血栓性微血管病的腎損害

1、血栓性微血管病的腎損害血栓性微血管病的腎損害 概概 述述 血栓性微血管病（血栓性微血管?。╰hrombotic microangiopathy, tma）于）于 1952年首先又年首先又symmers提出，其共同的病理損害特點為提出，其共同的病理損害特點為 l血管壁增厚（主要為動脈、細血管）伴腫脹或內(nèi)皮細胞從基底膜脫落血管壁增厚（主要為動脈、細血管）伴腫脹或內(nèi)皮細胞從基底膜脫落 l內(nèi)皮下絨毛狀物質(zhì)沉積內(nèi)皮下絨毛狀物質(zhì)沉積 l血管腔血小板栓塞或完全堵塞血管腔血小板栓塞或完全堵塞 l幾乎所有患者存在血小板減少和溶血性貧血幾乎所有患者存在血小板減少和溶血性貧血 l臨床表現(xiàn)與臨床表現(xiàn)與tma的病變范圍

2、和累及不同器官而引起的功能障礙有關(guān)的病變范圍和累及不同器官而引起的功能障礙有關(guān) 概概 述述 根據(jù)是否存在腎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害可分為根據(jù)是否存在腎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害可分為 lhaemolytic uraemic syndrome, hus lthrombotic thrombocytopenic purpura, ttp l1955年首先由年首先由gasser報道報道5例兒童患者，臨床特點為溶血性貧血、血例兒童患者，臨床特點為溶血性貧血、血 小板減少和急性腎衰竭，稱之為小板減少和急性腎衰竭，稱之為hus。 l1923年年moschowitz首先報道一例首先報道一例16歲女性患者，其臨床特點為發(fā)熱

3、、歲女性患者，其臨床特點為發(fā)熱、 血小板減少性紫癜、癱瘓和血小板減少性紫癜、癱瘓和/或昏迷、腎臟血栓性微血管病，稱之為或昏迷、腎臟血栓性微血管病，稱之為 ttp。 概概 述述 lhus主要發(fā)生于兒童，特別嬰幼兒，而主要發(fā)生于兒童，特別嬰幼兒，而ttp主要發(fā)生于成主要發(fā)生于成 年年 l最初血細胞形態(tài)學(xué)異常及神經(jīng)系統(tǒng)損害是最主要的鑒別要最初血細胞形態(tài)學(xué)異常及神經(jīng)系統(tǒng)損害是最主要的鑒別要 點點 l但他們的區(qū)別不是主要的，重要的是及早診斷治療。但他們的區(qū)別不是主要的，重要的是及早診斷治療。 tma的病因和發(fā)病機制的病因和發(fā)病機制 l內(nèi)皮細胞損傷內(nèi)皮細胞損傷 l血管內(nèi)皮細胞損傷的后果血管內(nèi)皮細胞損傷的后

4、果 l遺傳因素遺傳因素 tma的病因和發(fā)病機制的病因和發(fā)病機制 內(nèi)皮細胞損傷內(nèi)皮細胞損傷 l志賀菌毒素志賀菌毒素 l內(nèi)毒素內(nèi)毒素 l神經(jīng)氨酸酶神經(jīng)氨酸酶 l免疫復(fù)合物免疫復(fù)合物 l藥物藥物 tma的病因和發(fā)病機制的病因和發(fā)病機制 內(nèi)皮細胞損傷的始動因素內(nèi)皮細胞損傷的始動因素 遺傳因素遺傳因素 病毒（病毒（hiv） c3降低降低 志賀菌毒素志賀菌毒素/內(nèi)毒素內(nèi)毒素 因子因子h活性活性/濃度降低濃度降低 抗體和免疫復(fù)活物抗體和免疫復(fù)活物 vwf蛋白裂解酶異常蛋白裂解酶異常 藥物藥物 vwf基因突變基因突變(?) 內(nèi)皮抗血栓能力喪失內(nèi)皮抗血栓能力喪失 白細胞粘附至損傷的內(nèi)皮細胞白細胞粘附至損傷的內(nèi)皮

5、細胞 補體水平降低補體水平降低 血管剪切壓力增加血管剪切壓力增加 vwf降解異常降解異常 tma tma的病因和發(fā)病機制的病因和發(fā)病機制 志賀菌毒素志賀菌毒素 l最初在腹瀉患者糞便中分離出一種大腸桿菌產(chǎn)生與志賀痢疾桿菌類最初在腹瀉患者糞便中分離出一種大腸桿菌產(chǎn)生與志賀痢疾桿菌類 似的毒素（似的毒素（shiga或或stx），對非洲綠猴腎臟細胞有毒性作用，稱），對非洲綠猴腎臟細胞有毒性作用，稱 之為之為verotoxin。 l大腸桿菌血清型超過大腸桿菌血清型超過100多種，只有很少一部分在人類導(dǎo)致疾病。多種，只有很少一部分在人類導(dǎo)致疾病。 l大腸桿菌大腸桿菌o157：h7是美國和歐洲是美國和歐洲h

