醫(yī)學免疫學-T淋巴細胞介導的適應性免疫應答

1、第十二章 T淋巴細胞介導的適應性免疫應答,主講人：陸春雪,南華大學醫(yī)學免疫學教研室,免疫應答(immune response)： 指免疫系統(tǒng)識別和清除抗原的整個過程。 1、分類： 固有免疫（先天性免疫/非特異性免疫） 適應性免疫（獲得性免疫/特異性免疫） -細胞免疫應答：由T細胞介導 -體液免疫應答：由B細胞介導,2、適應性免疫應答的基本過程,識別階段 活化、增殖和分化階段 效應階段,3、免疫應答發(fā)生的場所：外周淋巴器官或組織 免疫應答起始過程： 病原體等Ag進入血流或淋巴液 被APC捕獲、處理 攜帶至外周淋巴器官的T細胞區(qū) （淋巴結副皮質區(qū)或脾小動脈周圍淋巴鞘等） 將抗原提呈給T細胞 免疫應

2、答,第一節(jié) T細胞對抗原的識別,抗原識別,初始T細胞表面的TCR與APC表面 的Ag肽：MHC分子復合物(pMHC)的特異結合，稱為抗原識別(antigen recognition,TCR識別Ag的特點,1、TCR識別APC表面的Ag肽:MHC 分子復合物(pMHC,2、TCR識別Ag肽的MHC限制性,MHC限制性 T細胞在識別APC提呈的抗原時，不僅識別抗原肽, 還須識別與抗原肽結合成復合物的MHC分子,TCR的MHC限制性識別示意圖,外源性抗原,APC攝取、加工、處理,形成Ag肽-MHC II類分子復合物,表達于APC表面，供CD4+T細胞識別,內源性抗原,APC加工、處理,形成Ag肽-M

3、HC I類分子復合物,表達于APC表面，供CD8+T細胞識別,一、APC向T細胞提呈抗原的過程,二、APC與T細胞的相互作用,一）T細胞與APC的非特異結合,T cell,AM,APC,AM配基,結合,可逆、短暫,TCR,Ag肽:MHC分子,AM與其配體結合的作用：促進和增強T細胞表面TCR特異性識別和結合Ag肽,LFA-1、CD2,ICAM-1、LFA-3,可逆過程，篩選特異性Ag肽:MHC的過程,二）T細胞與APC的特異結合,若TCR識別相應的Ag肽:MHC分子復合物（pMHC）后，則T細胞與APC特異結合,CD3傳遞抗原活化信號至胞內,LFA-1構象改變，與ICAM-1親和力增高,穩(wěn)定、

4、延長APC與T細胞的結合,誘導抗原特異性T細胞的激活、增殖,免疫突觸（Immunological synapse,TCR-pMHC位于T細胞表面獨特區(qū)域的中央，周圍是一圈LFA-1-ICAM-1等相互作用的粘附分子,功能： （1）增強TCR與pMHC相互作用的親和力； （2）促進T細胞信號轉導分子的相互作用、信號 通路的激活等,CD4和CD8分子： 增強TCR與pMHC結合的親和力 協(xié)同刺激分子： 維持和加強T細胞與APC的直接接觸 為T細胞活化提供協(xié)同刺激信號,Mature DCs extend polarized membraneextensions toward T cells duri

5、ng priming,第二節(jié) T細胞的活化、增殖和分化,活化信號1 (抗原特異性信號,活化信號2 (協(xié)同刺激信號,細胞因子(IL-1、IL-2等)也是T細胞充分活化并增殖的重要條件,一、T細胞活化涉及的分子,一）T細胞活化的第一信號 (抗原特異性信號) Th細胞表面TCR特異性識別Ag肽/MHC復合物產生的信號。 CD3和輔助受體（CD4或CD8）分子的胞質段尾部聚集 激活酪氨酸激酶 CD3 分子ITAM中的酪氨酸磷酸化,CD3和輔助受體（CD4或CD8）分子的胞質段尾部聚集 激活酪氨酸激酶 CD3 分子ITAM中的酪氨酸磷酸化,二）T細胞活化的第二信號 (協(xié)同刺激信號,APC表面粘附分子與T

