談我國醫(yī)療器械風(fēng)險管理的法規(guī)要求

1、談我國醫(yī)療器械風(fēng)險管理的法規(guī)要求（來源：上海醫(yī)療器械網(wǎng)2009年8月19日）醫(yī)療器械作為用于預(yù)防、診斷、治療人體疾病的特殊產(chǎn)品，普遍存在著可能造成不同程度的人體傷害的風(fēng)險，這種風(fēng)險存在于醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用等各個環(huán)節(jié)。一種醫(yī)療器械被批準(zhǔn)上市，只是表明基于現(xiàn)有認(rèn)識水平其風(fēng)險小于獲益，即其風(fēng)險處于可接受的水平。風(fēng)險管理是使產(chǎn)品的風(fēng)險獲益平衡達(dá)到最優(yōu)化的過程，是保障產(chǎn)品安全、有效的重要措施。本文在對我國現(xiàn)有醫(yī)療器械風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)和醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)中的風(fēng)險管理要求進(jìn)行分析的基礎(chǔ)上，對在醫(yī)療器械監(jiān)督管理中進(jìn)一步推進(jìn)實施風(fēng)險管理進(jìn)行初步討論。1 醫(yī)療器械風(fēng)險管理的基本要求 風(fēng)險管理最早起源于航

2、空工業(yè)，醫(yī)療器械也是較早開展風(fēng)險管理活動的工業(yè)產(chǎn)品門類之一。世界上最早對醫(yī)療器械提出風(fēng)險管理應(yīng)用要求的標(biāo)準(zhǔn)是EN1441:1997，國際標(biāo)準(zhǔn)化組織ISO/TC 210工作組和國際電工委員會IEC/SC 62A工作組聯(lián)合將該標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行更新，發(fā)布了ISO14971-1:1998標(biāo)準(zhǔn)，在2000年后又進(jìn)行了修訂，相繼發(fā)布了2000版、2007版，成為國際醫(yī)療器械風(fēng)險管理活動的公認(rèn)準(zhǔn)則。我國在2000年等同轉(zhuǎn)化ISO14971-1:1998，發(fā)布了YY/T0316-2000醫(yī)療器械風(fēng)險管理：第一部分風(fēng)險分析對醫(yī)療器械的應(yīng)用。2003年等同轉(zhuǎn)化ISO14971:2000，發(fā)布了YY/T0316-2003醫(yī)

3、療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用。2008年4月，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了YY/T0316-2008醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用，該標(biāo)準(zhǔn)等同轉(zhuǎn)化自ISO14971:2007，代替YY/T0316-2003，自2009年6月1日起實施1。該標(biāo)準(zhǔn)為醫(yī)療器械制造商規(guī)定了一個過程，以判定與醫(yī)療器械有關(guān)的危害，估計和評價相關(guān)的風(fēng)險，控制這些風(fēng)險，并監(jiān)視控制的有效性。其中，風(fēng)險分析是風(fēng)險管理中的首要環(huán)節(jié)，其任務(wù)是識別每個危害并確定其風(fēng)險水平；風(fēng)險評價是在風(fēng)險分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，其任務(wù)是判斷風(fēng)險是否達(dá)到可接受水平；風(fēng)險控制是風(fēng)險管理中最重要的活動，其任務(wù)是采取措施降低已識別的風(fēng)險實現(xiàn)可接受的水平；生產(chǎn)

4、后信息是風(fēng)險管理實踐的重要組成部分，其任務(wù)是收集醫(yī)療器械投入使用后的各種信息并評價這些信息，從而發(fā)現(xiàn)風(fēng)險并反饋到新的管理活動中去。為確保醫(yī)療器械安全特性的基本要求，本標(biāo)準(zhǔn)要求醫(yī)療器械制造商在產(chǎn)品實現(xiàn)的全過程中實施風(fēng)險管理并形成文件，針對風(fēng)險管理所進(jìn)行的活動應(yīng)保持記錄。在醫(yī)療器械生命周期的不同階段，有關(guān)風(fēng)險管理示意圖中每個要素的側(cè)重點可能是不同的。同時，在標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定，該標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)定可接受的風(fēng)險水平，不用于臨床決策，不要求制造商必須建立適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量體系。標(biāo)準(zhǔn)中強調(diào)，標(biāo)準(zhǔn)僅規(guī)定要求，而不提供實施方法，把風(fēng)險控制在可接受水平是標(biāo)準(zhǔn)使用者，即醫(yī)療器械制造商的任務(wù)。標(biāo)準(zhǔn)還強調(diào)文件和記錄，要求制造商建立和保持風(fēng)

