不穩(wěn)定性心絞痛病生理進(jìn)展.

1、不穩(wěn)定性心絞痛病生理進(jìn)展不穩(wěn)定性心絞痛（UA）是介于穩(wěn)定性心絞痛（SA）和急性心肌梗塞 （AMI）之間的一種不穩(wěn)定的心肌缺血綜合征，可逆轉(zhuǎn)為 SA也可能迅速進(jìn)展為 AMI甚或猝死。目前國(guó)內(nèi)外UA病生理研究的熱點(diǎn)主要集中于內(nèi)皮損傷與斑塊破 裂，血小板活化及纖溶系統(tǒng)失調(diào)造成的高凝狀態(tài)和斑塊周?chē)装Y三方面。本文 以研究最活躍的炎癥機(jī)制為重點(diǎn)試對(duì) UA病生理研究作一綜述。一、內(nèi)皮損傷與斑塊破裂 內(nèi)皮損傷是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素，開(kāi)始時(shí)為功能性 （如通透性及分泌功能等 ）的改變，繼而為形態(tài)學(xué)改變 （以至脫失）以及血液中單 核細(xì)胞、血小板等粘附并釋放各種細(xì)胞因子 （如PDGF EDGF等），巨噬細(xì)胞吞噬

2、脂質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，中層平滑肌細(xì)胞遷移至內(nèi)膜并增殖，最終內(nèi)膜增厚，脂 質(zhì)沉積而形成動(dòng)脈粥樣硬化病變。許多研究證明，斑塊破裂及隨后的血栓形成是急性冠脈事件發(fā)生的主要原因。相對(duì)于 SA冠脈病變的纖維性斑塊，UA 和AMI則主要為偏心性粥樣斑塊，即纖維脂質(zhì)斑塊，這類(lèi)斑塊內(nèi)常見(jiàn)較大的脂 質(zhì)壞死中心，體積多占斑塊的 40%以上，斑塊表面的纖維帽較薄且不光滑，纖 維帽內(nèi)平滑肌細(xì)胞較少而巨噬細(xì)胞較多，壞死中心邊緣部見(jiàn)較多的泡沫細(xì)胞及 炎性細(xì)胞，斑塊內(nèi)出血及鈣化多見(jiàn)。一般斑塊表面有內(nèi)皮覆蓋，內(nèi)皮完整時(shí)不 易形成血栓，若內(nèi)皮出現(xiàn)裂縫、糜爛或潰瘍，則可繼發(fā)血栓形成。雖然UA斑塊破裂及繼發(fā)的血栓形成從速度和結(jié)果來(lái)看

3、均不及 AMI所造成的管腔突然完全堵 塞導(dǎo)致的后果嚴(yán)重，但其本質(zhì)是相同的。動(dòng)脈粥樣斑塊脂質(zhì)核中心的大小對(duì)斑塊的穩(wěn)定性起重要作用，脂質(zhì)核中心越大，斑塊越脆弱，越易破裂。覆蓋 著脂質(zhì)核中心的纖維帽破裂最易發(fā)生在與正常內(nèi)膜的交界處 （肩部），此處的纖 維帽經(jīng)常是最薄的。斑塊的肩部也是巨噬泡沫細(xì)胞易滲透的部位，血栓下的破 裂糜爛部位經(jīng)常聚集許多激活的巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞通過(guò)吞噬細(xì)胞或釋放蛋白 溶解酶（如纖溶酶原激活物 ）和一族金屬蛋白酶 （膠原酶、明膠酶和基質(zhì)溶酶 ）， 使細(xì)胞外基質(zhì)退化，削弱纖維帽，使之易于破裂。T 淋巴細(xì)胞在斑塊破裂處釋放丫 -干擾素（IFN- 丫），IFN- 丫抑制平滑肌細(xì)胞的間質(zhì)

