老年人骨髓增生異常綜合征

1、13老年人骨髓增生異常綜合征概述骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組起源于多能造血干細胞的惡性克隆性疾病。主要特 征有：血細胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為骨髓無效和病態(tài)造血；惡性克隆保留一定程度的分化潛(AML)。力，且增生比較緩慢：部分最終轉化為急性白血病，主要是急性骨髓性白血病發(fā)病原因MDS的病因尚不明確，但可能與接觸苯、接受烷化劑治療、電離輻射等有關，有的可 從再障或陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）發(fā)展而來。MDS的發(fā)病機制至今尚未形成完整的理論。30% MDS有ras基因突變，位點的突變導致ras基因激活，從而使某些細胞發(fā)生惡性轉化，產(chǎn)生異常蛋白，并通過干擾細胞分化過 程而使細胞代謝異常。部分病例有

2、C-fas基因突變，C-fas基因產(chǎn)物是 M-CSF受體，受體MDS。缺陷可影響骨髓對造血生長因子的增生反應，促進異?？寺〉纳L，最終發(fā)展成為近年研究認為，MDS與造血細胞凋亡異常有關，由于凋亡基因的過度表達，或抗凋亡 基因的減少或缺乏，致造血干細胞在增生、分化過程中過早、過度凋亡，形成骨髓無效性造血。MDS的發(fā)病為多階段性，臨床所見MDS的不同表現(xiàn)可能與其處于不同發(fā)展階段有關。 1982年FAB協(xié)作組將MDS分為5型：難治性貧血（RA）;伴環(huán)形鐵粒幼細胞增多的難治 性貧血（RAS）;原始細胞過多的難治性貧血（RAEB）;轉變中的原始細胞過多難治性貧血RA、（RAEB-T）;慢性粒單核細胞白血

3、病（CMML）。事實上，MDS可能只有早期、中期、晚期之 分，而無型別之分，各型相互間有密切的聯(lián)系，某些MDS患者可經(jīng)歷典型的由RA9 RAE& RAE&AML的連續(xù)轉變過程。 CMML可看作是伴有周圍血單核細胞增多的特殊亞型，MDS的分型實際上可能是同一疾病的不同分期。發(fā)病機制用細胞遺傳學技術發(fā)現(xiàn) 50% MDS患者有染色體核型異常，且多個細胞有同樣的異常 核型。葡萄糖-6-磷酸脫氫酸（G6PD）同工酶研究進一步發(fā)現(xiàn) MDS病人血細胞只有 A型G6PD 同工酶，而成纖維細胞和上皮細胞同時含A、B兩型。限制性片斷長度多態(tài)性 （RFIP）分析也顯示MDS為克隆性細胞增生。大量證據(jù)表明，MDS是一

4、組由1個異常的造血干細胞衍生的克隆性疾病，甚至有人認為是惡性克隆性疾病。目前認為 MDS發(fā)病機制是由于上述可能的病因引起多能造血干細胞的癌基因異常表 達，致使由其所決定的相應蛋白質(zhì)出現(xiàn)異常合成，進而影響到該細胞的增殖與成熟的調(diào)控， 呈現(xiàn)出腫瘤克隆性擴展，造成骨髓多能干細胞池的損害，從而導致骨髓的2種乃至3種細胞系同時存在增生異常與病態(tài)造血，以及外周血2種或3種細胞系列同時減少。這一腫瘤克隆性擴展所造成的主要病理生理變化為無效造血，這是造成血細胞減少的 主要原因。即骨髓內(nèi)原始與較幼稚各種前體細胞的成熟缺陷DNA合成期的細胞占進入細胞增殖周期細胞的比例減少，造血祖細胞和早期前體血細胞的增殖通常仍是