6、細胞表面相應配體結合，促進APC與T細胞直接接觸，產生T細胞活化的協(xié)同刺激信號,活化的T細胞（ICOS)-APC(ICOSL,T細胞獲得信號1，但缺乏信號2，則為無能(anergy)或發(fā)生凋亡。 * 通過阻斷或加強活化信號2,可抑制或增強免疫應答,重要的正性共刺激分子：CD28/CD80,CD86 促進IL-2基因轉錄和穩(wěn)定IL-2 mRNA,明顯促進IL-2合成。 重要的負性共刺激分子：CTLA-4/CD80,CD86 限制T細胞過度激活,活化的APC和T細胞分泌IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IFN-等多種細胞因子 激活T細胞,三）細胞因子促進T細胞充分活化,細胞因子促進T細胞充

7、分活化,1受體交聯(lián)膜表面TCR位置及構象改變 * Lck和Fyn蛋白活化 * CD3鏈酪氨酸磷酸化,2 PTK（蛋白酪氨酸激酶）活化 ： Src家族 （P56lck、P59fyn及ZAP-70,二、T細胞活化的信號轉導途徑和靶基因,PLC（磷脂酶C）-活化途徑：（了解） PIP2,水解,IP3,DAG,胞內Ca2+濃度升高,鈣調磷酸酶,蛋白激酶（PKC,轉錄因子活化,T細胞活化信號轉導，使轉錄因子（NFAT、NF-B、AP-1）活化，進入核內,與靶基因調控區(qū)結合，增強啟動子活性,細胞增殖與分化有關的基因轉錄,二、T細胞活化的信號轉導途徑和靶基因,編碼T細胞效應分子基因,1、早期： 核轉錄因子（

8、NFAT、NF-B等） 2、中期： 多種CKs及其受體基因表達（最重要：IL-2 及IL-2R）。 通過自分泌和旁分泌作用，誘導T細胞增殖、分化,T細胞活化涉及的靶基因,3、晚期： 與細胞分裂有關的轉鐵蛋白分子表達 MHC II類分子表達 遲現(xiàn)抗原、黏附分子基因表達,三、抗原特異性T細胞克隆性增殖和分化,靜止（初始）T細胞 表達中親和力IL-2R（,T細胞活化 表達高親和力IL-2R()，并分泌IL-2,分化為效應T細胞(Th、CTL,T細胞克隆增殖,IL-2與IL-2R,T細胞增殖,IL-12、IL-2,IFN,IL-4,Th0,Th3（Treg)： 負調節(jié),TGF-,IL-4,10,初始

9、CD4T,Th1：主要介導細胞IR,Th2：主要介導體液IR,IL-1、IL-6,Th17：固有免疫、炎癥發(fā)生,Tfh 再次免疫應答,1、CD4T細胞的增殖分化,Tm 再次免疫應答,IL-21、IL-6,三、抗原特異性T細胞克隆性增殖和分化,CD4+T細胞前體,2、CD8T細胞的增殖和分化,1) Th細胞依賴性： 靶細胞協(xié)同刺激分子表達低 (2) Th細胞非依賴性： 靶細胞（DC）協(xié)同刺激分子表達高,A：經活化信號1、2激活的Th細胞分泌IL-2,A,B,B：經活化信號1激活的CTL細胞表達IL-2R IL-2與IL-2R相互作用使CTL克隆擴增,Th細胞依賴性機制一,A、經活化信號1、2激活

10、的Th細胞促使APC表達B7等協(xié)同刺激分子,A,B,B、表達協(xié)同刺激分子的APC 提供活化信號1、2激活CTL分泌IL-2 IL-2與IL-2R相互作用使CTL克隆擴增,Th細胞依賴性機制二,高表達協(xié)同刺激分子的病毒感染DC，可直接刺激初始CD8+T合成IL-2、增殖分化,2） Th細胞非依賴性方式,A、病毒感染的DC細胞持續(xù)性高表達B7分子，從而提供活化信號1、2，激活CTL并使其分泌IL-2,B、IL-2與IL-2R相互作用使CTL克隆擴增,A,B,Th細胞非依賴性機制,分泌IFN- , IL-2,IL-12, TNF等,遲發(fā)型(型)超敏反應,細胞Ir,抗胞內感染和抗腫瘤,一、Th細胞的效

