先天性腎上腺皮質增生癥ppt課件

1、先天性腎上腺皮質增生癥（CAH,CAH 定 義 CAH 病 理 生 理 CAH 分 類 CAH 治 療,主要內容,CAH定義,CAH是一組由于腎上腺皮質激素合成途徑中酶缺陷引起的疾病，屬于常染色體隱性遺傳病，新生兒中的發(fā)病率為1/160001/20000,CAH病理生理,腎上腺皮質由球狀帶、束狀帶、網狀帶組成 球狀帶位于最外層，約占皮質的5%-10%是鹽皮質激素-醛固酮的唯一來源 束狀帶位于中間層，是最大的皮質帶，約占75%，是皮質醇和少量鹽皮質激素的合成場所 網狀帶位于最內層，主要合成腎上腺雄激素和少量雌激素,腎上腺皮質激素的合成及調節(jié),正常腎上腺以膽固醇為原料，經一系列酶的作用產生腎上腺皮

2、質激素 他們的合成受下丘腦（CRH）-垂體(ACTH)的調節(jié) ACTH增加或者減少可使腎上腺皮質增大，皮質激素增多（或減少） 當血漿中的皮質醇（F）增高時，對又ACTH及CRH具有負反饋作用，以維持動態(tài)平衡和鈉、鉀含量的相對穩(wěn)定,醛固酮合成又受腎素-血管緊張素的調節(jié) 當血管緊張素水平增高時，球狀帶增寬，醛固酮合成及分泌增加，血管緊張素也有促進作用 腎素由腎小球旁細胞分泌，當血容量和腎灌注壓降低以及腎遠端腎小管鈉負荷降低時，腎素分泌增多，反之減少 經過上述相互調節(jié)作用，可維持細胞外液容量,CAH臨床特點,女孩多見，男：女約為1:2 臨床表現主要取決于酶缺陷的部位和嚴重程度,CAH臨床表現,21-

3、羥化酶缺乏癥（21-OHD） 最常見，占90%-95% 21羥化酶基因定位于第6號染色體短臂 CYP21基因突變：點突變、缺失和基因轉換21-羥化酶部分或者完全缺乏 F ,ACTH ,T 臨床表現為3種類型：單純男性化型、失鹽型、非典型型,單純男性化型（SV,21-羥化酶不完全缺乏，酶缺乏呈中等程度 患兒存在殘存的21-羥化酶活力，可以合成少量皮質醇和醛固酮 無失鹽癥狀，主要表現為T增高的癥狀和體征,女孩表現為假兩性畸形 女孩出生時即呈不同程度的男性化體征： 陰蒂肥大、類似男性的尿道下裂 大陰唇似男性的陰囊，但無睪丸,或有不同程度的陰唇融合 內生殖器仍為女性型，有卵巢、輸卵管、子宮 患兒2-3

4、歲后可出現陰毛、腋毛 青春期時，無女性性征,男孩表現為假性性早熟 出生時可無癥狀 生后6個月出現早熟征象 一般1-2歲后外生殖器明顯增大，陰囊增大，但睪丸大小與年齡相稱 可早期出現陰毛、腋毛、胡須、痤瘡、喉結，聲音低沉和肌肉發(fā)達,男孩和女孩共有特征 體格發(fā)育過快 BACA,矮小 皮膚黏膜色素沉著： 皮膚皺褶處最明顯：腹股溝、乳暈、腋窩、手指關節(jié)伸面 新生兒多表現在乳暈和外生殖器,失鹽型（SW,是21-羥化酶完全缺乏所致 P、17-OHP等分泌增多，F 、aldo分泌減少，高鉀低鈉 通常具有男性化表現 生后不久可有拒食、嘔吐、腹瀉、體重不增或下降、脫水、代酸等 女性患兒出生時已有兩性畸形，易于診