5、正?；蛏踔潦窃隹?的，從而呈現(xiàn)骨髓增生活躍，但不能積聚形成足夠數(shù)量的各細胞系列的成熟細胞，導致外周血細胞數(shù)量的減少，臨床出現(xiàn)貧血、感染和出血等表現(xiàn)。此外，各系細胞壽命的輕度縮短也 是造成血細胞減少的原因之一。RAS患者所表現(xiàn)特點是由于線粒體的原發(fā)損害，影響鐵的利用和血紅蛋白的生成，導致骨髓環(huán)形鐵粒幼細胞增多。相當一部分 MDS會發(fā)展為白血病。體外研究發(fā)現(xiàn)，MDS的惡性細胞可以分化成熟，其分裂期細胞和演變成的白血病細胞仍帶有原來的異常核型，表明即使在MDS時白血病的克隆已建立，且比正?？寺∩L更快，還能成熟。隨著時間進展，惡性克隆成熟障礙愈益嚴重，終至完全不能成熟遂成為急性白血病。國外有人認為一

6、般的白血病與MDS轉變的白血病不同，一般的白血病的靶細胞由正常細胞被一次擊中”造成突變，并成為惟一存活下來的細胞；由MDS轉化來的白血病的靶細胞基因損傷較輕，以致病態(tài)造血的干細胞仍能存活且取代了正常造血干細胞，要演變?yōu)榘籽∵€需要再次突變。總之，MDS發(fā)病機制可能為某些致病因子激活了正常干細胞的某些癌基因，使某個惡 變的細胞(多為髓系干細胞，也可為多能干細胞 )克隆性增生成為 MDS，有的病例由于此惡 性克隆逐漸不能成熟并發(fā)展至完全不能成熟，遂成為白血病，這種白血病與一般的白血病不同。癥狀約50%患者在初診時無癥狀；約30% MDS患者因貧血而主訴乏力、頭昏 ；部分患者由 于粒細胞或血小板減少

7、及功能缺陷而引起反復致感染及出血。肝、脾腫大較常見，多為輕度腫大，部分患者淋巴結腫大，少數(shù)有胸骨壓痛。MDS的早期診斷比較困難，主要依據(jù)在周圍血細胞減少和骨髓增生活躍的同時，伴以 三系細胞的病態(tài)造血。但病態(tài)造血并非MDS所特有，其他多種血液疾病也可出現(xiàn)此種異常， 故診斷MDS應慎重。必須除外其他伴有病態(tài)造血的疾病如慢粒、骨髓纖維化等，還應排除 紅系增生疾病如溶血性貧血、巨幼紅細胞貧血等。檢杳血象(1) 90%以上病例 Hb10%對診斷有幫助，可見巨大血小板。細胞化學粒細胞堿性磷酸酶(NAP)活性明顯下降，POX活性降低，紅細胞糖原染色常陽性，骨 髓鐵及鐵粒幼紅細胞升高，常出現(xiàn)環(huán)形鐵粒幼紅細胞。

8、細胞遺傳學原發(fā)性MDS患者40%70%有染色體異常，其常見的改變?yōu)槿旧w的缺失或增多, 如 5q-、7q-、+8 等。骨髓細胞培養(yǎng)顯示集落減少、流產(chǎn)或無生長、叢增加，叢集落比例增高。免疫學檢查外周血可有T輔助細胞(Tb)減少，T抑制細胞(Ts)正常或輕度升高，Th/Ts比例降低， NK細胞減少及功能不良，約1/3患者多克隆免疫球蛋白升高。骨髓活檢：可見紅系前體細胞成熟障礙，幼稚前體細胞異常定位(ALIP)即35個以上原始與早幼粒細胞聚集成簇位于小梁間區(qū)和小梁旁區(qū)，ALIP陽性的MDS轉化成白血病的可能性大。治療由于MDS具有較高向AML轉化的風險，治療難度較大。目前盡管治療方法很多，但 尚未取

9、得突破性進展。本病治療應根據(jù)FAB分型有區(qū)別地進行。支持治療成分輸血和抗生素的應用，防治感染和出血，并使患者血紅蛋白水平維持在一定水平, 同時注意防治繼發(fā)性血色病。誘導分化治療主要適用于MDS-RA及RAS患者。(1) 維A酸(維甲酸)：已成功應用于 AML-M3的誘導分化，治療MDS也取得一定療效， 劑量20100mg/(m2 - d)，持續(xù)3個月以上。(2) 1 , 25(OH)2D3及其衍生物：該類藥物與靶細胞核上維生素D受體結合，調(diào)節(jié)DNA的復制和翻譯，促進細胞分化。齊憧2呃/d，連用420周，部分患者有效。新近合成的1 , 25(OH)2D3的衍生物1 , 25(OH)2-16烯-2

