內(nèi)洋地黃素與腦血管疾病

1、內(nèi)洋地黃素與腦血管疾病內(nèi)洋地黃素與腦血管疾病發(fā)布時間2003-3-27作者胡愛群柯永勝關(guān)鍵 詞內(nèi)洋地黃素；腦血管疾??；地高辛抗體摘要內(nèi)洋地黃素是一種具有洋地 黃樣生物活性的因子，是鈉泵抑制劑和洋地黃受體的內(nèi)源性介質(zhì)，主要分 布于下丘腦和腎上腺，具有利尿利鈉、縮血管和強(qiáng)心作用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)洋地黃素與腦血管疾病關(guān)系密切，血清和腦脊 液中內(nèi)洋地黃素的水平與腦血管痙攣、意識改變、腦出血和腦缺血程度呈 正相關(guān)。地高辛抗體通過拮抗內(nèi)洋地黃素的生物活性，對防治缺血性腦損傷可 能具有重要的潛在價值。內(nèi)洋地黃素又稱內(nèi)源性地高辛樣物質(zhì) -,、內(nèi)源性地高辛樣因子-,或內(nèi)源性哇巴因樣物質(zhì)-,，是體內(nèi)產(chǎn)生和分泌

2、的一種具有洋地黃樣生物活性的 物質(zhì)，主要分布于下丘腦和腎上腺，具有利尿利鈉、縮血管和強(qiáng)心作用。研究證明，細(xì)胞膜+,+-酶的a亞基是洋地黃的受體，內(nèi)洋地黃素是洋地黃受體的內(nèi)源性介質(zhì)，能顯著抑制+,+-酶活性。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，患有腦血管疾病的人和動物，體內(nèi)內(nèi)洋地黃素的 水平發(fā)生改變，其含量變化與腦血管痙攣和意識改變程度相關(guān)。本文對內(nèi)洋地黃素的生理作用及其與腦血管病的關(guān)系作一介紹，并探 討其拮抗劑可能在腦血管疾病中的應(yīng)用前景。1內(nèi)洋地黃素的分泌與生物學(xué)活性內(nèi)洋地黃素在體內(nèi)分布廣泛,存在于腦、心、肝、肺、腎、肌肉、腎上腺和胎盤等多種組織，以及腦脊 液、血漿和尿液中。大鼠下丘腦含量最高，約為101 1

3、3心臟含量為527,豚鼠心臟含量最豐富，紅細(xì)胞內(nèi)也含有。其產(chǎn)生的部位尚未最后 肯定,般認(rèn)為主要是下丘腦。等1用地高辛抗體免疫組化方法證明，內(nèi)洋地黃素主要存在于下丘腦 的室旁核和視上核。等2發(fā)現(xiàn)，含內(nèi)洋地黃素的神經(jīng)元主要位于室旁核和視上核的神經(jīng)核 團(tuán)及其副神經(jīng)核團(tuán)內(nèi)，一部分神經(jīng)元分散于下丘腦的其他區(qū)域。另外，腎上腺也能產(chǎn)生一定量的內(nèi)洋地黃素。般認(rèn)為，中樞3區(qū)可能是調(diào)節(jié)和釋放內(nèi)洋地黃素的中樞部位。研究發(fā)現(xiàn)，3損毀組大鼠尾動脈+泵活性較假手術(shù)組高 48,進(jìn)一步研究證明高血壓大鼠的血漿能抑制正常大鼠尾動脈+泵活性，而對3損毀組 大鼠缺乏這一作用。高鈉攝入和血容量擴(kuò)張是內(nèi)洋地黃素釋放的有效刺激因素，血壓