4、膠原基因表達(dá)，提供膠 原合成障礙和平滑肌細(xì)胞增生受抑的分子基礎(chǔ)。鈣化是復(fù)雜的動(dòng)脈粥樣硬化斑 塊的常見(jiàn)特點(diǎn)，斑塊破裂亦常見(jiàn)于鈣化部位，鈣化是動(dòng)脈內(nèi)固定的堅(jiān)硬組織， 作為斑塊破裂的力點(diǎn)或代表組織退化化學(xué)物的生成。斑塊的體積與其脆弱易破裂之間無(wú)明顯的相關(guān)性 1。較小的斑塊由于破裂前管腔狹窄較輕，尚未 建立起很好的側(cè)枝循環(huán)，一旦破裂繼發(fā)血栓形成造成阻塞，后果更為嚴(yán)重。決 定斑塊脆弱性的主要因素可能包括：脂核的大??；纖維帽的厚度；斑塊炎癥和 修復(fù)。斑塊破裂經(jīng)常是引起急性冠脈事件的血栓形成的起始原因，進(jìn)一步研究 斑塊破裂原因?qū)︻A(yù)防破裂有重要意義，如果能夠建立一種識(shí)別瀕臨破裂斑塊的 有效方法，給予及時(shí)治療，

5、那么對(duì)于 UA和 AMI的預(yù)防意義將是十分巨大的。 二、 高凝狀態(tài) 正常情況下，循環(huán)血液中血栓形成和血栓溶解能夠分別借助于 血凝和纖溶系統(tǒng)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。內(nèi)皮細(xì)胞具有很強(qiáng)的抗凝作用。其膜上有血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）分子，凝血酶與TM結(jié)合后可促進(jìn)蛋白C的活化，后者在蛋白 S的輔助下滅活因子V、毗，達(dá)到抗凝目的；與此同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)組織纖溶 酶原激活物 （t-PA） 及組織纖溶酶原激活物抑制劑 （PAI） 的生成對(duì)纖溶有重要的促 進(jìn)和調(diào)節(jié)作用；內(nèi)皮細(xì)胞表面的類(lèi)肝素物質(zhì)與血液中抗凝血酶m（AT- m）結(jié)合可增加AT-m滅活凝血酶效率達(dá)5000倍；內(nèi)皮細(xì)胞分泌的PGI2具有抑制血小板 聚集及擴(kuò)血管作用。當(dāng)內(nèi)

6、皮細(xì)胞受到刺激被活化或功能、形態(tài)受到損傷時(shí)，則由抗凝活性轉(zhuǎn)變?yōu)榇倌钚?。?nèi)皮細(xì)胞受損后表達(dá)釋放組織因子，后者 與因子特異性結(jié)合后啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)；TXA2 IL-1等激活內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生 血小板活化因子(PAF)，PAF有較強(qiáng)的促血小板聚集作用；內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，表 面ADP酶生成減少，使ADP的滅活減少，一方面ADP可誘發(fā)血小板聚集，同時(shí) %因子與內(nèi)皮細(xì)胞接觸，在 ADP存在下可誘導(dǎo)促酶活性，激活的劉因子可啟動(dòng) 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)；內(nèi)皮細(xì)胞脫落后，暴露的膠原亦可誘導(dǎo)促凝活性，激活幻因 子；當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞處于激活狀態(tài)時(shí)，除t-PA增多外，PAI也增多；內(nèi)皮細(xì)胞在激 活時(shí)尚能表達(dá)一些促凝物質(zhì)因子 V、vWF

7、等。冠脈內(nèi)膜損傷，如冠脈粥樣斑塊的破裂可暴露出膠原蛋白，從而誘發(fā)血小板聚集于受損區(qū)。與此同時(shí)，失去正常內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)的血管內(nèi)膜結(jié)構(gòu)的裸露以及組織因子的釋放可激活凝血機(jī) 制，產(chǎn)生凝血酶，凝血酶不僅能催化纖維蛋白的形成和聚合，而且還是強(qiáng)力血 小板激活劑。Kaikita 2測(cè)定UA和SA患者經(jīng)定向冠脈斑塊旋切術(shù)取得的斑 塊標(biāo)本發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞內(nèi)組織因子的表達(dá) UA組顯著高于SA組，表明組織因子的 表達(dá)在冠脈斑塊血栓形成中可能起重要作用。血小板具有促凝和抗纖溶的作用。血小板膜表面不僅能分泌、結(jié)合纖維蛋白原、凝血酶、因子V、RAg、XI、等，其表面粘附許多血漿凝血因子，如血漿纖維蛋白原、凝血酶原及因子、IX、

