藥物制劑的穩(wěn)定性ppt課件

1、中國藥科大學藥劑學教研室,第三章 藥物制劑的穩(wěn)定性,教學內(nèi)容,第一節(jié) 概述 第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎 第三節(jié) 制劑中藥物的化學降解途徑 第四節(jié) 影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法 第五節(jié) 固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點及降解動力學 第六節(jié) 藥物穩(wěn)定性試驗方法 第七節(jié) 新藥開發(fā)過程中藥物系統(tǒng)穩(wěn)定性研究,第一節(jié) 概 述 一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義 藥物制劑的穩(wěn)定性對保證藥品的安全有效是非常重要的。 藥物制劑穩(wěn)定性是制劑開發(fā)與機械化大生產(chǎn)中的一個重要問題。 某些抗生素和生化制劑、蛋白類及液體制劑的穩(wěn)定性問題甚為突出。因此，合理地進行劑型設計，提高制劑的穩(wěn)定性是十分必要的,二、研究藥物制劑穩(wěn)定性

2、的任務 藥物制劑的穩(wěn)定性:化學、物理、生物學、藥效學和毒理學穩(wěn)定性. 化學穩(wěn)定性:化學反應-藥物降解-含量(或效價） 物理穩(wěn)定性:物理性能發(fā)生變化，混懸劑沉淀； 乳劑的分層，片劑的崩解度、溶出度的改變等。 生物學穩(wěn)定性:藥物制劑由于受微生物的污染，而發(fā)生變質(zhì)、腐敗等。 探討影響穩(wěn)定性的因素、尋求提高制劑穩(wěn)定性的措施，從而保證藥物制劑的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性的依據(jù),第二節(jié)藥物穩(wěn)定性化學動力學基礎 20世紀50年代初期Higuchi等用化學動力學的原理來評價藥物的穩(wěn)定性。 一、反應級數(shù) 反應級數(shù)是用來闡明反應物濃度與反應速率之間關(guān)系的參數(shù)。反應級數(shù)類別多種。 多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級或偽一

3、級反應進行處理,一）零級反應 凡反應速率與反應物濃度無關(guān)的反應。零級微分速率方程為： 積分式為：C0-C=k0t 或C=C0-k0t k0量綱為濃度 .時間-1,二）一級反應 凡反應速率與反應物濃度的一次方成正比的反應，其微分速率方程為: 積分式為: lgC= kt/2.303 + lgCo或C=Coe-kt 式中，k量綱為時間-1。以lgC與t作圖呈直線，直線的斜率為-k/2.303，截距為lgCo,通常將反應物消耗一半所需的時間稱為半衰期（half life）,記作t1/2。在恒溫時，t1/2與反應物的濃度無關(guān)。 對于藥物降解，常用降解10%所需的時間，稱有效期，記作t0.9。在恒溫時，t

4、0.9也與反應物濃度無關(guān),三）二級反應和偽一級反應 反應速率與兩種反應物濃度CA 、CB的乘積成正比的反應，稱為二級反應。 當CA CB時或CB保持恒定不變，則反應表現(xiàn)出一級反應的特征(反應速率僅與CA有關(guān)），故稱為偽一級反應。例如：在酸或堿的催化下所發(fā)生的酯的水解，可用偽一級反應處理,反應速率的方程極其特征,特征,例題,1 一個藥物的水溶液濃度為0.1mol/L，其降解速率常數(shù)為0.05年1 ，則其有效期為多少？ 2例：某800IU/ml抗生素溶液，25放置一個月其含量變?yōu)?00IU/ml。若此抗生素的降解服從一級反應 問：降解半衰期為多少？ 第40天的含量變?yōu)槎嗌伲?求此溶液的有效期,二、

5、溫度的影響與穩(wěn)定性預測 （一）阿侖尼烏斯（Arrhenius）方程 大多數(shù)反應，溫度對反應速率的影響比濃度更為顯著，當溫度升高時，絕大多數(shù)的化學反應速率增大。反應速率常數(shù)與溫度之間的關(guān)系式，即著名的Arrhenius經(jīng)驗公式： 式中, A頻率因子；E活化能；R氣體常數(shù)。將上式取對數(shù)，則公式的形式變?yōu)椋?或,二）藥物穩(wěn)定性預測 藥物穩(wěn)定性預測的基本方法仍是經(jīng)典恒溫法，根據(jù)Arrhenius方程以lgk對1/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率=-E/（2.303R）,由此可計算出活化能E。 若將直線外推至室溫，就可求出室溫時的速度常數(shù)（k25）。由k25可求出分解10%所需的時間