10、3烯-D3的促分化作用更強，而高血鈣反應減弱， 其療效可能更好。(3) 干擾素：主要用于 RAEB、RAEB-T，但臨床應用療效不滿意。(4) 5氮雜-2-脫氧胞核苷(5-Aza-c)及六甲撐雙乙酰胺(六亞甲雙乙酰胺)：將腫瘤前體細胞的誘導分化劑應用于MDS是一個很吸引人的治療策略，六甲撐雙乙酰胺(HMBA)2024g(m2 -d)靜滴，10天為1個療程，可使部分患者獲得CR，但由于其非選擇性地抑制前體細胞生長而產(chǎn)生很強的骨髓抑制;5-Aza-c在低濃度時抑制 DNA甲基酶活性，導致胞嘧啶殘基的低甲基化，從而導致原先靜止的基因激活，誘導異常細胞向正常分化，臨床試驗75mg/(m2 d)，皮下注

11、射，連用7天，可獲得較高的血象改善率 (66%)，降低或延緩 MDS轉化為AML，改善生存質(zhì)量及延長生存期。(5) 誘導分化劑聯(lián)合應用：體外實驗表明誘導分化劑與小劑量DNA合成抑制劑，聯(lián)合應用具有協(xié)同作用，能明顯提高抗細胞增生及促其分化的作用，但臨床應用效果并不甚理想?；熤饕m用于MDS-RAEB及RAEB-T之患者。(Ara-c)可細胞誘導分化，但目前認為其 21天，部分有效。阿柔比星(阿克拉霉0.51.0mg/d , 1015天為1個療程,(1) 單一小劑量化療：既往認為小劑量阿糖胞苷 治療機制仍為細胞毒作用，1020g/(m2 -d)，連用素)314g/(m2 -d), 710天1個療

12、程，和三尖杉堿 但完全緩解率均不高。(2) 聯(lián)合化療：由于老年 MDS患者難以度過聯(lián)合化療所致的骨髓抑制期，易發(fā)生治療 相關死亡和多藥物耐藥，因此一般認為聯(lián)合化療對老年MDS患者并不適宜。造血生長因子造血生長治療 MDS的機制是刺激殘存的正常造血祖細胞；誘導分化轉化中的造血祖細MDS胞;增加轉化的造血細胞對化療藥物的敏感性；加速化療后的造血細胞再生。目前用于治療的有 G-CSF、莫拉司亭(GM-CSF)、IL-1、IL-3、IL-6和EPO等。對 MDS主要作用是 提高外周血中性粒細胞、血小板和血紅蛋白水平，減少感染、出血及輸血量。關于治療后是否促進白血病的問題目前尚無發(fā)定論。多種生長因子聯(lián)合

13、應用，將產(chǎn)生 治療上的協(xié)同作用。維生素和激素類(1)維生素B12和葉酸：對大多數(shù) MDS患者無效，大劑量維生素B6(100600mg/d)對部分RAS型患者有效。(2)雄激素：達那唑600mg/d，連用3個月，可使近半數(shù)患者血象有不同程度的改善, 癥狀好轉。(3) 糖皮質(zhì)激素：對部分 MDS患者可能有效、可以改善貧血，但不良反應較大，易致 感染，對高危 MDS患者一般無療效。條件表2 MDS的診斷標準一、必要條1持續(xù)（月）一系或多系血細胞減少：紅細胞（Hb110g/L ）;中性粒細胞（ANC 15%3原始細胞：骨髓涂片中達 519%4染色體異常（參考表 6）（用于符合必要標準，未達確定標準，臨

