IgG4相關(guān)性疾病

1、 igg4相關(guān)性疾病 2014-2-27 定義定義 n又稱為又稱為lgg4 陽性多器官淋巴細(xì)胞增生綜合征陽性多器官淋巴細(xì)胞增生綜合征 n是一種與是一種與lgg4相關(guān)，累及多器官或或組織的慢性、進(jìn)行性、相關(guān)，累及多器官或或組織的慢性、進(jìn)行性、 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 n特征：特征：一個或多個器官彌漫性腫大；一個或多個器官彌漫性腫大； 血清高血清高lgg4血癥；血癥； 組織中淋巴細(xì)胞和組織中淋巴細(xì)胞和lgg4+漿細(xì)胞浸潤、伴隨纖維化、漿細(xì)胞浸潤、伴隨纖維化、 硬化改變。硬化改變。 igg4 nigg是血清中是血清中免疫球蛋白免疫球蛋白主成分，約占血清中免疫球蛋白主成分，約占血清中免疫球蛋白

2、總含量的總含量的75%。其中。其中4050%分布于血清中，其余分布分布于血清中，其余分布 在組織中。在組織中。 nigg： igg1 6070% igg2 1520% igg3 510% igg4 17% 認(rèn)識歷史認(rèn)識歷史 n1995 年由年由yoshida 提出自身免疫性胰腺炎，并認(rèn)為提出自身免疫性胰腺炎，并認(rèn)為 該病的發(fā)病機(jī)制和自身免疫性因素相關(guān)。該病的發(fā)病機(jī)制和自身免疫性因素相關(guān)。 n2001年首次介紹年首次介紹aip與與igg4 +漿細(xì)胞的關(guān)系，提出漿細(xì)胞的關(guān)系，提出 唾液腺、膽管和腹膜后組織等的類似病變，唾液腺、膽管和腹膜后組織等的類似病變， 活檢標(biāo)本活檢標(biāo)本 顯示：大量顯示：大量i

3、gg4 陽性淋巴細(xì)胞浸潤。陽性淋巴細(xì)胞浸潤。 n2003 年年kamisawa 等首次引入等首次引入igg4 相關(guān)性疾病的相關(guān)性疾病的 概念，概念， 又稱為又稱為igg4 陽性多器官淋巴細(xì)胞增生綜合征。陽性多器官淋巴細(xì)胞增生綜合征。 n2010 年在年在autoimmun rev 雜志上宣布該種疾病的雜志上宣布該種疾病的 誕生。誕生。 takahashi h， yamamoto m， suzuki c， et al. the birthday of a new syndrome: igg4-related diseases constitute a clinical entity j. aut

4、oimmun rev， 2010， 9:591-594. 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) n中老年易患，男性多見中老年易患，男性多見 n發(fā)熱、發(fā)熱、crp升高升高 n較隱匿較隱匿 n臨床譜廣泛，包括多種疾病臨床譜廣泛，包括多種疾病 n癥狀因受累器官不同而異，伴器官腫大癥狀因受累器官不同而異，伴器官腫大 n多系統(tǒng)均能受累：膽道系統(tǒng)、眼周組織、腎臟、肺、多系統(tǒng)均能受累：膽道系統(tǒng)、眼周組織、腎臟、肺、 淋巴結(jié)、腦膜、主動脈、結(jié)腸、乳腺、前列腺、甲淋巴結(jié)、腦膜、主動脈、結(jié)腸、乳腺、前列腺、甲 狀腺、心包和皮膚等狀腺、心包和皮膚等 n淚腺、唾液腺、胰腺最常見淚腺、唾液腺、胰腺最常見 n多個器官受累常常不是同時出現(xiàn)多個