5、險管理文檔。風(fēng)險管理文檔由風(fēng)險管理過程的各項活動的結(jié)果的記錄及相關(guān)文件組成，以有利于進(jìn)行證實和追溯。2 我國醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)中提出的風(fēng)險管理要求發(fā)達(dá)國家對醫(yī)療器械中的風(fēng)險管理都提出了明確的要求，如歐盟將ISO14971列入歐盟協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)，自2004年4月1日起實施；美國采用ISO14971標(biāo)準(zhǔn)作為相關(guān)技術(shù)依據(jù)；日本將對風(fēng)險管理的要求從2005年4月開始加入到新修訂的藥事法中。在我國，YY/T0316標(biāo)準(zhǔn)一直作為推薦性標(biāo)準(zhǔn)實施，雖不具有強制性，但這并不意味著風(fēng)險管理活動在醫(yī)療器械中是可以不實施的。實際上，在我國現(xiàn)有醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)中，已經(jīng)從不同角度提出了風(fēng)險管理的相關(guān)要求，而風(fēng)險管理相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)為滿足

6、這些要求，證明和保障醫(yī)療器械安全、有效提供了方法和途徑2。2.1 醫(yī)療器械產(chǎn)品分類醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例第5條規(guī)定，“國家對醫(yī)療器械實行分類管理?！逼渲校谝活愂侵?，通過常規(guī)管理足以保證其安全性、有效性的醫(yī)療器械；第二類是指，對其安全性、有效性應(yīng)當(dāng)加以控制的醫(yī)療器械；第三類是指，植入人體、用于支持、維持生命、對人體具有潛在危險，對其安全性、有效性必須嚴(yán)格控制的醫(yī)療器械。國家食品藥品監(jiān)督管理局還發(fā)布了醫(yī)療器械分類規(guī)則和醫(yī)療器械分類目錄，根據(jù)醫(yī)療器械的結(jié)構(gòu)特征、使用形式和使用狀況，對醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行具體的分類判定。這種分類的原則和依據(jù)即是根據(jù)不同類別醫(yī)療器械內(nèi)在風(fēng)險的高低，并據(jù)此在產(chǎn)品注冊、臨床試驗

7、、質(zhì)量體系、日常監(jiān)管等方面采取不同級別的控制措施。除了總體風(fēng)險分類外，食品藥品監(jiān)督管理部門還針對醫(yī)療器械不同環(huán)節(jié)的風(fēng)險特點分類采取不同的具體措施。例如，在醫(yī)療器械生產(chǎn)環(huán)節(jié)，按照重點品種重點監(jiān)管的原則，確定了國家級和省級重點監(jiān)管產(chǎn)品目錄，加大監(jiān)督檢查力度；在醫(yī)療器械經(jīng)營環(huán)節(jié)，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了第一批不需要申領(lǐng)醫(yī)療器械經(jīng)營企業(yè)許可證的第二類醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄，以促進(jìn)這些產(chǎn)品的流通和使用。2.2 醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊目前，在醫(yī)療器械注冊管理辦法關(guān)于醫(yī)療器械制造商應(yīng)當(dāng)提交的證明所申報產(chǎn)品安全有效的申請資料中，對“境內(nèi)第二、三類產(chǎn)品首次注冊申請”和“未獲得境外上市許可的第二、三類境外產(chǎn)品首次注冊申請

8、”均要求必須提交“安全風(fēng)險分析報告”，規(guī)定該報告要按照YY/T0316標(biāo)準(zhǔn)的要求編制，應(yīng)當(dāng)有能量危害、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害和由功能失效、維護(hù)不周及老化引起的危害等5個方面的分析及相應(yīng)的防護(hù)措施。對境內(nèi)和境外各類別醫(yī)療器械的重新注冊申請，均要求必須提交“產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報告”，由生產(chǎn)企業(yè)出具產(chǎn)品在中國境內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用后的質(zhì)量跟蹤情況報告，包括不良事件監(jiān)測情況等的說明。2.3 醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價是上市后風(fēng)險管理的重要內(nèi)容之一。在2000年國務(wù)院頒布的醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例中明確規(guī)定，“國家對醫(yī)療器械實施再評價及淘汰制度”，“對不能保證安全、有效的醫(yī)療器械，由