6、us/ttp常見的致病原因，但在常見的致病原因，但在 其他地區(qū)以其他地區(qū)以o111：h常見。常見。 tma的病因和發(fā)病機制的病因和發(fā)病機制 lo157：h7可產(chǎn)生兩種可產(chǎn)生兩種stx-1和和stx-2，研究發(fā)現(xiàn)，研究發(fā)現(xiàn)stx-1可導(dǎo)致出血性腸炎，可導(dǎo)致出血性腸炎， 但患者不發(fā)展為但患者不發(fā)展為hus，因而認為，因而認為stx-2可能是可能是hus主要的致病毒素。主要的致病毒素。 lo157：h7主要從動物腸道中分離出來，因此主要從動物腸道中分離出來，因此hus在農(nóng)村中發(fā)病率較高，在農(nóng)村中發(fā)病率較高， 通過水與食物傳播，也可在人與人之間直接傳播，食物傳播主要與末滅菌通過水與食物傳播，也可在人與

7、人之間直接傳播，食物傳播主要與末滅菌 的牛肉有關(guān)，飲用或在未氯化的水中游泳也可導(dǎo)致傳播。的牛肉有關(guān)，飲用或在未氯化的水中游泳也可導(dǎo)致傳播。 lo157：h7進入消化道后即通過進入消化道后即通過97kd的外層膜蛋白粘附于十二指腸粘膜上的外層膜蛋白粘附于十二指腸粘膜上 皮細胞，產(chǎn)生大量皮細胞，產(chǎn)生大量stx毒素，其他如毒素，其他如o111、o26：h11或或o103：h2也可產(chǎn)也可產(chǎn) 生大量毒素。生大量毒素。 tma的病因和發(fā)病機制的病因和發(fā)病機制 l毒素通過粘膜至靶器官損害的途徑尚不清楚。毒素通過粘膜至靶器官損害的途徑尚不清楚。 l可能是通過與外周血白細胞的受體結(jié)合至中樞或腎小球毛細血管內(nèi)可能是

8、通過與外周血白細胞的受體結(jié)合至中樞或腎小球毛細血管內(nèi) 皮細胞處，經(jīng)神經(jīng)酰胺三已糖苷受體（皮細胞處，經(jīng)神經(jīng)酰胺三已糖苷受體（gb3受體或受體或gb4受體），受體）， gb3或或gb4受體介導(dǎo)，受體介導(dǎo)，gb3受體主要表達于腎臟內(nèi)皮細胞和胃腸道受體主要表達于腎臟內(nèi)皮細胞和胃腸道 粘膜的上皮細胞。粘膜的上皮細胞。 tma的病因和發(fā)病機制的病因和發(fā)病機制 內(nèi)毒素內(nèi)毒素 l大腸桿菌感染時產(chǎn)生的內(nèi)毒素脂多糖（大腸桿菌感染時產(chǎn)生的內(nèi)毒素脂多糖（lps）是）是tma靶靶 器官損害的全面啟動因素器官損害的全面啟動因素 llps促使內(nèi)皮細胞凋亡促使內(nèi)皮細胞凋亡 l激活外周血白細胞釋放激活外周血白細胞釋放tnf-、

9、il-1、氧自由基等，參、氧自由基等，參 與內(nèi)皮細胞損傷。與內(nèi)皮細胞損傷。 role of shiga toxin, cytokines, unusually large multimers of von willebrand factor, and cellular injury. tma的病因和發(fā)病機制的病因和發(fā)病機制 l大和超大大和超大vw因子因子(vwf)多聚體多聚體 lvwf裂解蛋白酶裂解蛋白酶(vwf cleaving protease,vwf cp)缺乏缺乏 tma的病因和發(fā)病機制的病因和發(fā)病機制 l大和超大大和超大vw因子因子(vwf)多聚體是多聚體是ttp發(fā)病的重要機制發(fā)病的