5、器官受累常常不是同時出現(xiàn) 相關(guān)疾病譜相關(guān)疾病譜 已知疾病已知疾病影響器官組織影響器官組織已知疾病已知疾病影響器官組織影響器官組織 mikulicz綜合征綜合征唾液腺和淚腺唾液腺和淚腺aip 型型胰腺胰腺 kuttners腫瘤腫瘤下頜下腺下頜下腺硬化性膽管炎硬化性膽管炎膽管膽管 嗜酸性血管中心性纖嗜酸性血管中心性纖 維化維化 眼眶、甲狀腺、腹膜眼眶、甲狀腺、腹膜 后、縱膈后、縱膈及其他組織及其他組織 非結(jié)石硬化性膽囊炎非結(jié)石硬化性膽囊炎膽囊膽囊 炎性假瘤炎性假瘤眼眶、肺、腎眼眶、肺、腎及其他及其他肝內(nèi)膽管硬化、肝炎、肝內(nèi)膽管硬化、肝炎、 肝硬化等肝硬化等 肝臟肝臟 縱膈纖維化縱膈纖維化縱膈縱膈硬

6、化性乳腺炎硬化性乳腺炎乳房乳房 腹膜后纖維化腹膜后纖維化腹膜后腹膜后前列腺炎前列腺炎前列腺前列腺 主動脈周圍炎主動脈周圍炎主動脈主動脈硬化性腦膜炎硬化性腦膜炎 垂體炎垂體炎 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng) 炎癥性腹主動脈瘤炎癥性腹主動脈瘤腹主動脈腹主動脈淋巴結(jié)腫大淋巴結(jié)腫大淋巴結(jié)淋巴結(jié) 特發(fā)性低補(bǔ)體腎間質(zhì)特發(fā)性低補(bǔ)體腎間質(zhì) 小管腎炎小管腎炎 腎間質(zhì)腎間質(zhì)炎性假瘤、間質(zhì)肺炎炎性假瘤、間質(zhì)肺炎肺臟肺臟 md（米庫利次?。?n 1888年，米庫利次報道了年，米庫利次報道了1例對稱性淚腺、腮腺和頜例對稱性淚腺、腮腺和頜 下腺腺體腫脹為主要表現(xiàn)的病例，后來研究發(fā)現(xiàn)，腫下腺腺體腫脹為主要表現(xiàn)的病例，后來研究發(fā)現(xiàn)

7、，腫 脹的腺體中有大量淋巴細(xì)胞浸潤，稱此病為米庫利次脹的腺體中有大量淋巴細(xì)胞浸潤，稱此病為米庫利次 病。病。 n長期以來，長期以來， md被認(rèn)為是干燥綜合征的被認(rèn)為是干燥綜合征的1種；種； n發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)md僅在累及器官方面與僅在累及器官方面與ss相近，而在臨床癥狀、相近，而在臨床癥狀、 并發(fā)癥、自身抗體、免疫球蛋白亞類）和組織病理并發(fā)癥、自身抗體、免疫球蛋白亞類）和組織病理 學(xué)學(xué)(纖維化和硬化的纖維化和硬化的igg4 +細(xì)胞百分比細(xì)胞百分比) 及治療方面及治療方面 與與ss 有很大差異有很大差異 md與ss比較 n(1)中老年，男性、女性均可發(fā)病，而ss則較多見于女性； n(2)患者有顯著的淚腺

8、、唾液腺腫脹增大，但口干癥、眼 干癥及關(guān)節(jié)痛癥狀相對較輕； n(3)更多的患者合并自身免疫性胰腺炎(aip)、過敏性鼻炎 等自身免疫性疾??； n(4)rf、ana、抗ss-a/ro、抗ss-b/la抗體發(fā)生率較低； n(5)血清igg4水平顯著升高，組織中有大量igg4+細(xì)胞浸 潤；總igg、igg 1、igg2、 ige均較ss顯著增高，而lgg3、 lga、lgm則顯著降低； n(6)組織具有典型纖維化和硬化； n(7)對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)敏感。 目前的研究多認(rèn)為，目前的研究多認(rèn)為，md 是是igg4 相關(guān)性疾病相關(guān)性疾病 alp（自身免疫性胰腺炎） n慢性炎癥性疾病；慢性炎癥性疾??； n