6、（即t0.9）或室溫貯藏若干時間后剩余藥物濃度,第三節(jié) 制劑中藥物化學降解途徑 水解和氧化是藥物降解二個主要途徑, 其他如異構(gòu)化、聚合、脫羧等反應。 一、水解 水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物主要有酯類（含內(nèi)酯）、酰胺類（含內(nèi)酰胺）等。 （一）酯類藥物的水解 含有酯鍵的藥物水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下, 水解反應加速，特別在堿性溶液中,鹽酸普魯卡因的水解可作為酯類藥物的代表，水解后失效： 酯類水解，往往使溶液的pH下降，有些酯類藥物滅菌后pH下降，即提示可能發(fā)生了水解。 內(nèi)酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開環(huán)。硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，可以發(fā)生水解,二）酰胺類

7、藥物的水解 酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類等。利多卡因、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬此類藥物。 氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸 在pH27范圍內(nèi)，pH對水解速度影響不大，其最穩(wěn)定pH是6。 pH8時水解作用加速,且在pH8時還有脫氯的水解作用,青霉素和頭孢類含不穩(wěn)定-內(nèi)酰胺環(huán)，易裂環(huán)失效。 如氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為-氨芐青霉酰胺酸，其水溶液最穩(wěn)定的pH為5.8（在pH 6.6時，t1/2為39天）,故宜制成注射用無菌粉末（粉針劑）-注射用氨芐青霉素鈉。 在臨用前，用0.9%氯化鈉注射液溶解后輸液，10%葡萄糖注射液對本

8、品有一定的影響，乳酸鈉注射液對氨芐青霉素鈉的水解有著顯著的催化作用，二者不能配合,三）其它藥物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷(在堿性溶液中,嘧啶環(huán)破裂,水解速度加快)。 阿糖胞苷的最穩(wěn)定pH為6.9，其水溶液經(jīng)穩(wěn)定性預測t0.9約為11個月左右，也需制成注射用粉針劑,二、氧化 氧化也是藥物變質(zhì)最常見的反應（失去電子或脫氫稱為氧化）。藥物氧化分解常是自動氧化。自氧化反應常為鏈式反應，以RH代表藥物，一般鏈反應分以下三步： 第一步 鏈形成： 第二步 鏈傳播： RO + O2 ROO 過氧化根ROO從有機物中奪取H形成氫過氧化物，即：ROO + RH ROOH + R ，金屬離子能

9、催化此鏈傳播過程。 第三步 鏈終止: 游離基ROO與游離基抑制劑X，或二個游離基結(jié)合形成一個非游離基，鏈反應終止,許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。 （一）酚類藥物的氧化 這類藥物分子中具有酚羥基，如左旋多巴、腎上腺素、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。 左旋多巴（用于治療震顫麻痹癥）氧化后形成有色物質(zhì)（最后產(chǎn)物為黑色素）。 腎上腺素的氧化與左旋多巴類似，先生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素,二）烯醇類藥物的氧化 維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化,三）其它類藥物的氧化 芳胺類如磺胺嘧啶鈉，吡唑酮類如安乃近，噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等，都易氧化

10、。 含有碳-碳雙鍵的藥物如維生素A或D的氧化，是典型的游離基鏈式反應。 三、其它反應 （一）異構(gòu)化作用 通常藥物異構(gòu)化后，生理活性降低甚至沒有活性。異構(gòu)化一般分光學異構(gòu)化和幾何異構(gòu)化二種。 1. 光學異構(gòu)化 光學異構(gòu)化可分為外消旋化作用和差向異構(gòu)化作用,外消旋化作用： 左旋莨菪堿也可能發(fā)生外消旋化作用而失效。外消旋化反應經(jīng)動力學研究系一級反應。 差向異構(gòu)化作用：是指具有多個不對稱碳原子上的基團發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象。四環(huán)素。毛果蕓香堿。麥角新堿。 2.幾何異構(gòu)化 藥物的反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性具有差別。例如，維生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多種維生素制劑中，維生素A除