5、斷 男性患兒常誤診為幽門狹窄或者嬰兒腹瀉,非典型型（NC,亦稱遲發(fā)型、隱匿型或者輕型 21-羥化酶輕度缺乏 臨床表現各異，發(fā)病年齡不一 在兒童期或者青春期才出現男性化表現 男孩：陰毛早現、性早熟、生長加速、BA提前 女孩：初潮延遲、原發(fā)性閉經、多毛癥及不孕癥,11-羥化酶缺乏癥（11-OHD,約占本病5%-8% 臨床表現與21-羥化酶輕微缺乏所致，程度較輕 可有高血壓和尿潴留 高血壓特點：中等程度增高，給予糖皮質激素后血壓可下降，停藥后血壓回升,3-羥類固醇脫氫酶缺乏癥（3-HSD,罕見 3-HSD基因突變 男孩假兩性畸形：陰莖發(fā)育差，尿道下裂 女孩出生時出現陰蒂肥大、輕度男性化 新生兒期可出

6、現失鹽、脫水癥狀、病情較重,17-羥化酶缺乏癥（17-OHD,罕見 低鉀性堿中毒和高血壓 女孩可有幼稚型性征、原發(fā)性閉經 男孩假兩性畸形，外生殖器女性化，有乳房發(fā)育，但可見睪丸,實驗室檢查,生化檢測： 尿液17-羥類固醇（17-OHCS）、17-酮類固醇（17-KS）和孕三醇，其中17-KS是反應腎上腺皮質分泌雄激素的重要指標 血液17-羥孕酮（17-OHP）、腎素血管緊張素原（PRA）、醛固酮（aldo）、脫氫異雄酮(DHEA)、睪酮（T）等的測定，其中17-OHP、P、DHEA及T均可升高。 17-OHP可升高至正常的幾十倍或者幾百倍，是21-OHD較可靠的診斷依據,血電解質測定：失鹽型可

7、有低血鈉、高血鉀癥 血F、ACTH測定：SW患者的F水平低于正常；SV患者的F可正?；蛘叩陀谡?；血ACTH不同程度升高，部分患兒可正常,其他檢查,染色體檢查：外生殖器嚴重畸形 骨齡片 CT/MRI檢查：雙側腎上腺增大 基因診斷,各種類型的CAH臨床特征小結,各種類型CAH實驗室檢查,ACTH激發(fā)試驗 激發(fā)后17-OHP(nmol/L) 300 50-300 50 典型 非典型 可能正常,ACTH激發(fā)試驗 新生兒 青春前 青春發(fā)育后 基礎 60min 基礎 60min 基礎 60min P(ng/dL) 35 100 35 125 60 150 DOC(.) 20 80 8 55 8 55 1

8、7-OHP(.) 25 190 50 190 60 160 DHEA (.) 40 70 125 260 560 F (ug/dl) 10 30 13 30 10 25 ACTH劑量 新生兒0.1mg 2歲0.15mg 2歲成人0.25mg,診斷：可根據臨床表現進行診斷,鑒別診斷 1.失鹽型要與先天性肥厚性幽門狹窄或腸炎相鑒別 前者主要是反復嘔吐、腹瀉、色素沉著和生殖器外形等 后者主要是噴射性嘔吐，鋇劑造影可發(fā)現狹窄的幽門，并無色素沉著，外生殖器也正常,治療 早期診斷 早期治療 防止危重癥 遠期 替代治療 減少雄性激素產物 防止雄性化 維持良好的生長發(fā)育 防止生育力損害,重癥治療 糾正脫水 （

9、抗休克） 糾正電解質、 酸堿平衡紊亂 皮質激素替代 糖皮質激素 鹽皮質激素,糾正脫水、電解質紊亂 等滲2:1含鈉液/20ml/kg(1小時） 依據脫水程度、性質/ 60-100ml/kg/d 液體 根據血鈉情況補鈉 mmol=135-測定值0.6 體重 糾正高鉀 減輕損害 10%葡酸鈣1-2ml/kg+GS等量 堿化 5%SB3-5ml/kg GS0.5g/kg+胰島素0.3U,具體治療,CAH 常規(guī)治療用 HC, FC 及劑量,HC替代量(生理劑量) 6 - 8mg/m2/d CAH治療需 HC 超生理劑量（需個體化）:25mg/m2 /d 將影響生長 鹽皮質激素不足 加FC非加HC HC