10、重要機制 vwf是血管內(nèi)是血管內(nèi) 皮細胞合成、分泌的一種糖蛋白，其主要功能是介導(dǎo)血小板在損傷的皮細胞合成、分泌的一種糖蛋白，其主要功能是介導(dǎo)血小板在損傷的 血管內(nèi)皮下的粘附，從而啟動初期止血。血管內(nèi)皮下的粘附，從而啟動初期止血。 lvwf通過其通過其a1區(qū)抗原決定部位與血小板膜糖蛋白復(fù)合物區(qū)抗原決定部位與血小板膜糖蛋白復(fù)合物b/v結(jié)結(jié) 合，通過羧基端的合，通過羧基端的rgd序列與糖蛋白復(fù)合物序列與糖蛋白復(fù)合物b/a結(jié)合。血漿中結(jié)合。血漿中 vwf以多聚體形式存在。以多聚體形式存在。 tma的病因和發(fā)病機制的病因和發(fā)病機制 l超大超大vwf多聚體多聚體(unusually large vwf m

11、ultimers,ulvwfm)貯存貯存 于血小板和內(nèi)皮細胞中，可微量出現(xiàn)于正常血漿中。血循環(huán)中于血小板和內(nèi)皮細胞中，可微量出現(xiàn)于正常血漿中。血循環(huán)中vwf 與血小板結(jié)合甚少，由于血小板膜糖蛋白受體處于非活動狀態(tài)。與血小板結(jié)合甚少，由于血小板膜糖蛋白受體處于非活動狀態(tài)。 l當當vwf裂解蛋白酶裂解蛋白酶(vwf cleaving protease,vwf cp)缺乏時，形成缺乏時，形成 大和超大大和超大vwf多聚體與血小板結(jié)合，在微血管床形成富含多聚體與血小板結(jié)合，在微血管床形成富含vwf和血和血 小板的血栓，使兩者耗盡，故在慢性小板的血栓，使兩者耗盡，故在慢性ttp復(fù)發(fā)時大和超大多聚體消失，

12、復(fù)發(fā)時大和超大多聚體消失， 急性急性ttp時大和超大時大和超大vwf多聚體在嚴重血小板減少時消失，當多聚體在嚴重血小板減少時消失，當pe后后 血小板數(shù)增加時再現(xiàn)。血小板數(shù)增加時再現(xiàn)。vwf在在ttp血栓形成中起作用，并不僅限于超血栓形成中起作用，并不僅限于超 大多聚體。超大大多聚體。超大vwf具有高粘附性，比小的具有高粘附性，比小的vwf多聚體更易結(jié)合血多聚體更易結(jié)合血 小板形成微血栓。小板形成微血栓。 tma的病因和發(fā)病機制的病因和發(fā)病機制 lvwf cp缺乏是缺乏是ttp的始動因素的始動因素 研究發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)vwf cp是是adamts(a disintegrin and metallop

13、rotease with thrombospondin type 1 motifs)鋅鋅 金屬蛋白酶家族的一個新成員，命名為金屬蛋白酶家族的一個新成員，命名為adamts13。近已被提純，在部分氨。近已被提純，在部分氨 基酸序列的基礎(chǔ)上編碼基因已被克隆?；嵝蛄械幕A(chǔ)上編碼基因已被克隆。adamts13能特異地降解能特異地降解vwf，切，切 割位于割位于842位酪氨酸與位酪氨酸與843位蛋氨酸間的肽腱。原位雜交研究提示位蛋氨酸間的肽腱。原位雜交研究提示 adamts13由肝竇周細胞合成。相反，若由肝竇周細胞合成。相反，若vwf突變對突變對adamts13敏感，造敏感，造 成成vwf過度裂解，大

14、過度裂解，大vwf多聚體減少，則可引起出血傾向。多聚體減少，則可引起出血傾向。 l 獲得性獲得性ttp患者患者adamts13活性缺乏，系感染、藥物、移植、惡性腫瘤等誘活性缺乏，系感染、藥物、移植、惡性腫瘤等誘 生的自身免疫抑制物所致。遺傳性生的自身免疫抑制物所致。遺傳性ttp患者則歸因于患者則歸因于adamts13基因突變。基因突變。 在獲得性在獲得性ttp患者中患者中70%80%可測得可測得adamts13抑制物，多系抗抑制物，多系抗igg fab的自身抗體。的自身抗體。 proposed relation among the absence of adamts 13(vwfcleavin

15、g metalloprotease) activity in vivo, excessive adhesion and aggregation of platelets, and ttp proposed mechanisms of plateletfibrin formation in the hus relation between defects in plasma vwfcleaving metalloprotease, adamts 13, and ttp. tma的病因和發(fā)病機制的病因和發(fā)病機制 神經(jīng)氨酸酶神經(jīng)氨酸酶 l肺炎雙球菌感染可產(chǎn)生神經(jīng)氨酸酶肺炎雙球菌感染可產(chǎn)生神經(jīng)氨酸酶