8、X等。血小板釋放PAI，有抗纖溶的作用。血小板的前列腺素代 謝產(chǎn)物TXA2對(duì)血管收縮、血小板聚集均有十分重要的作用，前列腺素代謝產(chǎn)物 丙二醛(MDA)可修飾LDL成為MDA-LDL被巨噬細(xì)胞攝取形成泡沫細(xì)胞。血小板激活途徑都分別/共同激活血小板，使其暴露血小板膜糖蛋白(GPn b/ m a) 受體，粘附大分子如纖維蛋白原、vWF和粘連蛋白等可通過(guò)與 GPQ b/ ma受體 的結(jié)合而橋連毗鄰血小板，在血小板聚集過(guò)程中發(fā)揮重要作用。Hoffmeister 3研究35例UA患者急性期和急性期后的凝血指標(biāo)和激肽釋放 酶-激肽和纖溶系統(tǒng)得到如下結(jié)論：UA患者冠脈內(nèi)血栓形成時(shí)處于高凝狀態(tài)(包 括接觸時(shí)相的

9、活化，激肽釋放酶系統(tǒng)活化，緩激肽生成增多，此高凝狀態(tài)的持 續(xù)還伴有纖溶障礙，可能提示再發(fā)冠脈事件的危險(xiǎn)增高)。不僅急性期，急性期后凝血活性長(zhǎng)期活化，癥狀穩(wěn)定后凝血酶-AT- m復(fù)合物和纖維蛋白降解等凝血 酶生成的分子標(biāo)志仍升高，提示高凝狀態(tài)持續(xù)，可能有再發(fā)生冠脈事件的危 險(xiǎn)，而激肽釋放酶-激肽的活化只見(jiàn)于急性期。晚近 Hoffmeister 4通過(guò)測(cè) 定t-PA,PAI,D-二聚體發(fā)現(xiàn)在UA和AMI患者發(fā)病急性期內(nèi)皮的纖溶能力有暫 時(shí)的降低，然后數(shù)天后可恢復(fù)正常水平。斑塊破裂時(shí)血栓形成與溶解兩方面的動(dòng)態(tài)平衡影響著后果。通過(guò)在 SA和UA以及AMI患者中應(yīng)用阿司匹林的保 護(hù)效應(yīng)，已經(jīng)證實(shí)血小板的

10、重要性。同時(shí)表明在UA和AMI患者中凝血系統(tǒng)的活性和血小板活性增加，AMI患者的出血時(shí)間縮短，血小板活動(dòng)度增加，TXA2亦增加。在歐洲心絞痛血栓研究(ECAT)中，纖維蛋白原、vWF,t-PA的基礎(chǔ)水平 是急性冠脈綜合征的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。三、炎癥機(jī)制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)均存在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和 T淋巴細(xì)胞，這些細(xì)胞在UA中較SA中豐富， 提示炎癥反應(yīng)在UA中是確實(shí)存在的。早年曾發(fā)現(xiàn) UA患者血液中C反應(yīng)蛋白 (CR P)的水平增高，值得注意的是 CRP是急性反應(yīng)過(guò)程產(chǎn)生的原型物質(zhì)，由白細(xì) 胞介素-6(IL-6)刺激肝臟后合成，而IL-6是單核細(xì)胞被激活后的主要產(chǎn)物， CRP在肝細(xì)胞受到刺激的6h