10、mg/m2/d F C SW型 15 20 0.05-0.2mg/d 0.15mg/m 2/d 1月齡 15 25ug/d SV型 15 20 10 15 NC型 10 15,T,HC 合理,矮小 性早熟,生存質量,21OHase,ACTH,促腎上腺皮質激素 釋放激素拮抗劑,抑制T合成,雙腎上腺截除,HC緩釋劑,Dx小劑量,促性腺激素釋放 激素類似物GH,芳香化酶抑制劑 雌激素受體拮抗劑,外陰矯治手術,精神心理疏導,基因治療,干細胞治療,Int J Ped Endo 2010, May,670960,CAH 治 療 途 徑 探 索,TR拮抗劑,雙腎上腺全截除,理念基于其他內分泌腺功能亢進處理（

11、甲亢，原醛，Cushing?。?手術后腎上腺低功較CAH易處理，失鹽癥少，但腎上腺危象高（缺腎上腺髓質應激激素）， ACTH未全抑制下Nelson syn. 腎上腺殘余瘤18例CAH術后隨訪，健康，生存質量好，用小劑量GC維持，但皆ACTH,有患垂體微腺瘤風險 2例（16個月，3歲）預防性手術，隨訪至6歲，16歲身高達靶身高，無雄激素增多，但ACTH目前僅限于難治病例，不作為預防性措施,Int J Ped Endo 2010, May,670960,抗雄激素 （一,抑腎上腺T合成 酮康唑 抑制T, DHEA合成 抑制20，22 側裂鏈酶，17OH,17,20裂鏈酶 肝損，干擾P450依賴代謝藥

12、物的 作用，F 醋酸Abiraterone 較酮康唑抑酶活性高 6-7倍 BP,血K,浮腫（因前體激素,Int J Ped Endo 2010, May,670960,抗雄激素 （二,雄激素受體拮抗劑 Flutamide 與AI及小劑量HC聯合治療CAH GV,BA成熟延緩，GC用量 肝損 Bicalutamide( Flutamide衍生物 ） 與AnR親和較 Flutamide 大2倍 半衰期長（1周），毒性大減 已用于治前列腺癌 用于治CAH 有前景,第一代Testolactone 用于治性早熟，CAH(聯合Flutamide+小劑量 GC)治2年雖An,但GV,BA成熟減緩，無長 期副

13、作用 第三代Letrozole,Anastrozole 治療某些矮身材有效(抑BA,Gn,睪 雄大鼠用后T，E2， FSH(因 E2） InhB無顯著變化 精子生成大致正常 現有報道尚少,Int J Ped Endo 2010, May,670960,芳香化酶抑制劑,Tamoxifen，Raloxifen 對乳腺癌有效，對骨系統及其他系統有激 動效應，抑制 BA 成熟似無效 Fulvestrant 對ER高親和，無 E 激動劑效應，小鼠實驗 可封閉 E2 誘導的骨成熟加速,ER封閉劑（選擇性ER調節(jié)劑SERMs,CAH用GH 或聯合GnRHa治療促進身高,預 測 成 人 身 高 cm,治療前

14、1年 2年,治療組 對照組,GH治療12例 GH+GnRHa 治療8例 療程2年,J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1511-1517,性功能/性心理防治,CAH （46，XX)外生殖器畸形 46XX CAH 不論男性化程度，95%性別確認為女性 外科手術目的： 修復陰蒂，陰唇，陰道成女性化 解決尿失禁，尿路感染 維護成人期性功能，生殖功能 現存問題： 成人期隨訪2/3病例因早期手術成果欠佳，影響 日后性功能，同性戀多 手術合適的時期（？）操作改進（保留陰蒂 敏感部位神經血管束） 嚴格限制外陰暴露重復檢查或攝像（心理損傷,Int J Ped Endo 2010,692439,基 因 治 療,CAH 為單基因遺傳，理論上可行 需有動物模型以驗證，需有特異有效安全的載體供基因 安全性，靶向性，特異性是基因治療關鍵,Gene Ther 1999，6，1898-903,干 細 胞 治 療,注入SF1的 MSCs（BMCs） SF1為唯一類固醇合成基因的TF(結合到類固 醇合成基因啟動子區(qū)反應原件促轉錄） 人BMCs以腺病毒含牛SF1 cDNA轉錄 多種類固醇激素 多種類固醇代謝酶基因表達 BMCs含多能前體細胞分化成多種細胞株 腺病毒介導的SF1表達轉化鼠BMCs成能產 生類固醇的細胞,腎上腺亞群未分化睡眠（dormant )細胞 在一定