16、l使腎臟內(nèi)皮細胞、紅細胞和血小板膜上的使腎臟內(nèi)皮細胞、紅細胞和血小板膜上的thomsen- friedene rich抗原（抗原（t抗原）暴露，致使出現(xiàn)抗抗原）暴露，致使出現(xiàn)抗t抗原抗原 的的igm抗體，相互作用后聚集于毛細血管損害處而致細抗體，相互作用后聚集于毛細血管損害處而致細 胞損傷胞損傷 tma的病因和發(fā)病機制的病因和發(fā)病機制 免疫復(fù)合物免疫復(fù)合物 l腎活檢可見腎活檢可見igg和和igm及纖維蛋白沉積及纖維蛋白沉積 lhus/ttp可見于可見于sle及抗心磷脂抗體綜合及抗心磷脂抗體綜合 癥癥 tma的病因和發(fā)病機制的病因和發(fā)病機制 藥物藥物 l化合藥物如絲裂霉素、長春新堿、化合藥物如絲

17、裂霉素、長春新堿、5-氟脲嘧啶、順鉑等與氟脲嘧啶、順鉑等與tma有關(guān)有關(guān) l環(huán)飽素環(huán)飽素a（csa）也可致）也可致tma，迄今為止已有報道，迄今為止已有報道20多例，多例，csa可可 促使血小板聚集和促使血小板聚集和txa2、vwf產(chǎn)生。他克莫司產(chǎn)生。他克莫司(tacrolimus) l避孕藥或其他含雌激素的藥物、青霉素、氨芐青霉素、保泰松、奎避孕藥或其他含雌激素的藥物、青霉素、氨芐青霉素、保泰松、奎 寧、可卡因、寧、可卡因、 statins、抵克立得、抵克立得(ticlopidine)、氯吡格雷、氯吡格雷 (clopidogrel)、肝素等；等也可致、肝素等；等也可致tma。 tma的病因和

18、發(fā)病機制的病因和發(fā)病機制 亦見于亦見于ttp之外的其他疾患，包括之外的其他疾患，包括 l妊娠：先兆子癇、妊娠：先兆子癇、hellp綜合征綜合征 l藥物：藥物： l移植：異基因骨髓、實體器官移植：異基因骨髓、實體器官 l轉(zhuǎn)移性癌腫轉(zhuǎn)移性癌腫 ldic：消耗纖維蛋白原及其他凝血因子：消耗纖維蛋白原及其他凝血因子 l促凝疾患：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿促凝疾患：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(pnh)、抗磷脂抗體綜合征、抗磷脂抗體綜合征 l近期心血管手術(shù)或操作：心導(dǎo)管、血管成形術(shù)、血管旁路手術(shù)近期心血管手術(shù)或操作：心導(dǎo)管、血管成形術(shù)、血管旁路手術(shù) l血管性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、冷球蛋白血

19、血管性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、冷球蛋白血 癥癥 l感染性疾?。郝浯壣桨唿c熱感染性疾?。郝浯壣桨唿c熱(rocky mountain spotted fever)、炭疽、炭疽 l血管內(nèi)器件植入：心瓣膜修復(fù)血管內(nèi)器件植入：心瓣膜修復(fù) l嚴重高血壓：嚴重高血壓：200/100mmhg。 顯示顯示tma作為一種組織病理學(xué)狀態(tài)是多種病因發(fā)病機制中共有的中間環(huán)節(jié)作為一種組織病理學(xué)狀態(tài)是多種病因發(fā)病機制中共有的中間環(huán)節(jié) tma的病因和發(fā)病機制的病因和發(fā)病機制 遺傳因素遺傳因素 l過去過去20年來已報道年來已報道70個家族的個家族的140例例hus/ttp，其中補，其中補 體體c3和因子和

20、因子h遺傳異常引起注意遺傳異常引起注意 l有幾位作者報道因子有幾位作者報道因子h的點突變（的點突變（cg）可能與）可能與hus有有 關(guān)。關(guān)。 lhus為常染色體隱性遺傳，偶為顯性遺傳。為常染色體隱性遺傳，偶為顯性遺傳。 tma的病因和發(fā)病機制的病因和發(fā)病機制 血管內(nèi)皮細胞損傷的后果血管內(nèi)皮細胞損傷的后果 l血管內(nèi)皮細胞可合許多與凝血纖維相關(guān)的因子，如前列血管內(nèi)皮細胞可合許多與凝血纖維相關(guān)的因子，如前列 環(huán)素（環(huán)素（pgi2）、）、no、vwf、血栓調(diào)節(jié)素、血栓調(diào)節(jié)素、pai-1及蛋白及蛋白 s等等 l血管內(nèi)皮細胞受上述致病因素與損傷后導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞受上述致病因素與損傷后導(dǎo)致pgi2減少，減少