11、后開(kāi)始增高；相關(guān)研究證明IL-6的水平在UA患者 中較SA亦增高。Moreno 5研究UA非Q波AMI和SA患者的尸檢標(biāo)本，發(fā) 現(xiàn)3組斑塊面積相似，但其所含的巨噬細(xì)胞 3組分別為13% 14% 3% Mazzone 6發(fā)現(xiàn)UA較SA冠狀竇內(nèi)血標(biāo)本在單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞表面粘附因子CD11b/18(標(biāo)志白細(xì)胞活化)的表達(dá)增強(qiáng)，而主動(dòng)脈內(nèi)血標(biāo)本 CD11b/18的 表達(dá)相似，表明在UA中經(jīng)心臟的單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的活性增強(qiáng)；Ritchie報(bào)道7, UA患者NF-kB被選擇性地顯著激活，它不受冠脈疾病的嚴(yán)重程度 及藥物治療的影響，NF-kB在斑塊破裂部位的急性炎癥反應(yīng)中起重要作用，例 如MCP-1

12、 VCAM ICAM-1，吸引循環(huán)中的炎性細(xì)胞遷移至血管壁， NF-kB可誘導(dǎo) 基質(zhì)金屬蛋白酶基因，在粥樣硬化的血管內(nèi)膜及中膜中有活化的NF-kB,其活化程度與疾病進(jìn)展程度相關(guān)。何種因素刺激炎癥反應(yīng)的發(fā)生目前尚不清楚。理論上推測(cè)一些冠脈潛在感染因素可能起重要作用。在動(dòng)脈粥樣硬化的斑 塊內(nèi)也確實(shí)發(fā)現(xiàn)存在肺炎衣原體、巨細(xì)胞病毒等，在離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)巨細(xì)胞病毒 感染過(guò)的內(nèi)皮細(xì)胞可促進(jìn)凝血系統(tǒng)的活性白細(xì)胞粘附。另外一個(gè)影響炎癥反應(yīng) 發(fā)生的因素可能與個(gè)體對(duì)炎癥刺激的反應(yīng)性不同有關(guān)，Liuzzo 等8比較了UA和 SA患者冠造和PTCA前后周?chē)蠧RP淀粉樣蛋白A、IL-6的水平，發(fā) 現(xiàn)SA患者手術(shù)前后這些

13、因子均處于正常水平，而在UA患者這些因子在術(shù)前已增高的基礎(chǔ)上進(jìn)一步增高，表明斑塊破裂本質(zhì)上不是引起炎癥反應(yīng)蛋白增高的 主要原因，而已增高的基礎(chǔ)水平是對(duì)微小刺激高反應(yīng)性的標(biāo)志，這樣，對(duì)非特 異性刺激的高反應(yīng)性可能與UA的病生理相關(guān)。急性冠脈綜合征炎癥反應(yīng)是炎癥細(xì)胞被激活的結(jié)果，許多炎癥細(xì)胞存在于破裂的粥樣斑塊內(nèi)，可能通過(guò) 以下機(jī)制加重?fù)p害反應(yīng)：1. 內(nèi)皮細(xì)胞功能：活化炎癥細(xì)胞分泌物質(zhì)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有潛在的激活作用，使其抗粘附和抗凝功能轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M(jìn)粘附和聚集的功 能。內(nèi)皮細(xì)胞受到IL-1、腫瘤壞死因子(TNF)、內(nèi)毒素表達(dá)粘附因子如：細(xì)胞 間粘附因子1(ICAM-1 )和E選擇素的刺激，分泌可溶性化學(xué)誘

14、導(dǎo)劑如單核細(xì)胞 炎癥蛋白1(MCP-1)、單核細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)和 IL-8。各種粘附因子和 化學(xué)誘導(dǎo)劑對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的激活作用幾乎是同時(shí)協(xié)調(diào)發(fā)生的。IL-1和TNF的促凝作用是一種加強(qiáng)作用，比與單獨(dú)起介導(dǎo)作用的物質(zhì)促凝作用強(qiáng)得多。在家兔體 內(nèi)注射IL-6可提高血小板的活性，這可能是潛在的IL-1和TNF介導(dǎo)的內(nèi)皮功 能增加促凝作用的表現(xiàn)。2. 細(xì)胞外基質(zhì)代謝的改變：粥樣斑塊纖維帽的主要成份是一種質(zhì)密的纖維性的細(xì)胞外基質(zhì)，主要是由I型和m型膠原蛋白、 彈性蛋白和蛋白聚糖組成。激活的 T細(xì)胞產(chǎn)生的P -干擾素(INF- P )通過(guò)導(dǎo)致 平滑肌細(xì)胞凋亡和抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)膠原蛋白的合成機(jī)制從