9、省級以上人民政府藥品監(jiān)督管理部門撤銷其產(chǎn)品注冊證書。被撤銷產(chǎn)品注冊證書的醫(yī)療器械不得生產(chǎn)、銷售和使用，已經(jīng)生產(chǎn)或者進(jìn)口的，由縣級以上地方人民政府藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)監(jiān)督處理”。在2007年國務(wù)院頒布的關(guān)于加強食品等產(chǎn)品安全監(jiān)督管理的特別規(guī)定中，針對存在安全隱患的產(chǎn)品，進(jìn)一步規(guī)定了生產(chǎn)企業(yè)和銷售者的責(zé)任和義務(wù)。在國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法中規(guī)定，“醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照有關(guān)規(guī)定開展醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價工作，并建立相關(guān)檔案。第三類醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立并實施產(chǎn)品上市后跟蹤制度，確保產(chǎn)品的可追溯性”。2004年以來，在組織部分地區(qū)開展試點工作的基礎(chǔ)上，國家食品藥

10、品監(jiān)督管理局先后發(fā)布了關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測試點工作總結(jié)和醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測近期工作安排及技術(shù)要求的通知和關(guān)于進(jìn)一步加強醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測有關(guān)事宜的公告，部署在全國全面建立醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測制度，提出了不良事件監(jiān)測和產(chǎn)品召回工作的程序和技術(shù)要求，初步建立了可疑不良事件個例報告和生產(chǎn)企業(yè)匯總報告制度3。按照現(xiàn)有規(guī)定，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)不僅必須報告其產(chǎn)品在中國境內(nèi)發(fā)生的可疑不良事件，并在必要時主動采取召回等糾正措施，而且要報告其產(chǎn)品及類似產(chǎn)品在境外和香港、澳門、臺灣地區(qū)發(fā)生的召回事件的情況。對于通過上市后監(jiān)測等途徑發(fā)現(xiàn)不能保證安全有效的產(chǎn)品，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)主動停止生產(chǎn)、銷售，并向有關(guān)藥品監(jiān)

11、督管理部門報告。正在起草的醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法和醫(yī)療器械召回管理辦法已經(jīng)多次征求意見和討論修改，即將正式發(fā)布。2.4 醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系要求 風(fēng)險管理是質(zhì)量管理體系的基本內(nèi)容。在2001年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量體系考核辦法中即要求在設(shè)計過程中必須進(jìn)行風(fēng)險分析。在2006年發(fā)布的醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系規(guī)范（試點稿）中明確要求“醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)在包括設(shè)計開發(fā)在內(nèi)的產(chǎn)品實現(xiàn)全過程中，制定風(fēng)險管理的要求并形成文件。其記錄應(yīng)當(dāng)可以追溯”，并在各個子過程中提出了具體要求。例如，在有關(guān)顧客投訴的規(guī)定中，要求生產(chǎn)企業(yè)指定部門負(fù)責(zé)調(diào)查、接收、評價顧客反饋，并保持紀(jì)錄

12、；按照醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理的要求建立不良事件監(jiān)測的程序并形成文件，明確不良事件管理人員職責(zé)，確定醫(yī)療器械不良事件收集方法，明確醫(yī)療器械不良事件報告原則、上報程序和時限；保持開展醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價工作的記錄，并建立相關(guān)檔案。3 關(guān)于在醫(yī)療器械監(jiān)督管理中實施風(fēng)險管理的探討3.1進(jìn)一步提高對醫(yī)療器械風(fēng)險普遍性和風(fēng)險管理必要性的認(rèn)識醫(yī)療器械存在的風(fēng)險是客觀存在的，包括能量危害、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、與使用有關(guān)的危害、由功能失效、維護(hù)、老化引起的危害等，關(guān)鍵是必須及時得到識別和控制。生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)醫(yī)療器械固然必須滿足相關(guān)安全性標(biāo)準(zhǔn)，例如醫(yī)療器械生物學(xué)評價、醫(yī)用電氣設(shè)備安全要求等通用標(biāo)