14、床呈典型MDS表現(xiàn)者）三、輔助標1流式細胞術顯示骨髓細胞表型異常，提示紅細胞系或/和髓系存在單克隆細胞群2單克隆細胞群存在明確的分子學標志：HUMARA （人類雄激素受體）分析，基因芯片譜型或點突變（如 RAS突變）3骨髓或/和循環(huán)中祖細胞的 CFU集落（集簇）形成顯著和持久減少當患者未達到確定標準，如：不典型的染色體異常，病態(tài)造血10%，原始細胞比例4%等，而臨床表現(xiàn)高度疑似 MDS，如輸血依賴的大細胞性貧血，應進行MDS輔助診斷標 準的檢測（見表2），符合者基本為伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此類患者診斷為 高度疑似MDS。若輔助檢測未能夠進行，或結果呈陰性，則對患者進行隨訪，或暫時歸

15、為意義未明的特發(fā)性血細胞減少癥(idi op athic cytopenia of un determ ined sig ni fica nee.ICUS ），定期檢查以明確診斷。其他血液疾病再生障礙性貧血 與MDS鑒別。RA的網(wǎng)織紅細胞可正?；蛏?外周血可見到有核紅細胞，骨髓病態(tài)造血明顯，早期細胞比例不低或增加，染色體異常，而 無上述異常。再生障礙性貧血一般PNH也可出現(xiàn)全血細胞減少和病態(tài)造血，但PNH檢測可發(fā)現(xiàn)少，F(xiàn)laer可發(fā)現(xiàn)粒細胞和單核細胞的GPI錨連蛋白缺失，Ham試驗陽性及血管內(nèi)溶血的改變。CD55+、CD59+ 細胞減Coombs試驗陽性和流式細胞術自身抗體導致的全血細胞減少

16、，也能見到病態(tài)造血，能檢測到造血細胞相關自身抗體，而且應用糖皮質(zhì)激素、 免疫抑制劑常于短期內(nèi)出現(xiàn)較好的治療反應。（5）甲狀腺疾病也可出現(xiàn)全血細胞減少和病態(tài)造血，但甲狀腺功能檢查異常。（6 ）實體腫瘤也可出現(xiàn)全血細胞減少和病態(tài)造血，可行相關檢查排除。支持治療包括輸血、促紅細胞生成素（Epo）、粒細胞集落刺激因子（G-CSF ）或粒-巨噬細胞集 落刺激因子（GM-CSF ）。為大多數(shù)高齡 MDS、低危MDS所采用。支持治療的主要目的是 改善MDS癥狀、預防感染出血和提高生活質(zhì)量。1輸血營養(yǎng)不良、出血、除MDS自身疾病原因導致貧血以外，其他多種因素可加重貧血，如 溶血和感染等。在改善貧血中，這些因素

17、均應得到處理。一般在Hb60g/L，或伴有明顯貧血癥狀時輸注紅細胞。老年、代償反應能力受限、需 氧量增加，可放寬輸注，不必Hb100人9兒。不推薦MDS常規(guī)使用抗生素預防感染治療。5促紅系生成治療Epo是低危MDS、輸血依賴者主要的初始治療，加用G-CSF可以增加紅系反應，持續(xù)6周。對無反應者，可加量Epo應用，繼續(xù)治療6周。對治療有反應者，一旦取得最大療效，逐漸減量 G-CSF、Epo的應用，直至用最小的劑量維持原療效。ATG單藥或聯(lián)合環(huán)孢素進行 危/中危-1患者，或者骨髓低增生， 伴染色體-7或者復雜核型者使用免疫抑制治療（1ST）1ST選擇以下患者可能有效：無克隆性證據(jù)的5% ,1ST與

18、最佳支持治療生存期相當。對于 MDS采用抑近有前瞻性隨機對照的研究發(fā)現(xiàn) 制T細胞功能的治療需慎重。免疫調(diào)節(jié)治療免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs ）沙利度胺（thalidomide ）治療后血液學改善以紅系為主，療效持久，但中性粒細胞和 血小板改善罕見。尚沒能夠證實劑量與反應率間的關系，長期應用耐受性差。來那度胺（lenalidomide ）對染色體 5q-異常者效果很好，但是標準劑量（來那度胺 10mg/d，共21天）骨髓抑制比例高；對于復雜染色體異常和伴p53基因突變者，使用來那度胺會導致疾病進展，促進轉白。建議5q-患者先使用Epo ,無效后換用來那度胺。在使用來那度胺前和過程中檢測染色體和p53