15、而減少膠原蛋白的 合成。另外，Kaartinen 9發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞在T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞刺激下 脫顆粒，釋放中性蛋白酶，激活由巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞釋放的基質(zhì)金屬蛋白 酶，后者導(dǎo)致膠原降解及纖維帽松動(dòng)，促進(jìn)斑塊破裂。總之，炎癥細(xì)胞通過(guò)減 少組成細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白含量起到潛在的增加斑塊裂隙的作用。3. 平滑肌細(xì)胞的高反應(yīng)性： Zeiher 等10通過(guò)取得冠脈斑塊旋切除術(shù)標(biāo)本測(cè)得內(nèi)皮 素-1(ET-1)的免疫反應(yīng)性在不穩(wěn)定斑塊中比穩(wěn)定性斑塊高。這一現(xiàn)象可能為我 們?cè)赨A經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的節(jié)段性冠脈高反應(yīng)性提供線索。ET-1不僅是血管收縮劑， 同時(shí)也能增強(qiáng)其它血管收縮劑如兒茶酚胺、5-HT和血管緊張素n等的作用

16、。另外，不僅內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生ET,人體的巨噬細(xì)胞和多形核白細(xì)胞在受體脂多糖的刺 激亦可產(chǎn)生ET。在模型豬觀察到激活的炎性細(xì)胞可以引起平滑肌的高反應(yīng)性， 卷曲的近端冠脈血管段與IL-1孵育數(shù)周后其平滑肌對(duì)5-HT和組胺的反應(yīng)性增 強(qiáng)。這些改變可以被同時(shí)予以IL-1或血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)的中和抗體而 阻斷，表明PDGF在 IL-1介導(dǎo)的血管收縮反應(yīng)中起重要作用11。UA治療重點(diǎn)隨著對(duì)其病生理的認(rèn)識(shí)而發(fā)展，當(dāng)早期認(rèn)為其機(jī)制與冠脈舒縮異常有 關(guān)時(shí)應(yīng)用鈣通道阻滯劑治療，近年針對(duì)冠脈內(nèi)血栓形成的機(jī)制較多應(yīng)用抗血小板和抗血栓治療，隨著急性冠脈綜合征與急性炎癥反應(yīng)關(guān)系的深入了解可能導(dǎo) 致有效的抗炎癥藥物

17、的出現(xiàn)以實(shí)現(xiàn)對(duì)UA更全面和有效的治療。參考文獻(xiàn) 1Mann JM, Davies MJ. Vulnerable plaque-relation of characteristics to degree of stenosis in human coronary arteries.Circulatio n, 1996,94:92831.2Kaaikita K, Ogawa H, Yasue H, etal. Tissue factor expression on macrophages in patients with unstable angina. Arterioscler Thromb V

18、asc Biol, 1997,17:223237.3Hoffmeister HM, Jur M, Wendel HP, et al. Alterations of coagulation and fibrinolytic&nb sp;and Kallikrein-Kinin Systems in the acute and postacute phases in patients with unstable angina pectiris. Circulation, 1995,91:252027. 4Hoffmeister HM, Jur M,Ruf-Lehmann M, et al. End

19、othelial tissue-type plasminogen activator release in coronary heart diseaase: Transient reduction in endothelial fibrinolytic reserve in patients with unstable angina pectoris or acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol, 1998,31:547 51. 5Moreno PR, Falk E, Palacios IF, et al.Macrophage infilt

20、ration in acute coronary syndromes: implications for plaque rupture. Circulation, 1994, 90:775 78. 6Mazzone A, DeServi S, Ricevuti G. Increased expression of neutrophil and monocyte adhesion molecules in unstable coronary artery disease. Circulation, 1993，88:35863.7Ritchie ME. Nuclear factor-kappa B isselectively and markedly activated in humans with unstable angina pectoris. Circulation, 1998,98(17):170713. 8Liuzzo G, BuffonA, Bia S, et al. Enhanced inflammatory response to coronary angioplasty in patients with severe unstable an