4、過高 也可引起其釋放增加。低氧能刺激培養(yǎng)的牛肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞釋放內(nèi)洋地黃素。血糖及胰島素水平能刺激內(nèi)洋地黃素的分泌。內(nèi)洋地黃素的分泌也受機(jī)體生物節(jié)律及性別的影響。當(dāng)血漿中內(nèi)洋地黃素濃度增加時，尿中排泄的內(nèi)洋地黃素也相應(yīng)增加 3 0內(nèi)洋地黃素的循環(huán)水平與腎上腺皮質(zhì)和孕烯醇酮的代謝活性有關(guān)。在腎上腺，內(nèi)洋地黃素的刺激分泌機(jī)制不同于醛固酮。等4研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素n 2型受體n 2,2激動劑能夠通過2刺激牛 腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞分泌內(nèi)洋地黃素，但醛固酮的分泌不受影響。從目前的研究結(jié)果看，內(nèi)洋地黃素分泌的第二信使機(jī)制不明。等研究了幾種能影響信號傳導(dǎo)途徑的藥物對牛腎上腺原代培養(yǎng)細(xì) 胞的醛固酮和內(nèi)洋地黃

5、素分泌的影響， 結(jié)果顯示用二丁基-處理的細(xì)胞能刺激醛固酮的分泌，但不影響內(nèi)洋地黃素的分泌，而用8處理的細(xì)胞能最大 限度地刺激內(nèi)洋地黃素的分泌。目前，對內(nèi)洋地黃素的化學(xué)本質(zhì)仍存有爭議，有的學(xué)者認(rèn)為是肽、脂或糖蛋白，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為它們是具有類固醇結(jié)構(gòu)的甾體激素。在體內(nèi)，內(nèi)洋地黃素有 3種形式，相對分子質(zhì)量分別為5X 1035000 500500 和 250250。內(nèi)洋地黃素有一個類似于哇巴因及其同分異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)，但是有 或2個以上類固醇的羥基與哇巴因不同。5與抗內(nèi)洋地黃素具有以下特性 1分子量小；2耐酸和耐蛋白水解酶;抑制細(xì)胞膜+,+-酶的活性；4與3-哇巴因競爭性地結(jié)合洋地黃受體;地高辛抗體有交

6、叉性結(jié)合。等6認(rèn)為，從腎上腺皮質(zhì)提取的內(nèi)洋地黃素的分子結(jié)構(gòu)與植物中提取 的地高辛結(jié)構(gòu)相似，都具有 2個特征性結(jié)構(gòu)，即1個內(nèi)酯環(huán)和3個與甾體核相連的洋地黃素糖，有單體、雙體和配基3種形式。內(nèi)洋地黃素光吸收峰在 216處，而地高辛在220處，它們的主要區(qū)別在于內(nèi)酯環(huán)和糖的種類不同。內(nèi)洋地黃素具有強(qiáng)心、利尿利鈉和縮血管作用，這些作用主要是通過內(nèi)洋地黃素對+,+-酶的抑制作用實現(xiàn)的。內(nèi)洋地黃素的利尿利鈉作用與醛固酮無關(guān)，也不受腎上腺和腎神經(jīng)切 除的影響，給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑巰甲丙脯酸并不影響這一作用。在利尿利鈉過程中，全身和腎局部血流量、腎小球濾過率均無變化。應(yīng)用細(xì)胞化學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，內(nèi)洋地黃素對腎

7、單位中近曲小管作用最強(qiáng), 遠(yuǎn)曲小管次之，髓袢升支粗段相對較差。縮血管作用一方面是通過抑制血管平滑肌細(xì)胞的+，+-酶，使細(xì)胞內(nèi)+增加，+-2+交換增加，同時細(xì)胞膜去極化，平滑肌細(xì)胞內(nèi)2+增加，收縮 力增強(qiáng)；另一方面，內(nèi)洋地黃素可提高血管平滑肌對某些縮血管物質(zhì)的敏 感性，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生，導(dǎo)致高血壓。強(qiáng)心作用是內(nèi)洋地黃素抑制心肌細(xì)胞的+，+-酶，使心肌細(xì)胞內(nèi) 2+增加，心肌收縮力增強(qiáng)。其強(qiáng)心作用呈劑量依賴性，且不受a P受體阻滯劑的影響。此外，內(nèi)洋地黃素還有一些其他作用，其活性與血糖和胰島素的代謝 相關(guān)3 0等7報道，內(nèi)洋地黃素在應(yīng)激時能加強(qiáng)內(nèi)源性鴉片樣肽活性。2內(nèi)洋地黃素與腦血管

