詳細控制程序，并遵循。 211.130包裝和標簽操作 設計保證標簽，標示及包裝材料正確用于藥品的程序,并遵循。這些程序結合下列特點： (a）

45、預防混合和由物理的或其他操作空間物質引起的交叉感染。 (b）帶批號或控制號藥品的鑒別。允許檢查該批藥品的制造和控制歷史。 （C）包裝工作開展前；檢查包裝和標簽材料的適 用性和正確性，且這些檢驗所提供的證明文件應 符合批生產(chǎn)記錄。 （d）使用前，立即檢查包裝和貼標簽設備，保證所有藥品離開先前的操作，同時移開不適用于隨后操作的包裝和標簽材料，檢查結果以批生產(chǎn)記錄形式提供證明文件。 211134藥品檢查 （a）已包裝和貼標簽的產(chǎn)品，在結束工作時，應檢查，保證本批容器和包裝的標簽正確無誤。 (b）操作結束時，每組收集一個代表性樣品，同時檢查標簽。 （C）檢查結果記錄在該批的生產(chǎn)或控制記錄中。 6064

46、0（a）（4） 初次血清學試驗結果可疑，在重試前；于指定位置貯存待檢全血或血液成分。 60640(a)（6） 用于隔離貯存、管理、處理不適合應用的制品及試劑。 211142 制訂和遵循藥品入庫程序、包括： （a）藥品發(fā)放前，由質量控制部門待檢。 （b）藥品在適當?shù)臏囟取穸群凸饩€下貯存，不影響藥品的均一性，效價或含量，質量及純度等。 血液、血液成分和進一步加工產(chǎn)品的規(guī)格和標準見600s606140 實驗室檢定程序應包括： （a）實驗室科學可靠，有適宜的規(guī)格標準及試驗檢查細則；以保證全血及成分血液的安全、純度、效力及效果； (b）為了監(jiān)控實驗室檢定操作及儀器可靠性、準確性及精密度，應有適當?shù)囊?guī)定

47、。 （C）充分鑒別及管理檢定樣品，使樣品與特定的待檢制品單位相聯(lián)系；或與其供血者、或與特定的受血者相聯(lián)系； 606.60 （2）儀器的檢查、標化及校正應達到下達次數(shù)，但不限于此 211160 （a）按本部門的要求，制訂規(guī)格、標準、取樣方法、試驗程序或其他實驗室控制機制，包括上述內(nèi)容的修改，由有關部門起草和復查，并經(jīng)質量控制部門批準，遵守本部門中各要求，在實施時，提供證明文件，任何對成文的規(guī)格、標準、取樣方法、試驗程序或其他實驗室控制機制的改動，應作記錄，并提供證明這些改動是正確的。 （b）實驗室控制的內(nèi)容、包括科學地制訂完善、合理的規(guī)格、標準、取樣方法及為保證各種成分、藥品容器、密封件、中間體

48、、標簽和藥品符合均一性、效價和含量、質量與純度標準而設計的檢驗程序。實驗室控制包括： (1）根據(jù)接收的成文規(guī)格、測定用于藥品生產(chǎn)加工、包裝及貯存的每裝貨量中的每批的成份、藥品容器、密封件和標簽。保證它們符合制定的規(guī)格標準、此規(guī)格包括使用的取樣和檢驗程序說明，樣品有代表性及經(jīng)適當鑒別。這些程序亦要求對任何變質的成分、藥品容器或密封件作重復檢驗。 （4）若儀器、設備、量具和記錄裝置的準確度和或精密度范圍不符，按照制訂的成文方案。包含具體說明書，一覽表，準確度和精確度范圍及治療作用條款，在適當時間間隔內(nèi)，對這些儀器、設備進行標定。不符合已制定規(guī)格的儀器、設備，不能使用。 產(chǎn)品的規(guī)格標準是指對要求或建

49、議的病毒標志物檢查質量控制檢定以及與血液機構自身的 SOPs列出的試驗要求結合在一起的其它試驗檢查。合格標準由產(chǎn)品規(guī)格確定。 211165 （a）發(fā)放前，每批藥品須經(jīng)實驗室測定，保證其符合藥品的最終規(guī)格標準，包括特性和活性成分的含量。對有效期短的，需無菌和或熱原試驗的放射藥物特殊批號，可在上述試驗完成前發(fā)放。規(guī)定盡快完成試驗。 （d）對質量控制部門的取樣和檢驗的接收標準是滿足保證那些藥品批號符合各自的規(guī)格標準和統(tǒng)計學的質量控制標準。這些標準是批準和發(fā)放藥品的條件，此統(tǒng)計學質量控制標準包括適當?shù)慕邮账胶突蜻m當?shù)木苁账健?（e）證實和提供文件，證明經(jīng)嚴格使用的檢驗方法的準確性、靈敏性、特異性和

50、重復性。此驗證和證明，可按照 211.194(a）(2)項完成。 （f）不符合制訂的標準、規(guī)格和其他有關質量控制標準的藥品，應拒收，但可返工。待返工的藥品，在接收和應用前，須符合標準、規(guī)格和其他有關標準。 606120（a）（1） 收到標簽時與樣本標簽核對，保證收到的標簽特性,內(nèi)容準確無誤，與樣本標簽完全一致。 606.160（b）（20）（v） 提供保存貼標簽的記錄，包括負責人的簽名。 211.184 (d）按 211122（C）和 211.130（C）制訂的規(guī)定，檢查或復查標簽和貼簽所提供的文件。 生產(chǎn)和質控主記錄應包括211186（a）項要求的簽名 211.186 （a）保證批與批間的一

51、致性，制備各批藥品的主要生產(chǎn)和控制記錄（包括各批的量）、由一個人填寫日期和簽名（全名；手簽）。由另一人單獨核買。填寫日期和簽名，此主要生產(chǎn)和控制記錄的制備，由一文字加以說明，并要遵循。 606.160（a）（6）描述了關于保存記錄的要求，對血液及血液成分批次產(chǎn)品的記錄不要求都記入同一記錄內(nèi)。生產(chǎn)過程中的每個重要步驟的記錄應易于查找。 211188 每批生產(chǎn)的藥品有批的生產(chǎn)和控制記錄，包括每批有關生產(chǎn)和控制的完整資料。這些記錄包括： （a)適當?shù)闹饕a(chǎn)或控制記錄、復查、注明的日期及簽名的準確復制件。 (b）完成本批的生產(chǎn)、加工、包裝、貯存中各項重要措施項提供的資料，包括： (1）日期。 （2）

52、使用的重要設備和生產(chǎn)線的特性。 (3）每批使用的成品或中間體的具體鑒別。 （4）加工過程中使用的成份的重量和容量。 （5）加工過程和實驗室控制結果。 （6）使用前、后，包裝和貼標簽地區(qū)的檢查。 (7）在適當加工階段，實際產(chǎn)量的說明和理論百分數(shù)的說明。 （8）完整的標簽控制記錄，包括全部使用的標簽樣本或復制件。 （9）藥品容器和密封件的說明。 （10）已經(jīng)完成的取樣; （11)生產(chǎn)中、執(zhí)行和直接監(jiān)督或復查各個重要過程的人員身份證明。 (12)對任何的調(diào)查，按 211.192進行。 （13）檢查結果，按211.134處理。 606.170 對于因每批次血液或血液制品的采血或輸血而涉及到產(chǎn)生不良反應的任何投訴報告均應記錄保存。對每個不良反應報告都應全面調(diào)查，對不良反應應寫出書面的調(diào)查報告，包括結論及調(diào)查過程，并由采血或輸血部門將其做為該批成品記錄的一部分歸檔保存