21、， 血清補體耗竭，如血清補體耗竭，如c3降低、降低、paf增加、增加、vwf產(chǎn)生和降解產(chǎn)生和降解 異常等。異常等。 tma的病因和發(fā)病機制的病因和發(fā)病機制 損傷因素損傷因素 主要損害腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞，致使血小板聚積主要損害腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞，致使血小板聚積 使纖維蛋白在損傷部位沉積，形成纖維蛋白網(wǎng)使纖維蛋白在損傷部位沉積，形成纖維蛋白網(wǎng) 紅細胞和血小板在流經(jīng)腎臟毛細血管時因機械損傷而破紅細胞和血小板在流經(jīng)腎臟毛細血管時因機械損傷而破 裂，引起微血管性溶血性貧血和血小板減少。裂，引起微血管性溶血性貧血和血小板減少。 腎臟毛細血管內(nèi)皮細胞腫脹引起廣泛的腎內(nèi)微血管的血腎臟毛細血管內(nèi)皮細胞腫

22、脹引起廣泛的腎內(nèi)微血管的血 栓栓塞，導(dǎo)致栓栓塞，導(dǎo)致arf 病病 理理 l急性期的急性期的hus/ttp患者腎臟腫脹、出血、皮質(zhì)及腎小囊患者腎臟腫脹、出血、皮質(zhì)及腎小囊 可見許多斑點或較大的出血灶可見許多斑點或較大的出血灶 l慢性腎臟大小正?；蚱。瑝乃绤^(qū)域收縮，可伴鈣化，慢性腎臟大小正?；蚱。瑝乃绤^(qū)域收縮，可伴鈣化， 引起皮質(zhì)瘢痕和腎小囊粘連。引起皮質(zhì)瘢痕和腎小囊粘連。 l腎小球病理改變與上述病變持續(xù)時間及嚴重程度相關(guān)，腎小球病理改變與上述病變持續(xù)時間及嚴重程度相關(guān)， 甚至同一患者鄰近的腎小球病變都可以不相同。甚至同一患者鄰近的腎小球病變都可以不相同。 病病 理理 特征性的急性期病變特征性

23、的急性期病變 l腎小球毛細血管襻增厚，內(nèi)皮細胞腫脹，袢腔狹窄或完腎小球毛細血管襻增厚，內(nèi)皮細胞腫脹，袢腔狹窄或完 全堵塞，使腎小球呈無血樣。全堵塞，使腎小球呈無血樣。 l沿周邊毛細血管袢可見插入的系膜基質(zhì)，和（或）系膜沿周邊毛細血管袢可見插入的系膜基質(zhì)，和（或）系膜 細胞，內(nèi)皮細胞與基底膜分裂及膜樣物質(zhì)形成，造成毛細胞，內(nèi)皮細胞與基底膜分裂及膜樣物質(zhì)形成，造成毛 細血管袢雙軌樣改變。細血管袢雙軌樣改變。 lmasson染色可見袢腔內(nèi)破碎的紅細胞及栓子染色可見袢腔內(nèi)破碎的紅細胞及栓子 lpas及及pam可識別系膜區(qū)病變過后，系膜水腫，基質(zhì)呈可識別系膜區(qū)病變過后，系膜水腫，基質(zhì)呈 纖維絲樣改變，系

24、膜細胞腫脹，系膜溶解。纖維絲樣改變，系膜細胞腫脹，系膜溶解。 病病 理理 特征性的急性期病變特征性的急性期病變 l毛細血管袢壞死并不常見（通常是局灶和節(jié)段的），當毛細血管袢壞死并不常見（通常是局灶和節(jié)段的），當 纖維素沉積在壞死的腎小球節(jié)段時，稱為纖維素樣壞死。纖維素沉積在壞死的腎小球節(jié)段時，稱為纖維素樣壞死。 l疾病急性期可見不同程度的腎小球缺血病變，毛細血管疾病急性期可見不同程度的腎小球缺血病變，毛細血管 塌陷，伴基底膜皺縮和增強，隨疾病進展，可見基底膜塌陷，伴基底膜皺縮和增強，隨疾病進展，可見基底膜 分裂，腎小球進展為完全缺血性廢棄。分裂，腎小球進展為完全缺血性廢棄。 l急性期小動脈改變