8、病近年來，國內(nèi)外已有內(nèi)洋地黃素與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系報道，特別是在腦血管病患者中內(nèi)洋地黃素的血漿和腦脊液的水平呈增高趨勢，體內(nèi)內(nèi)洋地黃素含量的變化可從另一側(cè)面 反映腦血管病的變化。21內(nèi)洋地黃素與腦血管病等8報道，蛛網(wǎng)膜下腔出血患者血漿內(nèi)洋地黃素水平增高。但等9和等10報道，動脈瘤破裂引起蛛網(wǎng)膜下腔出血者血漿和腦脊 液中內(nèi)洋地黃素?zé)o統(tǒng)計學(xué)意義上的差異，但伴腦血管痙攣者血漿內(nèi)洋地黃 素水平較不伴腦血管痙攣者高，且出血量與血漿內(nèi)洋地黃素水平呈正相關(guān)。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，顱腦外傷急性期血漿內(nèi)洋地黃素含量增高，同時伴有 抗利尿激素，水平上升，其中昏迷量表8分組血漿內(nèi)洋地黃素含量低于組, 并認(rèn)為內(nèi)洋地黃素分

9、泌增加部分系下丘腦損傷或創(chuàng)傷應(yīng)激引起，部分是因 分泌增加引起細(xì)胞外液量增加，內(nèi)洋地黃素濃度對抗性增加。徐有奇等11觀察40例急性腦血管患者發(fā)現(xiàn)，與健康成人對照組相比, 其紅細(xì)胞和血漿內(nèi)洋地黃素的水平出現(xiàn)改變；腦出血組和腦栓塞組紅細(xì)胞 內(nèi)洋地黃素水平均顯著高于對照組，血漿與紅細(xì)胞內(nèi)洋地黃素的變化基本致，二者呈正相關(guān)=061,血栓組與對照組相比變化不大。將該40例腦血管病患者按病情輕重分為輕、中、重型，發(fā)現(xiàn)重型組 紅細(xì)胞內(nèi)洋地黃素和顱內(nèi)壓顯著高于輕、中型組。另有人報道，在急性腦血管病患者中，腦脊液循環(huán)障礙者內(nèi)洋地黃素 含量增高，腦血管收縮明顯，腦缺血缺氧加重。許貽白12也報道，急性腦血管病患者血漿

10、內(nèi)洋地黃素水平增高，且 意識障礙患者 無意識障礙患者基底節(jié)出血外側(cè)型和腦葉出血下丘腦無損 害者洋地黃素水平與血清 +呈負(fù)相關(guān)=3858，正常血+患者，但無統(tǒng)計學(xué)差 異005。由此可見，出血性腦血管病時血漿內(nèi)洋地黃素水平增高，增高的內(nèi)洋地黃素通過抑制+,+-酶活性增高細(xì)胞內(nèi)+濃度，一方面引起腦血管收縮, 另一方面引起腦水腫，顱內(nèi)壓增高，加劇腦缺血缺氧，同時改變神經(jīng)細(xì)胞 膜電位，影響遞質(zhì)的釋放和信號傳導(dǎo)，兩者相互協(xié)同加重腦缺血缺氧，引 起神經(jīng)功能缺損。22內(nèi)洋地黃素與高血壓高血壓是腦血管疾病最主要的誘因。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)洋地黃素與高血壓有密切關(guān)系。在自發(fā)性高血壓大鼠，血壓越高，內(nèi)洋地黃素水平越高，紅細(xì)

11、胞內(nèi) 濃度也越高，而血漿+，+-酶活性則越低。高血壓患者內(nèi)洋地黃素水平遠(yuǎn)高于正常人，低腎素型高血壓患者的內(nèi) 洋地黃素濃度又高于正常腎素型高血壓患者。等報道，原發(fā)性高血壓患者血漿內(nèi)洋地黃素水平顯著增高，與收縮壓 呈正相關(guān)。等13臨床觀察1例重度高血壓婦女，磁共振確診為嗜鉻細(xì)胞瘤，腫 瘤切除前血漿內(nèi)洋地黃素和醛固酮水平均明顯增高，但切除后很快恢復(fù)正 常，血壓也恢復(fù)正常。等14報道，內(nèi)洋地黃素在高血壓大鼠高血壓發(fā)展的早期及慢性階段 有一定作用。23內(nèi)洋地黃素與腦缺血再灌注損傷大量的動物實驗和臨床研究表明，再灌注損傷主要與 2+超載和氧自由基損傷有關(guān)。但有關(guān)腦缺血再灌注損傷與內(nèi)洋地黃素水平的關(guān)系，尚未