11、了發(fā)生能發(fā)生氧化外，還可發(fā)生幾何異構(gòu)化作用（在2, 6位形成順式異構(gòu)體），活性降低,二）聚合作用 聚合(polymerization)是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復雜分子。氨芐青霉素濃的水溶液聚合反應：-內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個分子反應形成二聚物，高聚物，過敏反應。 （三）脫羧作用 對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在下很易脫羧，生成間氨基酚，還可進一步氧化變色。 普魯卡因水解產(chǎn)生對氨基苯甲酸以外，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)-鹽酸普魯卡因注射液易變黃的原因。 碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時產(chǎn)生二氧化碳（實質(zhì)上是脫羧作用），故溶液及安瓿空間均應通以二氧化碳抑制脫羧作用,第四節(jié)

12、影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法 一處方因素對穩(wěn)定性的影響及解決方法 處方因素對制劑穩(wěn)定性影響很大，主要包括pH、廣義的酸堿催化、溶劑、離子強度、表面活性劑、某些輔料等因素。 （一）pH的影響 許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解，這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸堿催化。此類藥物的水解速度，主要由pH決定。pH對速度常數(shù)k的影響可用下式表示,k = k0 + kH+ H+ + kOH- OH- 式中，k0參與反應的溶劑分子的催化速度常數(shù)； kH+，kOH-酸催化速度常數(shù)和堿催化速度常數(shù)。 在pH很低時,H+OH- ,主要

13、是酸催化 lgk = pH+ lgkH+ 以lgk對pH作圖得一直線，斜率為-1。 設Kw為水的離子積,即Kw=H+OH-， OH-= Kw/H+，故在pH較高時H+OH-得： lgk = pH + lgkOH- + lgKw 以lgk對pH作圖得一直線，斜率為+1，在此范圍內(nèi)主要由OH-催化。 反應速度常數(shù)k與pH關(guān)系的曲線：pH-速度圖。 最低點所對應的pH值，即為最穩(wěn)定pH，常以pHm表示,pH-速度圖有各種形狀，典型的V型圖不多見。 硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范圍內(nèi)的pH-速度圖呈V型（硫酸阿托品水溶液最穩(wěn)定pHm為3.7）。 某些藥物水解的pH-速度圖呈S型，如乙酰水楊酸；鹽酸普

14、魯卡因pH-速度圖有一部分呈S型,pHm,二）廣義酸堿催化的影響 按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子H+的物質(zhì)為廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)為廣義的堿。這種催化作用即為廣義的酸堿催化(General acid-base catalysis)或一般酸堿催化。 廣義的酸堿：如醋酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液(NaH2PO4)、枸櫞酸鹽、硼酸鹽等。 增加緩沖液濃度的方法（pH恒定），來觀察觀察緩沖液對藥物的催化作用。 在實際生產(chǎn)中，盡可能選用低濃度或沒有催化的緩沖系統(tǒng),三）溶劑的影響 溶劑對穩(wěn)定性的影響比較復雜。對于易水解的藥物，采用介電常數(shù)較低的非水溶劑（如乙醇、丙二醇等）而使其穩(wěn)定。下式可

15、以說明介電常數(shù)對藥物穩(wěn)定性的影響。 lgk = k* ZA ZB / + lgk 式中：k降解速度常數(shù)；k溶劑的 =時的降解速度常數(shù)，介電常數(shù)；K* 固定溫度下的常數(shù)；ZA 和ZB 溶液中藥物A和溶劑B所帶的電荷。 當ZA ZB= （+） 時， ， k ； 當ZA ZB= （） 時， ， k,四）離子強度的影響 電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，鹽（如某些抗氧劑）防止氧化，緩沖劑調(diào)節(jié)pH。因而存在離子強度對降解速度的影響，這種影響可用下式說明： lgk = lgko + 1.02 ZAZB 0.5 式中，k降解速度常數(shù)；ko溶液無限稀時(=0)的降解速度常數(shù)；離子強度；ZAZB溶液中離子所帶的電荷. 當ZA Z

16、B= （+） 時， ， k ； 當ZA ZB= （） 時， ， k ； 當ZA ZB= 0 時， ， k 不變（藥物是中性分子,五）表面活性劑的影響 一般來說，加入表面活性劑后，由于形成膠束（膠團）可使藥物的穩(wěn)定性增加，如苯佐卡因易受堿催化水解，但在5%的十二烷基硫酸鈉溶液中，30C時的t1/2增加到1150分鐘（不加十二烷基硫酸鈉時僅為64分鐘）。 膠束（膠團），形成了一層“屏障” 阻止了OH進入膠束對其酯鍵的攻擊。 但要注意，表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80（聚山梨酯80）可使維生素D穩(wěn)定性下降。故須通過實驗，正確選用表面活性劑,六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響 一些半固體