11、應功能,一）Th1細胞的生物學活性,第三節(jié) T細胞的免疫效應和轉歸,IFN- IL-2 IL-12,M,NK,CTL,IFN- ：促進Th1分化和抑制Th2 TNF：靶細胞凋亡,IFN- 、IL-2、IL-12,1）激活M IFN-：促進表達MHC-II，活化M； 活化Th1表達CD40L，與M上CD40結合， 活化M,1、 Th1細胞對M的作用,2）誘生并募集M： Th1細胞產生IL-3、GM-CSF、TNF-、LT、MCP-1等細胞因子,活化M的效應： 殺傷胞內寄生病原體； 進一步增強Th1細胞效應； 分泌多種炎癥細胞因子，引起以單個核細 胞浸潤和組織損傷為主要特征的慢性滲出 性炎癥,2、

12、Th1對淋巴細胞的作用 分泌IL-2：促進Th1、CTL等增殖，放大免疫效應； 分泌IFN-：促B細胞產生具有強調理作用的抗體，增強 M對病原體的吞噬。 3、Th1對中性粒細胞的作用 分泌TNF-、LT：活化中性粒細胞，促進其殺傷 病原體,二) Th2細胞的生物學活性,分泌IL-4,5 6,9,10,13,輔助B細胞介導的體液Ir,抗胞外菌感染,速發(fā)型(型)超敏反應,抗寄生蟲感染,分泌IL-4,5,三) Th17細胞的生物學活性,分泌IL-17，IL-22,IL-21, 刺激上皮細胞、內皮細胞和M等分泌多種細胞因子，參與炎癥反應和某些自身免疫病的發(fā)生,分泌IL-8，MCP-1募集活化中性粒和單

13、核細胞 分泌G-CSF 、GM-CSF刺激骨髓產生并活化中性粒和單核細胞 分泌IL-1 、 IL-6 、 TNF-誘導局部炎癥,四) Tfh的效應,分泌IL-21，表達CD40L和ICOS與B細胞表達的CD40和ICOSL相互作用，輔助B細胞在生化中心存活、增殖，促進B細胞分化為漿細胞、抗體類別轉換及抗體親和力成熟,1、效-靶細胞結合,效應性CTL高表達黏附分子，有效結合相應表達相應配體的靶細胞,效-靶細胞緊密接觸，CTL胞質內的骨架結構、胞質顆粒等向靶細胞接觸部位重新排列和分布,2、CTL的極化,3、致死性攻擊,特異性直接殺傷靶細胞，使靶細胞裂解凋亡,二、CTL細胞的效應功能,一）CTL細胞

14、的效應過程,效-靶細胞的結合,釋放穿孔素、 顆粒酶、顆粒溶解素、淋巴毒素等,細胞裂解,FasL-Fas途徑,細胞凋亡,直接特異性殺傷靶細胞,二）CTL殺傷靶細胞機制,CTL釋放穿孔素在靶細胞膜上形成孔道（G=T細胞顆粒，Go=高爾基體，M=線粒體，N=核,CTL表達FasL誘導靶細胞凋亡,活化的CTL表達FasL,Fas-FasL相互作用誘導靶細胞凋亡,CTL殺傷靶細胞的特點,CTL殺傷靶細胞具有抗原特異性，且受MHC-I類分子限制； CTL能夠連續(xù)殺傷表達相同抗原肽/MHC-I復合物的靶細胞，殺傷效率高,三、特異性細胞免疫的主要生物學效應,一)抗胞內寄生微生物感染; (二)抗腫瘤; (三)免疫損傷作用 （1）參與遲發(fā)型超敏反應; （2）參與移植排斥反應; （3）殺傷自