12、見文獻(xiàn)報道。在對狗深低溫體外循環(huán)的實驗中觀察到，循環(huán)中斷30、60和80組, 隨著循環(huán)中斷時間延長，血中內(nèi)洋地黃素水平下降，但恢復(fù)心跳后前兩組80組血漿血漿內(nèi)洋地黃素水平、心肌超微結(jié)構(gòu)無明顯改變，而循環(huán)中斷 內(nèi)洋地黃素水平則顯著增高，心肌線粒體明顯腫脹，肌漿網(wǎng)明顯擴(kuò)張，肌 纖維稀疏灶性溶解，線結(jié)構(gòu)增寬。由于內(nèi)洋地黃素是+-酶的抑制劑，再灌注時其水平的升高可使心肌 細(xì)胞膜+，+-酶的抑制程度加重，細(xì)胞內(nèi) +增加，繼而+-2+交換增加，弓I起 2+增高，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)2+和+超載。體外研究15發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注心肌細(xì)胞懸液中，內(nèi)洋地黃素水平明 顯增高，同時伴有細(xì)胞膜+，+-酶活性顯著下降。我們在腦缺血再

13、灌注損傷模型中發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注大鼠腦組織和血漿 內(nèi)洋地黃水平顯著升高，+，+-酶活性顯著下降，細(xì)胞內(nèi) 2+含量增加。這些研究表明，內(nèi)洋地黃素可能參與了腦缺血再灌注損傷的病理生理 過程。3洋地黃抗體在腦血管病治療中的可能作用地高辛抗體是洋地黃類藥物和內(nèi)洋地黃素的特異性拮抗劑，可使地高辛和內(nèi)洋地黃素與其受體 解離加速，可能是一種新型2+通道阻滯劑，具有與洋地黃相反的生物學(xué)作 用。一些研究已初步表明，給高血壓大鼠靜脈注射地高辛抗體有明確的降 壓作用。16發(fā)現(xiàn)，患惡性高血壓的重度子1患者血清內(nèi)洋地黃素水平明顯增高，在各種降壓藥無效的情況下，靜注10地高辛抗體后血壓立即降至 正常。同時還發(fā)現(xiàn)，隨著血壓的

14、下降血漿游離型內(nèi)洋地黃素下降，而結(jié)合型內(nèi)洋地黃素水平增高。等17報首，一腎一夾型高血壓大鼠內(nèi)洋地黃素水平明顯增高，抗地 高辛抗體能降低其血壓，且呈劑量依賴關(guān)系。抗地高辛抗體的降壓機(jī)制可能是其進(jìn)入體內(nèi)后與內(nèi)洋地黃素結(jié)合而 使后者失活，并可能通過拮抗去甲腎上腺素、精氨酸加壓素和血管緊張素 n的縮血管作用而使血壓下降。等15研究發(fā)現(xiàn)，地高辛抗體能顯著減輕心肌缺血再灌注損傷，能使 心肌細(xì)胞膜+，+-酶活性恢復(fù)至正常。我們的初步研究結(jié)果也顯示，地高辛抗體能減輕腦缺血再灌注損傷, 使+，+-酶活性恢復(fù)正常，降低細(xì)胞內(nèi) 2+濃度。由此可見，地高辛抗體有望成為治療腦血管病的新型藥物。對其進(jìn)行深入研究，對更全面地了解其生物學(xué)作用無疑具有十分重要 意義。參考文獻(xiàn)1,&;,-,1988,64345-347 2卄廠，1992,5841-2237-243 32001223201-2094,2,1997,2912401-A07 519983112463-468 6畀-,1996,271158731-87377丿廣-,1996,189569-571 8 -,1987,2946574729-732%&加,1999,1417691-1997,349904724