17、劑型如軟膏、霜劑，藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關(guān)。聚乙二醇能促進軟膏中的氫化可的松的分解，有效期只有6個月?；|(zhì)聚乙二醇也可使栓劑中的乙酰水楊酸分解,產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。 某些的潤滑劑對乙酰水楊酸的穩(wěn)定性影響較大。如硬酯酸鎂（或鈣）可能與乙酰水楊酸反應形成相應的乙酰水楊酸鎂（或鈣），使系統(tǒng)的pH提高，從而加快乙酰水楊酸的分解。因此，生產(chǎn)乙酰水楊酸片時，不應使用硬脂酸鎂這類潤滑劑，而須用滑石粉或硬脂酸等,二、外界因素對穩(wěn)定性的影響及解決方法 外界因素包括溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等。 （一）溫度的影響 一般來說，溫度升高，反應速度加快。根據(jù)Vant Hoff規(guī)

18、則：溫度每升高10C，反應速度約增加24倍。然而不同反應增加的倍數(shù)可能不同，故上述規(guī)則只是一個粗略的估計。 Arrhenius提出的方程，定量地描述了溫度與反應速度之間的關(guān)系，是藥物穩(wěn)定性預測的主要理論依據(jù),二）光線的影響 光是一種輻射能，光線波長越短，能量越大，故紫外線更易激發(fā)化學反應，加速分解。 有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應叫光化降解，其速度與系統(tǒng)的溫度無關(guān)。 光敏感的藥物硝普鈉、氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強的松、葉酸等，藥物結(jié)構(gòu)與光敏感性可能有一定的關(guān)系，如酚類和分子中有雙鍵的藥物，一般對光敏感的藥物制劑，制備過程中要避光操作,三）空氣（氧）的影響

19、大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。大氣中的氧進入制劑的主要途徑： 一方面是氧在水中有一定的溶解度，在平衡時，0C為10.19ml/L，25C為5.75ml/L，50C為3.85ml/L，100C水中幾乎就沒有氧存在； 一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮氣，置換其中的氧,加抗氧劑,強還原劑；阻化劑（鏈反應）；協(xié)同劑（增加抗氧） 油溶性：BHA,BHT 水溶性：弱酸性:焦亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉 弱堿性：亞硫酸鈉，硫代硫酸鈉,四）金屬離子的影響 來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。微量金屬離子對自動氧化反應有顯著的催化作用。 選用純度較高的原輔料； 操作過程中不要使用

20、金屬器具； 加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應用，效果更佳。依地酸二鈉常用量為0.005%0.05,五）濕度和水分的影響 濕度與水分對固體藥物制劑的穩(wěn)定性的影響特別重要。 藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度（CRH%）的大小。 這些原料藥物的水分含量，一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快,六）包裝材料的影響 藥物貯藏于室溫環(huán)境中，主要受熱、光、水汽及空氣（氧）的影響。包裝容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。 玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過，為目前應用最多的容器。但可能釋放堿性物質(zhì)和脫落不

21、溶性玻璃碎片。 塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、等一類高分子聚合物的總稱。藥用包裝塑料應選用無毒塑料制品。一般片劑, 膠囊劑的包裝, 可采用高密度聚乙烯容器,三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法 （一）改進藥物劑型或生產(chǎn)工藝 1.制成固體劑型 凡是在水溶液不穩(wěn)定的制成固體制劑。供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。供注射的則做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。青霉素類、頭孢菌素類藥物目前基本上都是固體劑型。 2. 制成微囊或包合物 某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性。如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高。也有將維生素C、硫酸亞鐵制成微囊，防止氧化。有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。 橡

22、膠廣泛用作塞子、墊圈、滴頭等，它可吸附溶液中的主藥和抑菌劑，特別對于抑菌劑的吸附可使抑菌效能降低，此點不能忽視,3. 采用直接壓片或包衣工藝 一些對濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一。 （二）制成難溶性鹽 可將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。青霉素還可與N, N-雙芐乙二胺生成青霉素G（長效西林），其溶解度進一步減?。?:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服,第五節(jié) 穩(wěn)定性特點及降解動力學 一、固體藥物制劑穩(wěn)定性特點 （一）與系統(tǒng)的不均勻性、多相性有關(guān) 固體劑型的系統(tǒng)是不均勻的； 固體劑型又是多相