9、胰腺彌漫性腫大，胰管廣泛狹窄；胰腺彌漫性腫大，胰管廣泛狹窄； n多見于老年男性；多見于老年男性； n輕微腹痛、周身不適、四肢乏力、惡心、厭食；輕微腹痛、周身不適、四肢乏力、惡心、厭食； n部分患者阻塞性黃疽（多由于胰腺頭部炎癥腫脹，壓迫遠(yuǎn)部分患者阻塞性黃疽（多由于胰腺頭部炎癥腫脹，壓迫遠(yuǎn) 端越管導(dǎo)致狹窄所致）；端越管導(dǎo)致狹窄所致）； alp（自身免疫性胰腺炎） nigg4相關(guān)性胰腺病變組織學(xué)特征：相關(guān)性胰腺病變組織學(xué)特征： n(1)胰腺彌漫性間質(zhì)纖維化呈胰腺彌漫性間質(zhì)纖維化呈輻射狀輻射狀； n(2)累及門靜脈導(dǎo)致閉塞性靜脈炎；累及門靜脈導(dǎo)致閉塞性靜脈炎； n(3)胰腺腺泡萎縮；胰腺腺泡萎縮；

10、n(4)胰腺組織炎癥細(xì)胞浸潤；胰腺組織炎癥細(xì)胞浸潤； n(5) igg4相關(guān)性相關(guān)性aip對激素治療反應(yīng)良好。對激素治療反應(yīng)良好。 腹膜后組織（腹膜后組織（rpf） n1905 年由法國學(xué)者年由法國學(xué)者albarran 提出；提出； n多見于老年男性，多見于老年男性， 早期無明顯表現(xiàn)，早期無明顯表現(xiàn)， n表現(xiàn)為腹膜后組織纖維化、硬化而引起腹腔內(nèi)空腔臟表現(xiàn)為腹膜后組織纖維化、硬化而引起腹腔內(nèi)空腔臟 器受壓發(fā)生梗阻癥狀。器受壓發(fā)生梗阻癥狀。 n壓迫腎、輸尿管，壓迫腎、輸尿管， 可導(dǎo)致腎盂積水，可導(dǎo)致腎盂積水， 引起腰部酸痛，引起腰部酸痛， 嚴(yán)重時可引起急性腎功能衰竭。嚴(yán)重時可引起急性腎功能衰竭。

11、n壓迫腸管，壓迫腸管， 導(dǎo)致不完全或完全腸梗阻；導(dǎo)致不完全或完全腸梗阻； n壓迫下腔靜脈，導(dǎo)致下肢水腫等；壓迫下腔靜脈，導(dǎo)致下肢水腫等； rpf n病理組織學(xué)：病理組織學(xué)：igg4+淋巴細(xì)胞廣泛浸潤；淋巴細(xì)胞廣泛浸潤； n 多中心淋巴濾泡形成；多中心淋巴濾泡形成； n 組織硬化和纖維化。組織硬化和纖維化。 n血清學(xué)檢查有血清學(xué)檢查有igg4 淋巴細(xì)胞顯著增高。淋巴細(xì)胞顯著增高。 nct 可見脊柱兩側(cè)具有對稱性軟組織腫塊?？梢娂怪鶅蓚?cè)具有對稱性軟組織腫塊。 nb 超顯示腎積水。超顯示腎積水。 n腹膜后纖維化患者多合并有腹膜后纖維化患者多合并有aip 或或md n并且多對激素治療反應(yīng)良好。并且多對

12、激素治療反應(yīng)良好。 垂體 nigg4相關(guān)性垂體炎；相關(guān)性垂體炎； n典型特征：垂體組織彌漫性腫大，典型特征：垂體組織彌漫性腫大， 其間有大量其間有大量 igg4 陽性淋巴細(xì)胞浸潤；陽性淋巴細(xì)胞浸潤； n多見于老年人，多見于老年人， 男性、女性均有發(fā)??；男性、女性均有發(fā)?。?n垂體前葉、后葉、垂體柄均可受累；垂體前葉、后葉、垂體柄均可受累； n臨床表現(xiàn)無特異性，臨床表現(xiàn)無特異性， 多表現(xiàn)為倦怠、無力、身體疲多表現(xiàn)為倦怠、無力、身體疲 憊、體重減輕、厭食，憊、體重減輕、厭食， 且可有不明原因的尿崩癥；且可有不明原因的尿崩癥； 垂體 n合并其他自身免疫性疾病，合并其他自身免疫性疾病， 如如aip、m

