肺動(dòng)脈高壓的藥物治療

1、肺動(dòng)脈高壓的藥物治療,支持治療,抗凝治療,利尿劑,氧療,地高辛,支持治療,Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension,特異性藥物治療,鈣通道阻滯劑,前列環(huán)素類似物,內(nèi)皮素受體拮抗劑,5型磷酸二酯酶抑制劑,新型藥物,鈣通道阻滯劑,只有急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性的患者才能獲益 基礎(chǔ)心率較慢的患者選擇二氫吡啶類，如硝苯地平或氨氯地平；基礎(chǔ)心率較快的患者選擇地爾硫卓 推薦使用短效藥物，小劑量開始，逐漸遞增劑量，爭(zhēng)取數(shù)周內(nèi)增加到最大耐受劑量：硝苯地平劑量120-240mg，地爾硫卓240-720mg，氨氯地平 20

2、mg 應(yīng)用1年還應(yīng)再次行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)重新評(píng)價(jià),CCB的長(zhǎng)期反應(yīng),急性血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性 mPAP下降 10 mm Hg mPAP絕對(duì)值 40 mm Hg CO升高或不變,長(zhǎng)期反應(yīng)陽(yáng)性 WHO 肺高壓功能分級(jí)I-II 正常或接近正常的肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué),12個(gè)月的CCB治療,McLaughlin VV, et al. JACC. 2009; 53: 1573-619,肺動(dòng)脈高壓的治療途徑,Humbert M et al: N Eng J Med 2004; 351: 1425-1436,前列環(huán)素類似物,依前列醇 伊洛前列素 貝前列素 曲前列素,依前列醇,商品名：FLOLAN 1992年首個(gè)靶向

3、藥物，短期及長(zhǎng)期療效確切 半衰期很短，僅能通過(guò)微量輸液泵靜脈給藥 初始劑量2-4ng/kg/min，逐漸加量，維持劑量20-40ng/kg/min 嚴(yán)重不良事件包括輸液器故障，局部感染，導(dǎo)管阻塞及膿毒血癥,依前列醇改善IPAH患者6MWD,Barst R, Rubin LJ, et al: New Engl J Med 1996;334:296-301,29,Epoprostenol (n = 41)BL = 315 m,Median change from baseline(meters,20,10,0,10,20,30,30,40,Conventional (n = 40)BL = 270

4、 m,P = 0.002,31,依前列醇改善了硬皮病患者的6MWD,Badesch D et al. Ann Intern Med 2000;132:425-434,Median change (meters,依前列醇對(duì)IPAH預(yù)后的改善,Sitbon O et al. J Am Coll Cardiol. 2002;40:780-788,No. at risk17812985573621731IV epo135593420114221Hist. control,Cumulative survival,McLaughlin VV et al. Circulation. 2002;106:147

5、7-1482,伊洛前列素,商品名：萬(wàn)他維 穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，可霧化吸入，靜脈及口服給藥 吸入伊洛前列素可快速降低肺血管阻力，增加心輸出量 吸入用伊洛前列素可適用于WHO心功能III-IV級(jí)患者及肺高壓危象的搶救和治療 建議伊洛前列素每次吸入劑量為10-20g，每日69次，但其長(zhǎng)期療效仍不確切 一般耐受性較好，常見的副作用包括臉紅及下頜疼痛,AIR 研究,Death until day 90: Iloprost: n=1 Placebo: n=4,貝前列素,具有口服活性的前列環(huán)素類似物 空腹吸收迅速，30分鐘后達(dá)峰濃度 單用貝前列素治療肺動(dòng)脈高壓的短期療效肯定聯(lián)合治療：貝前列素+西地那非 最

6、常見的副作用是頭痛、顏面潮紅、下頜疼痛及腹瀉,Ikeda D, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2005;45(4):286-9,肺動(dòng)脈高壓和貝前列素鈉歐洲試驗(yàn)（ALPHABET）研究小組 J Am Coll Cardiol 美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志 2002; 39: 1496- 502,ALPHABET 研究,口服貝前列素鈉治療肺動(dòng)脈高壓的效果：一個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn) 130名PAH患者，貝前列素鈉（80g/次,每日四次），治療12周,6分鐘步行距離,Borg呼吸困難指數(shù),曲前列素,一種新型的三苯環(huán)前列環(huán)素類似物，國(guó)內(nèi)尚未上市 皮下注射、靜脈泵入、霧化