13、準(zhǔn)和具體產(chǎn)品的安全標(biāo)準(zhǔn)等，還必須實施風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)，對在正常條件和故障條件下?lián)p害發(fā)生的概率進(jìn)行定性、半定量甚至定量分析，來判斷風(fēng)險的可接受性，以決定醫(yī)療器械對其預(yù)期用途的適宜性。3.2 實施醫(yī)療器械風(fēng)險管理是醫(yī)療器械制造商的責(zé)任醫(yī)療器械制造商是保證醫(yī)療器械安全、有效的責(zé)任人，實施醫(yī)療器械風(fēng)險管理也只能是制造商的責(zé)任。醫(yī)療器械制造商必須在產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)、銷售、安裝、售后服務(wù)全過程中實施風(fēng)險管理，保持所生產(chǎn)醫(yī)療器械持續(xù)符合醫(yī)療器械安全性、有效性基本要求的證據(jù)。食品藥品監(jiān)督管理部門是醫(yī)療器械制造商風(fēng)險管理活動的監(jiān)督者和管理者，對制造商風(fēng)險管理活動的過程和結(jié)果進(jìn)行檢查和監(jiān)督，并在出現(xiàn)不適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險，且

14、制造商的干預(yù)不夠及時、充分時，通過依法采取措施進(jìn)行干預(yù)。所以，食品藥品監(jiān)督管理部門是另一種意義上的公共風(fēng)險的管理者。3.3 醫(yī)療器械風(fēng)險管理必須貫穿于產(chǎn)品生命周期的所有階段 由于醫(yī)療器械風(fēng)險存在于研究、生產(chǎn)、流通、使用等各個環(huán)節(jié)，醫(yī)療器械風(fēng)險管理也就必須貫穿設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)、安裝、服務(wù)及使用中監(jiān)測、測量和改進(jìn)的全過程（圖2）。在醫(yī)療器械的整個生命周期中，制造商必須持續(xù)監(jiān)測風(fēng)險是否保持在可接受的范圍內(nèi)，以及是否發(fā)現(xiàn)新的風(fēng)險。從質(zhì)量管理體系所獲得的信息，例如生產(chǎn)過程、投訴、顧客反饋等，都是這種監(jiān)測的組成部分。在任何時候，如果確定一種風(fēng)險為不可接受的，那么對現(xiàn)有的風(fēng)險分析應(yīng)進(jìn)行重新評估，并采取適當(dāng)措施

15、來使之符合可接受的風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)。如果發(fā)現(xiàn)了新的危害，就必須執(zhí)行風(fēng)險管理的諸個階段。3.4 建立和完善質(zhì)量管理體系，消除產(chǎn)品實現(xiàn)過程中的風(fēng)險雖然風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)并沒有要求風(fēng)險管理活動必須具備完善的質(zhì)量管理體系，但從監(jiān)管法規(guī)和實踐來看，風(fēng)險管理應(yīng)當(dāng)是質(zhì)量管理體系中不可缺少的重要組成部分。有效的質(zhì)量管理體系的目標(biāo)是確保醫(yī)療器械的安全和有效，風(fēng)險管理是確保醫(yī)療器械安全的一個重要措施。風(fēng)險管理貫穿于質(zhì)量體系的各個要素，質(zhì)量體系所要求的各項具體規(guī)定確保了風(fēng)險管理所規(guī)定的審核得以完成。任何醫(yī)療器械在其壽命期內(nèi)都會以一定的概率發(fā)生故障，從而給患者、使用者帶來或大或小的風(fēng)險，有些是難以用醫(yī)療器械安全標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)予以控

16、制的。對醫(yī)療器械可能存在的風(fēng)險進(jìn)行控制，必須從設(shè)計輸入開始，并貫穿于設(shè)計開發(fā)、制造、交付、安裝、服務(wù)等過程中，而這些活動都必須是在質(zhì)量管理體系框架內(nèi)進(jìn)行的，換句話說，在質(zhì)量管理體系全過程中都必須實施風(fēng)險管理活動4。以“糾正與預(yù)防措施”（CAPA）子系統(tǒng)為例，風(fēng)險管理是構(gòu)成CAPA過程的重要組成部分。與風(fēng)險管理相結(jié)合的CAPA構(gòu)成了一個閉環(huán)過程，并成為確保質(zhì)量體系有效性的手段?；陲L(fēng)險的CAPA采用系統(tǒng)程序來審查從某產(chǎn)品或相類似產(chǎn)品所獲得的信息，如顧客投訴、服務(wù)報告、制造缺陷、工程缺陷等，識別任何以前未被識別的風(fēng)險及其變化，確定新的風(fēng)險是否仍然可以被接受，以及最初的風(fēng)險評估是否仍然有效。3.5