25、輕微，僅見內(nèi)皮細胞腫脹，內(nèi)皮下腔急性期小動脈改變輕微，僅見內(nèi)皮細胞腫脹，內(nèi)皮下腔 隙增寬。隙增寬。 病病 理理 特征性的急性期病變特征性的急性期病變 l病變嚴重時內(nèi)皮細胞腫脹及內(nèi)皮細胞分層引起袢腔狹窄病變嚴重時內(nèi)皮細胞腫脹及內(nèi)皮細胞分層引起袢腔狹窄 或完全堵塞，水腫增寬的內(nèi)膜組織常呈粘液狀，或完全堵塞，水腫增寬的內(nèi)膜組織常呈粘液狀，ttp患患 者子動脈纖維蛋白的栓子常見，嚴重者動脈及小動脈可者子動脈纖維蛋白的栓子常見，嚴重者動脈及小動脈可 見纖維素樣壞死，葉間動脈偶而弓狀動脈也可受累。見纖維素樣壞死，葉間動脈偶而弓狀動脈也可受累。 l重度患者檢查示沿腎小球毛細血管袢和系膜區(qū)分布的纖重度患者檢查

26、示沿腎小球毛細血管袢和系膜區(qū)分布的纖 維蛋白原維蛋白原/纖維蛋白呈顆粒狀沉積，偶爾纖維蛋白呈顆粒狀沉積，偶爾igm、c3、igg 沿毛細血管袢分布。沿毛細血管袢分布。 ltma除腎臟受累外，也可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、除腎臟受累外，也可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、 肺、心臟及其他器官。肺、心臟及其他器官。 臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn) 兒童兒童hus （1）stx相關(guān)的相關(guān)的hus （2）神經(jīng)氨酸酶相關(guān)的）神經(jīng)氨酸酶相關(guān)的hus （3）陣發(fā)性或非典型的）陣發(fā)性或非典型的hus lhus成人及小兒均可見，但主要發(fā)生于嬰幼兒和兒童，成人及小兒均可見，但主要發(fā)生于嬰幼兒和兒童， 也稱之為腹瀉相關(guān)的也稱之為

27、腹瀉相關(guān)的hus l多與大腸桿菌多與大腸桿菌o157：h7感染有關(guān)。其他如感染有關(guān)。其他如o111、o26： hii、或、或o103：h2也可能是致病因素。也可能是致病因素。 l夏季為發(fā)病高峰。感染后夏季為發(fā)病高峰。感染后18天（平均天（平均3天）出現(xiàn)癥狀。天）出現(xiàn)癥狀。 stx相關(guān)的相關(guān)的hus stx相關(guān)的相關(guān)的hus l在散發(fā)地區(qū)在散發(fā)地區(qū)3%7%o157感染病人可發(fā)展至感染病人可發(fā)展至hus，而在，而在 局部流行地區(qū)則約為局部流行地區(qū)則約為20%。 l典型病例腹痛、腹瀉，典型病例腹痛、腹瀉，20%病例病例12天內(nèi)進展至出血性腹天內(nèi)進展至出血性腹 瀉，瀉，30%60%病人有嘔吐，只有病人

28、有嘔吐，只有30%病人有發(fā)熱癥狀。病人有發(fā)熱癥狀。 l急性期則以溶血性貧血、出血及急性腎衰竭晚為主要表急性期則以溶血性貧血、出血及急性腎衰竭晚為主要表 現(xiàn)?，F(xiàn)。 stx相關(guān)的相關(guān)的hus l溶血性貧血表現(xiàn)為短期內(nèi)血色素迅速下降，一般至溶血性貧血表現(xiàn)為短期內(nèi)血色素迅速下降，一般至7090g/l，末稍血，末稍血 網(wǎng)織紅計數(shù)升高及可見形成多樣的破碎紅細胞網(wǎng)織紅計數(shù)升高及可見形成多樣的破碎紅細胞. lldh及丙酮酸脫氫酶均升高，結(jié)合珠蛋白降低，抗人球蛋白試驗陽性。及丙酮酸脫氫酶均升高，結(jié)合珠蛋白降低，抗人球蛋白試驗陽性。 l出血是由血小板減少所致，出血是由血小板減少所致，90%病例血小板減少，可表現(xiàn)為