7、吸入和口服等多種給藥方式 短期及長(zhǎng)期療效均得到證實(shí) 口服劑型目前仍在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn),曲前列素,Simonneau G, Respir. Crit. Care Med. 2002;165(6): 800-4,曲前列素,IPAH,PAH,Barst RJ, et al.Eur Respir J 2006; 28:1195-1203,內(nèi)皮素受體拮抗劑,我國(guó)先前只有波生坦上市 我國(guó)注冊(cè)的適應(yīng)證有IPAH以及硬皮病相關(guān)PAH 在國(guó)外還有先心病相關(guān)PAH和兒童肺動(dòng)脈高壓的適應(yīng)證 眾多研究證實(shí)波生坦可顯著改善PAH患者運(yùn)動(dòng)耐量、WHO心功能分級(jí)以及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，耐受性良好 推薦用法是初始劑量62.5

8、 mg bid，連用4周后加量至125 mg bid維持治療 建議治療期間至少每月監(jiān)測(cè)1次肝功能,到達(dá)臨床惡化的時(shí)間,Channick R et al. 2001.Rubin L et al. 2002,波生坦對(duì)生存率的影響,0,6,12,18,24,30,36,Months,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Event rate/year (exponential): 5.5, of event-free patients,Predicted (NIH,Observed,McLaughlin et al: Eur Resp J, 2005,波生坦對(duì)肺動(dòng)脈高壓各

9、亞組患者的影響,1. McLaughlin VV, et al. ERJ 2005. 2. Rubin LJ, et al. NEJM 2002. 3. Channick RN, et al. Lancet 2001. 4. Gabbay E, et al. ATS 2004. 5. Gali N, et al. JACC 2003. 6. Denton, et al. ESWI 2005. 7. Sitbon O, et al. AJRCCM 2004. 8. Benza RL, et al. ISHLT 2003. 9. Christensen DD, et al. Am J Cardio

10、l 2004. 10. Sitbon O, et al. ESC 2004. 11. Rosenzweig EB, et al. JACC 2005. 12. Barst RJ, et al. Clin Pharmacol Ther 2003,選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑,西他生坦：STRIDE 1 and 2 1,2 2010年撤市 IPAH CTD-PAH CHD-PAH 100mg qd，肝功能異常發(fā)生率3-5% 與華法林有相互作用，華法林需減量 安立生坦：ARIES 1 and 2 3 2011年7月我國(guó)上市 IPAH CTD-PAH HIV感染相關(guān)性PAH 5mg qd 10mg qd，肝

11、功能異常發(fā)生率0.8-3,1 Barst RJ, et al. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:4417. 2 Barst RJ, et al. J Am Coll Cardiol 2006;47: 204956. 3 Galie N, et al.Circulation 2008;117:301019,安立生坦治療實(shí)例,NTproBNP:26303pg/ml3750pg/ml,5型磷酸二酯酶抑制劑,西地那非 伐地那非 他達(dá)那非 我國(guó)目前尚未批準(zhǔn)該類藥物治療肺動(dòng)脈高壓的適應(yīng)證,西地那非,許多非對(duì)照研究提示西地那非在IPAH、CTD和CHD相關(guān)PAH及CTE

12、PH患者中有良好效果1-3 FDA批準(zhǔn)的劑量為20mg tid 西地那非副作用大多為輕中度，與擴(kuò)張血管相關(guān)（頭痛、臉紅、鼻出血,1Bhatia S et al. Mayo Clin Proc 2003;78:1207-13. 2Michelakis ED, et al.Circulation 2003;108:2066-9. 3Ghofrani HA, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1139-41,西地那非來(lái)自中國(guó)的數(shù)據(jù),SUPER-1SM研究6MWD,Galie et al, N Eng J Med 2005,SUPER-1SM研究PVR