13、d 、dm等；等； n急性發(fā)作時可導(dǎo)致垂體功能衰竭，病情危重；急性發(fā)作時可導(dǎo)致垂體功能衰竭，病情危重； n垂體激素不同程度降低，垂體激素不同程度降低， 激發(fā)試驗減低、混亂；激發(fā)試驗減低、混亂； n血清學(xué)：血漿血清學(xué)：血漿igg4 +淋巴細(xì)胞顯著增高；淋巴細(xì)胞顯著增高； n ct/mri 示垂體彌漫性腫大，示垂體彌漫性腫大， 垂體柄增厚變大；垂體柄增厚變大； n淋巴結(jié)活檢：淋巴結(jié)活檢： 大量大量igg4 +淋巴細(xì)胞組織浸潤；淋巴細(xì)胞組織浸潤； n激素治療后腫脹顯著減小，激素治療后腫脹顯著減小， 血漿血漿igg4 水平降低；水平降低； 垂體 n垂體腫大也見于淋巴細(xì)胞性垂體炎（垂體腫大也見于淋巴細(xì)胞

14、性垂體炎（lyh） n但但lyh多見于年輕女性炎，多見于年輕女性炎， 尤其是產(chǎn)后或懷孕時期尤其是產(chǎn)后或懷孕時期 n垂體活檢垂體活檢igg4 陽性細(xì)胞進(jìn)行鑒別診斷。陽性細(xì)胞進(jìn)行鑒別診斷。 haraguchi a， era a， yasui j， et al. putative igg4-related pituitary disease with hypopituitarism and/or diabetes insipidus accompanied with elevated serum levels of igg4 j. endocr j， 2010， 57:719- 725. 診斷 高度

15、懷疑高度懷疑 1）對稱性對稱性淚腺或者腮腺或淚腺或者腮腺或 頜下腺腫大；頜下腺腫大； 2）自身免疫性胰腺炎；）自身免疫性胰腺炎； 3）炎性假瘤；）炎性假瘤； 4）腹膜后纖維化；）腹膜后纖維化； 5）組織病理提示淋巴漿細(xì)）組織病理提示淋巴漿細(xì) 胞增生或懷疑胞增生或懷疑castlemans disease； 懷疑igg4-rd 1）單側(cè)淚腺或腮腺或頜下腺腫大； 2）眼部腫瘤樣病變； 3）自身免疫性肝炎； 4）硬化性膽管炎； 5）前列腺炎； 6）間質(zhì)性肺炎； 7）間質(zhì)性腎炎； 8）甲狀腺炎或甲減； 9） 垂體炎； 10）炎性動脈瘤； 11）硬腦膜炎； 12）縱膈纖維化； 診斷 化驗 血清igg4升高

16、（135mg/dl） 活檢 igg4+漿細(xì)胞/ igg4+漿細(xì)胞 40% 提示igg4-rd 1.不明原因的高丙種球蛋白血癥 2.低補(bǔ)體或存在免疫復(fù)合物 3.ige升高或嗜酸細(xì)胞增多 4.pet發(fā)現(xiàn)瘤樣病變或淋巴腫大 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1.一個或多個器官出現(xiàn)彌漫性/局限性腫脹或腫塊的臨床 表現(xiàn) 2.血清igg4升高 濃度135mg/dl 3.組織病理學(xué)檢查 （1）顯著的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤和纖維化 （2）igg4+漿細(xì)胞浸潤： igg4+/igg+40%， 且igg4+漿細(xì)胞10個/hpf n1+2+3 確定診斷 n1+3 很可能診斷 n1+2 可能診斷 igg4疾病病理表現(xiàn)共識 2012年國際病理學(xué)界 診斷igg4-rd主要依賴其組織病理學(xué)特征，其次標(biāo)準(zhǔn)是 其組織內(nèi)的igg4+細(xì)胞計數(shù)及igg4+/ igg+細(xì)胞比例。 igg4組織病理學(xué)特征 大量淋巴漿細(xì)胞浸潤； 纖維化，特征性的形態(tài)為席紋狀； 閉塞性靜脈炎。 注igg4+細(xì)胞計數(shù)的陽性界點(diǎn)： igg4+/ igg+大于40% 是igg4-rd診斷的必要條件，但不能作為充分條件。