29、全身多部病例血小板減少，可表現(xiàn)為全身多部 位出血。位出血。 l血白細胞計數(shù)升高。血白細胞計數(shù)升高。 stx相關(guān)的相關(guān)的hus l腎損害導(dǎo)致輕重不等的腎損害導(dǎo)致輕重不等的arf，輕者呈非少尿型，重者呈，輕者呈非少尿型，重者呈 少尿型，可有高血壓、高鉀血癥及高尿酸血壓，尿檢有少尿型，可有高血壓、高鉀血癥及高尿酸血壓，尿檢有 蛋白、紅、白細胞及管型。蛋白、紅、白細胞及管型。 l約約10%20%兒童病例有持續(xù)性蛋白尿，和（或）高血兒童病例有持續(xù)性蛋白尿，和（或）高血 壓，或輕度腎功能不全。壓，或輕度腎功能不全。 l10%20%發(fā)展至慢性腎衰竭，發(fā)展至慢性腎衰竭，2%9%為終未期腎病。為終未期腎病。 l

30、病情達臨床治愈或緩解者，可反復(fù)發(fā)作，復(fù)發(fā)前常見典病情達臨床治愈或緩解者，可反復(fù)發(fā)作，復(fù)發(fā)前常見典 型的前驅(qū)癥狀。型的前驅(qū)癥狀。 神經(jīng)氨酸酶相關(guān)的神經(jīng)氨酸酶相關(guān)的hus l較為罕見，常發(fā)生于肺炎雙體菌所致的肺炎、腦較為罕見，常發(fā)生于肺炎雙體菌所致的肺炎、腦 膜炎等。膜炎等。 l臨床癥狀嚴重，如出現(xiàn)呼吸困難、無尿、可累及臨床癥狀嚴重，如出現(xiàn)呼吸困難、無尿、可累及 中樞神經(jīng)系統(tǒng)，出現(xiàn)頭痛、精神癥狀、偏癱、昏中樞神經(jīng)系統(tǒng)，出現(xiàn)頭痛、精神癥狀、偏癱、昏 迷等。迷等。 陣發(fā)性或非典型的陣發(fā)性或非典型的hus l在流行病學(xué)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及預(yù)后不同于在流行病學(xué)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及預(yù)后不同于stx相相

31、關(guān)的關(guān)的hus l通常隱匿性起病，可有前驅(qū)性腹瀉，約通常隱匿性起病，可有前驅(qū)性腹瀉，約1/3病例可緩解，病例可緩解， 以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首要表現(xiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首要表現(xiàn) l偶爾呈家族性，易復(fù)發(fā)，預(yù)后差偶爾呈家族性，易復(fù)發(fā)，預(yù)后差 l約約30%病例有上呼吸道感染前驅(qū)癥狀，臨床特征類似于病例有上呼吸道感染前驅(qū)癥狀，臨床特征類似于 ttp 臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn) 成人成人hus/ttp lstx相關(guān)的相關(guān)的hus/ttp l急性特發(fā)性急性特發(fā)性hus/ttp l復(fù)發(fā)性和反復(fù)發(fā)作的復(fù)發(fā)性和反復(fù)發(fā)作的hus/ttp 成人成人hus/ttp stx相關(guān)的相關(guān)的hus/ttp l可見于成人甚至老年人可見于成人

32、甚至老年人 l流行病學(xué)及發(fā)病與兒童流行病學(xué)及發(fā)病與兒童hus類似類似 l腎功能不全及神經(jīng)系統(tǒng)癥更為嚴重，死亡率高腎功能不全及神經(jīng)系統(tǒng)癥更為嚴重，死亡率高 達達90%。 成人成人hus/ttp 急性特發(fā)性急性特發(fā)性hus/ttp l臨床表現(xiàn)為血小板減少性紫癜、溶血性貧血、臨床表現(xiàn)為血小板減少性紫癜、溶血性貧血、 腎功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及發(fā)熱。腎功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及發(fā)熱。 l神經(jīng)系統(tǒng)癥狀通常是主要的臨床特征。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀通常是主要的臨床特征。 成人成人hus/ttp 復(fù)發(fā)性和反復(fù)發(fā)作的復(fù)發(fā)性和反復(fù)發(fā)作的hus/ttp l由于治療水平的提高，由于治療水平的提高，hus/ttp急性期后可復(fù)急性期