13、,Galie et al, N Eng J Med 2005,伐地那非,推薦伐地那非治療劑量為5 mg qd,持續(xù)24周后加量為5 mg bid 我國(guó)研究首次證實(shí)伐地那非可有效改善肺動(dòng)脈高壓患者的運(yùn)動(dòng)耐量、心功能分級(jí)以及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，并且耐受性良好,伐地那非,他達(dá)那非,每日服用1次的選擇性5型磷酸二酯酶抑制劑 PHIRST研究顯示他達(dá)那非在40mg qd的劑量時(shí)可以改善患者的活動(dòng)耐量、癥狀、血流動(dòng)力學(xué)和到達(dá)臨床惡化時(shí)間1,1Galie N, et al. Circulation 2009;119:28942903,治療原則,聯(lián)合治療,何時(shí)開始聯(lián)合治療,選擇何種聯(lián)合方式,聯(lián)合治療的時(shí)機(jī),聯(lián)合治

14、療以往常被用于患者病情危重、需要行肺移植之前，以贏得肺移植的時(shí)機(jī) REVEAL分析表明雖然缺乏大量證據(jù)支持，但目前聯(lián)合治療已經(jīng)被很多醫(yī)生采用。波生坦聯(lián)合西地那非是目前最常用的聯(lián)合治療方案（約占70%） 已有越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為聯(lián)合治療的方式，將會(huì)影響未來(lái)的治療模式,聯(lián)合治療的選擇,ERA+prostanoids 波生坦聯(lián)合依前列醇： BREATHE-2 1 波生坦聯(lián)合伊洛前列素：STEP 2 波生坦聯(lián)合曲前列素：TRIUMPH I 3,1Humbert M, et al. BREATHE-2. Eur Respir J 2004; 24: 3539. 2 McLaughlin VV, et

15、 al.Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 125763. 3McLaughlin V, et al.Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: A965,聯(lián)合治療的選擇,ERA+PDE-5 inhibitors 波生坦聯(lián)合西地那非： EARLY亞組研究1 COMPASS-1 2 波生坦聯(lián)合他達(dá)那非：PHIRST-1 3 西他生坦聯(lián)合西地那非：B1321003（終止） 安立生坦聯(lián)合西地那非/他達(dá)那非：ATHENA-1,1Galie N, et al. Lancet 2008; 371: 20932100. 2Gruenig E

16、, et al. J Clin Pharmacol. 2009;49(11):1343-52. 3Galie N, et al. Circulation 2009; 119: 28942903,聯(lián)合治療的選擇,PDE-5 inhibitors + prostanoids 西地那非聯(lián)合依前列醇： PACES 1 西地那非聯(lián)合曲前列素：TRIUMPH I 2 目前我科正在進(jìn)行西地那非聯(lián)合貝前列素的臨床研究,1Simonneau G, et al. Ann InternMed 2008; 149: 52130. 2McLaughlin V, et al. Am J Respir Crit Care

17、Med 2008; 177: A965,新型藥物,Rho 激酶：法舒地爾 鳥苷酸環(huán)化酶: Riociguat K通道：國(guó)內(nèi)類新藥埃他卡林 前列環(huán)素受體激動(dòng)劑：cicaprost 五羥色胺運(yùn)載體 血管活性腸肽 (VIP) 生長(zhǎng)因子 (VEGF, PDGF,總結(jié)（一,患者一旦診斷肺動(dòng)脈高壓建議開始給予支持治療 急性血管反應(yīng)試驗(yàn)在第一大類的PAH患者中都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行，從而篩選出陽(yáng)性患者獲益于大劑量鈣離子阻滯劑治療 WHO心功能分級(jí)級(jí)、急性血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陰性的患者，應(yīng)予以ERA或PDE-5抑制劑治療,總結(jié)（二,急性血管反應(yīng)試驗(yàn)陰性或者雖為陽(yáng)性，但WHO功能分級(jí)級(jí)的患者可考慮ERA或者PDE-5抑制劑或前列環(huán)素類似物治療 ERA或PDE-5抑制劑或前列環(huán)素類似物之間并沒有一對(duì)一的比較研究，