23、的（常包括氣相、液相和固相），這些相的組成和狀態(tài)可能發(fā)生較復雜的變化。 固體劑型的穩(wěn)定性研究，是一件十分復雜的工作,二）與藥物的晶型有關(guān) 固體藥物有時具有不同的晶型，其理化性質(zhì)如溶解度、熔點、密度、蒸氣壓、光學和電學性質(zhì)也就不同，故穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。 如利福平、氨芐青霉素鈉、維生素B1等的穩(wěn)定性與晶型有很大關(guān)系。利福平有無定型(mb.172180C)、晶型A(mb.183190C)和晶型B(mb.240C)。無定型在70C加速實驗15天，含量下降10%以上，而晶型A和晶型B的含量僅下降1.5%4%，在室溫下貯藏3年，含量仍在90%以上,三）固體藥物之間有相互作用 固體劑型中不同組份之間的相互作用

24、會加速某組分的分解，加有1%滑石粉與加有0.5%硬脂酸鎂的處方相比，后者使片劑中的乙酰水楊酸分解顯著加速,四）固體藥物分解有平衡現(xiàn)象 溫度對于反應速度的影響，一般：Arrhenius，平衡現(xiàn)象：Vant Hoff方程來處理。 Vant Hoff方程的形式是： lnK = + a 式中，H反應熱；常數(shù)。以平衡常數(shù)的對數(shù)對1/T作圖，得一直線，將其外推到室溫，也可求出室溫時的平衡常數(shù)及平衡濃度，從而估計出藥物在室溫時的分解限度。在此類問題中，如果最后達到平衡，速度常數(shù)對預測穩(wěn)定性沒有什么重要意義,二、固體劑型化學降解動力學 （一）成核作用理論 成核作用理論認為：在無水條件下，純固體藥物（如對氨基水

25、楊酸鈉）的熱分解曲線分為的三個階段（此種S型分解曲線，一般在較高溫度下出現(xiàn),典型的S型分解曲線,1、初始為誘導期：結(jié)晶表面和內(nèi)部活性核的形成和生長在晶體上出現(xiàn)一些裂隙，產(chǎn)生這種裂隙需要一定的時間，誘導期長短與結(jié)晶粉末的大小及溫度有關(guān)，大的結(jié)晶誘導期短 ； 2、中間為加速期：結(jié)晶在破裂過程中，產(chǎn)生大量的不規(guī)則凹口，從而提供了許多新的降解部位，形成足夠多的活性核，使反應速度大大加速，這樣就出現(xiàn)了加速期； 3、最后為衰變期：此后，顆粒大小比較均勻，形狀也比較一致，不再產(chǎn)生進一步的變化，這就進入衰變期,二）液層理論 基本假設：固體藥物分解反應是在固體表面的液膜相進行的。Guillory等用維生素A衍生

26、物來驗證這個假設。 （三）局部化學反應原理 局部化學分解的原理模型為圓柱體模型(cylinder model)，它假設化學物質(zhì)的半徑隨時間而線性下降，其變化過程也可用一級反應來處理,第六節(jié) 藥物穩(wěn)定性的試驗方法 穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，建立藥品的有效期。 包括：影響因素實驗，加速實驗和長期實驗。 一、影響因素試驗 影響因素試驗（強化試驗stress testing）在比加速試驗更激烈的條件下進行。原料藥要求進行此項試驗，。 供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄

27、層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進行以下實驗,一）高溫試驗 供試品開口置適宜的潔凈容器中，60C溫度下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目（含量、降解%)等進行檢測。明顯變化時（5）進行40C試驗。 （二）高濕度試驗 供試品開口置恒濕密閉容器中，在25C分別于相對濕度（905）%條件下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目（含量、降解%)要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。 若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%5%條件下，同法進行試驗；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求，則不再進行此項試驗,三）強光照射試驗 供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為5000500 Lx的條件下放置十天（總照度量為120萬Lxh），于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目（含量、降解%)進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時還應采用紫外光照射（200whr/m2）。 二、加速試驗 加速試驗(Accelerated testing) 的目的是通過加速藥物的化學或物理變化，為藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料,原料藥物與藥物制劑均需進行