19、的突變情況。表觀遺傳學修飾治療-脫氧胞苷（Decitabine，地西他濱）可降低細胞內(nèi)DNA總體甲基化程度，并引發(fā)基因表達改變。兩種藥物低劑量時有去甲基化作用，高劑量時有細胞毒作用。阿扎胞苷和地西他濱在MDS治療中的具體劑量方案仍在優(yōu)化中。高危MDS患者，是應用去甲基化藥物的適宜對象；對于低危患者并發(fā)嚴重血細胞減少和/或輸血依賴，也是去甲基化藥物治療的合適對象。療程增加可提高 AZA或地西他濱治療有效率。5-阿扎胞苷（Azacitidine , AZA ）和 5邛阿扎-21阿扎胞苷（AZA）MDS中高?；颊邞?AZA 75mg/m2皮下注射或靜脈輸注共 7天，28天為1療程為 目前推薦方案。

20、MDS患者向AML轉化AZA可明顯改善患者生活質(zhì)量，減少輸血需求，明顯延遲高危 或死亡的時間。即使患者未達 CR , AZA也能改善生存。在毒性能耐受及外周血象提示病情無進展的前提下，AZA治療6個療程無改善者，換用其他藥物。2地西他濱地西他濱推薦方案為每天20mg/m2靜脈輸注，共5天，4周1療程。多數(shù)患者在第2療程結束起效，并且在同一時間點達到最佳效果。通常足量應用地西 他濱34療程若無效再考慮終止治療。細胞毒性化療高危組尤其原始細胞增高亞型的 MDS預后相對較差，開始宜行類同于 AML的治療， 完全緩解率 40-60%，但是緩解時間短暫。年老者常難以耐受。年輕（ 60歲的患者對化療耐受較

21、差。造血干細胞移植類別表 10 IWG療效標準療效標準（療效必須維持周）完全緩解骨髓：原始細胞5%且所有細胞系成熟正常應注明持續(xù)存在的病態(tài)造血 外周血: 血紅蛋白：110g/L中性粒細胞：1.0 X10A9/L血小板：100X109/L原始細胞0%部分緩解外周血絕對值必須持續(xù)至少 2個月其它條件均達到完全緩解標準（凡治療前有異常者），但骨髓原始細胞僅較治療 前減少50%,但仍5%不考慮骨髓細胞增生程度和形態(tài)學骨髓完全緩解骨髓：原始細胞 5%且較治療前減少50%外周血：如果達到血液學改善（HI）,應同時注明疾病穩(wěn)定未達到部分緩解的最低標準但至少8周以上無疾病進展證據(jù)血液學改善（療效必須維持8周）

22、紅系反應血紅蛋白升高 15g/L（治療前110g/紅細胞輸注減少，與治療前比較，每 8周輸注量至少減少 4個單位。僅治療前血紅蛋白 90g/L且需紅細胞輸注者才納入紅細胞輸注療效評估。血小板反應治療前血小板計數(shù) 20X10A9/L者，凈增值 30X10A9/L;(治療前V100X 1或從V20X 109/L增高至20X 109/L且至少增高 100%0/L)中性粒細胞反應增高100%以上和絕對值增高0.5 X10A9/L(治療前1.0 X10/L)骨髓增生異常綜合征的飲食要注意哪些?現(xiàn)在我們對我們的身體關注不如對我們的工作關注的多， 所以我們現(xiàn)在的身 體很容易受到侵犯，液病醫(yī)院專家提醒大家，對

23、于骨髓增生異常綜合癥疾病來給 我們的傷害是相當大的，我們千萬不可忽視了，而對于患者來說一定要積極的配 合治療還要有一些護理工作來輔助治療，才可以達到最佳的效果。1、生冷類忌口是每個骨髓增生異常綜合癥患者都應該做到的事情，主要忌食的主要包 括一些水果和生冷蔬菜等涼性食物，同時患有胃炎、胃及十二指腸潰瘍、水腫等 病人也應忌食。由于此類食物性偏冷，具有清熱解毒之功，因此出現(xiàn)發(fā)熱、便秘、 咽炎及出血的人可以食用。潰瘍病和慢性胃炎不要吃李子、杏子和桃子；氣管炎、 支氣管炎擴攻、肺膿瘍和潰瘍病不要吃柿子，血液病病人要依據(jù)自已的腸胃狀況 要慎用“生冷類”食物。2、辛辣類蒜、骨髓增生異常綜合征患者在飲食方面可