33、后可復(fù) 發(fā)或反復(fù)發(fā)作發(fā)或反復(fù)發(fā)作 l復(fù)發(fā)前常見典型的前驅(qū)癥狀。復(fù)發(fā)前常見典型的前驅(qū)癥狀。 實驗室檢查實驗室檢查 l血小板減少和微血管性溶血性貧血是血小板減少和微血管性溶血性貧血是hus/ttp的典型。的典型。 l多數(shù)病例血小板數(shù)降低，血小板生存時間縮短，繼發(fā)性多數(shù)病例血小板數(shù)降低，血小板生存時間縮短，繼發(fā)性 纖溶亢進；纖溶亢進； l99%病例貧血要比較嚴重，病例貧血要比較嚴重，40%病例血紅蛋白低于病例血紅蛋白低于65 g/l，網(wǎng)織紅計數(shù)明顯開高，外周血中可見多種形態(tài)的，網(wǎng)織紅計數(shù)明顯開高，外周血中可見多種形態(tài)的 破碎紅細胞。破碎紅細胞。 實驗室檢查實驗室檢查 l血清乳酸脫氫酶和丙酮脫氫酶通常

34、明顯開高；血清乳酸脫氫酶和丙酮脫氫酶通常明顯開高； l可出現(xiàn)高膽紅素血癥，通常是非結(jié)合膽紅素，結(jié)合球蛋可出現(xiàn)高膽紅素血癥，通常是非結(jié)合膽紅素，結(jié)合球蛋 白降低及抗人球蛋白的試驗陽性。白降低及抗人球蛋白的試驗陽性。 診斷和鑒別診斷診斷和鑒別診斷 ltma典型病例診斷并不困難，凡出現(xiàn)上述臨床癥狀及實驗室檢查特典型病例診斷并不困難，凡出現(xiàn)上述臨床癥狀及實驗室檢查特 征時均應(yīng)考慮本病。征時均應(yīng)考慮本病。 l確診需經(jīng)腎活檢證實為確診需經(jīng)腎活檢證實為腎臟微血管病變、微血管栓塞腎臟微血管病變、微血管栓塞，但腎活檢不，但腎活檢不 一定具備表中的所有病變。因此若出現(xiàn)任何一種形態(tài)學(xué)改變，都應(yīng)一定具備表中的所有病變

35、。因此若出現(xiàn)任何一種形態(tài)學(xué)改變，都應(yīng) 考慮考慮tma的可能。的可能。 l實際上，臨床表現(xiàn)典型的兒童實際上，臨床表現(xiàn)典型的兒童hus罕見腎活檢，而活檢提示罕見腎活檢，而活檢提示tma的的 患者臨床癥狀體征都不典型。患者臨床癥狀體征都不典型。 l此外，此外，ttp有廣泛的各臟器小動脈微血栓形成，較輕的腎損害，嚴有廣泛的各臟器小動脈微血栓形成，較輕的腎損害，嚴 重的神經(jīng)系統(tǒng)受累，多發(fā)于成年人有助于鑒別。重的神經(jīng)系統(tǒng)受累，多發(fā)于成年人有助于鑒別。 治療治療 l早期預(yù)防性：容量缺失的糾正，早期本病常有嘔吐腹瀉（早期預(yù)防性：容量缺失的糾正，早期本病常有嘔吐腹瀉（e.coli o157 感染）；內(nèi)皮損傷致腹

36、體（白蛋白）外漏至細胞外因而需補充容量。感染）；內(nèi)皮損傷致腹體（白蛋白）外漏至細胞外因而需補充容量。 latn：此時可能有溶血、高膽紅素血癥、高尿酸結(jié)晶腎病。支持治療：此時可能有溶血、高膽紅素血癥、高尿酸結(jié)晶腎病。支持治療 包括補充晶體、靜脈內(nèi)用速尿、保持體液移行，若對利尿無反應(yīng)，則包括補充晶體、靜脈內(nèi)用速尿、保持體液移行，若對利尿無反應(yīng)，則 應(yīng)限制水、鈉和鉀攝入、有高鉀血癥時按高鉀血癥處理。應(yīng)限制水、鈉和鉀攝入、有高鉀血癥時按高鉀血癥處理。 治療治療 特異治療特異治療 l針對出血性腸炎：抗菌素無效，有報告在兒童針對出血性腸炎：抗菌素無效，有報告在兒童e. coli o157 h7感染的感染的 出血性結(jié)腸炎，部分用抗生素有增加出血性結(jié)腸炎，部分用抗生素有增加hus的危險性；近研究報告可用的危險性；近研究報告可用 結(jié)合毒素的樹脂、主動或被動免疫、特異性的寡糖、結(jié)合毒素的樹脂、主動或被動免疫、特異性的寡糖、verotoxin吸咐吸咐 劑（劑（chromosorb）中和毒素的生物活性，可有一定幫助。）中和毒素的生物活性，可有一定幫助。 l針對微血管病變的治療：糖皮質(zhì)激素無效、抗凝和抗血小板制劑可能針對微血管病變的治療：糖皮質(zhì)激素