24、根據(jù)自己的實際病情來進行調(diào)理，有 適當?shù)慕梢彩呛玫模豢梢猿岳苯?、蔥、蒜、酒等，由于這些食物性辛熱、具 健胃之功，可適用于調(diào)養(yǎng)脾胃虛寒、寒瀉等患者食用。疔瘡熱毒、胃痛等病人不 要吃辣椒、胡椒、大蒜等食物；風疹、皮膚瘙癢者須忌食生姜、韭菜、蔥等食物； 而貧血者還需忌食蘿卜。3、海腥類內(nèi)河魚、蝦、 烏賊和魷魚骨髓增生異常綜合癥患者還不可以吃一些海鮮之類的食物，如果對這些沒有 禁忌的話，很有可能會加重病情，所以不能吃的食物主要包含帶魚、 蟹等水產(chǎn)品類食物，病毒性肝炎和糖尿病等疾病患者不可以吃海鰻、 等食物；過敏性皮炎、支氣管哮喘患者應忌食海藻、海帶、紫菜等。4、發(fā)物類在我們生活中吃的一些發(fā)物類食物

25、也是患者不可以吃的， 這是因為這些發(fā)物 類食物可能會引起患者病情加重或者是誘發(fā)舊疾，所以不要吃芥菜、南瓜、公雞 和海腥類等食物，關于蕁麻疹、暴發(fā)火眼、一切外科瘡瘍等病人都應忌食。病毒 性肝炎、阻塞性黃疸和腳氣病等病人都應忌食南瓜；哮喘等患者應忌食豌豆及芥 菜等食物。這類食物偏熱，有出血傾向的患者要慎用。骨髓增生異常綜合癥病人首先注意營養(yǎng)合理調(diào)配飲食，對肉類、蛋類、新 鮮蔬菜的攝取要全面，不要偏食。1、供給易消化吸收的蛋白質(zhì)食物，如牛奶、雞蛋、魚類、豆制品等，可提高機體抗癌力。其中牛奶和雞蛋可改善化療后蛋白質(zhì)紊亂。2、進食適量糖類，補充熱量。由于化療可使其體內(nèi)的糖代謝遭到破壞，糖 原急劇下降，血

26、液中乳酸增多，不能再利用；而且胰島素功能不足加重。所以在化療期間補充葡萄糖的效果較好，另外宜多吃蜂蜜、米、面、馬鈴薯等含糖豐富 的食物以補充熱量。3、多吃有抗癌作用的食物，如甲魚、蘑菇、黑木耳、大蒜、海藻、芥菜及 蜂皇漿等食物。4、維生素A和C有阻止細胞惡變和擴散，增加上皮細胞穩(wěn)定性的作用，維生素C還可防止化療損傷的一般癥狀，并可使白細胞水平上升。維生素E能促 進細胞分裂，延遲細胞衰老，維生素B1可促進患者食欲，減輕化療引起的癥狀。因此，宜多吃富含上述維生素的食物，如新鮮蔬菜、水果、芝麻油、谷類、豆類 以及動物內(nèi)臟等。5、進行化療的患者，宜少量多餐，可進食涼食、冷飲，但有寒戰(zhàn)的患者, 則宜食用熱性食物。鼓勵進食易消化和清淡食物。特別是化療期間囑患者須多飲 水，以稀釋尿液，防止高濃度尿酸析出而發(fā)生結石。6、飲食多樣化，注意色、香、味、形，以促進患者食欲；烹調(diào)食物多采用蒸、 煮、燉的方法。7、有咀嚼、吞咽、消化吸收困難及特殊營養(yǎng)素缺乏者，可根據(jù)情況給予不 同飲食及補充所缺乏的營養(yǎng)素，必要時給予復方營養(yǎng)要素飲食，以增加患者抵抗 力，促進機體康復，提高生活質(zhì)量。1、辛辣類的食物是很多疾病都需要禁食的，如果