17、規(guī)范上市前研究，努力在產(chǎn)品設(shè)計階段識別和消除風(fēng)險醫(yī)療器械風(fēng)險管理措施應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)階段盡可能早地啟動。對每個已確定的危害，應(yīng)當(dāng)評估其在正常和故障兩種狀態(tài)下的風(fēng)險。如果經(jīng)評估風(fēng)險是不可接受的，對風(fēng)險控制措施的需求就成為設(shè)計輸入的一部分，而風(fēng)險控制措施是設(shè)計輸出的一部分，并在設(shè)計驗證中進(jìn)行評價。在整個設(shè)計控制過程中，設(shè)計輸入輸出驗證循環(huán)不斷重復(fù)，直至剩余風(fēng)險被降至并保持在可接受的水平。YY/T0316標(biāo)準(zhǔn)除了要求實施醫(yī)療器械處于正常狀態(tài)下的風(fēng)險管理，還要求實施故障狀態(tài)下的風(fēng)險管理。醫(yī)療器械故障除了因為設(shè)計或生產(chǎn)時的不當(dāng)造成系統(tǒng)性失效外，更多表現(xiàn)為隨機(jī)失效事件，即以一定的概率出現(xiàn)。按照醫(yī)療器械安

18、全性和性能基本準(zhǔn)則，醫(yī)療器械的設(shè)計和制造應(yīng)符合公知的最新技術(shù)水平可以達(dá)到的安全性原則，使用該產(chǎn)品所可能發(fā)生的風(fēng)險就其所獲得的利益而言必須是可以接受的，同時在按照預(yù)定的條件和用途使用時不會危及患者、使用者和其他人的臨床狀況和安全。針對可能出現(xiàn)的風(fēng)險，應(yīng)當(dāng)按照以下順序選擇安全性解決方案：（1）首先盡可能從設(shè)計和構(gòu)造上消除固有風(fēng)險，以保證安全；（2）如果風(fēng)險無法消除，應(yīng)采取充分的保護(hù)措施，如具有必要時的報警裝置等；（3）將采取保護(hù)措施后仍殘留的風(fēng)險充分告知使用者。3.6 加強生產(chǎn)過程控制，消除生產(chǎn)過程中的潛在風(fēng)險 醫(yī)療器械生產(chǎn)過程也可能構(gòu)成產(chǎn)品風(fēng)險的一個來源，其危害可能來自設(shè)備、工藝、工作環(huán)境、員工

19、及其變化等，特別是對于無菌醫(yī)療器械等高度依賴過程控制的產(chǎn)品更是如此。這類危害可能在設(shè)計開發(fā)過程中已經(jīng)被確定，也可能在生產(chǎn)中或生產(chǎn)后階段被發(fā)現(xiàn)。作為生產(chǎn)過程風(fēng)險評估的一部分，制造商應(yīng)當(dāng)對工作環(huán)境進(jìn)行評估，以確定這種環(huán)境條件是否將對產(chǎn)品或其控制過程產(chǎn)生不利影響。風(fēng)險管理措施的結(jié)果可以給適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)過程的監(jiān)視和測量方法提供輸入。3.7 規(guī)范醫(yī)療器械使用管理，保障醫(yī)療器械應(yīng)用過程的安全醫(yī)療機(jī)構(gòu)在使用醫(yī)療器械的過程中，也存在著由醫(yī)療器械引起的物理風(fēng)險、臨床風(fēng)險和技術(shù)風(fēng)險，因此，風(fēng)險管理應(yīng)當(dāng)貫穿于采供管理、使用管理、維修維護(hù)和回收報廢等環(huán)節(jié)。運用風(fēng)險管理的理論和方法，對在用醫(yī)療器械進(jìn)行安全風(fēng)險分析、評估和控制，定期進(jìn)行安全監(jiān)測并建檔，制定相應(yīng)的管理措施，建立醫(yī)療器械應(yīng)用質(zhì)量管理體系，加強使用過程中不良事件的反饋和分析，才能保障醫(yī)療器械使用環(huán)節(jié)的安全、有效。3.8 加強上市后安全性監(jiān)測工作，及早識別和控制新的風(fēng)險醫(yī)療器械上市后安全性監(jiān)測信息決定是否需要對產(chǎn)品和服務(wù)進(jìn)行改進(jìn)，是上市后風(fēng)險管理決策的直接依據(jù)。醫(yī)療器械上市后安全性信息的來源包括不良事件監(jiān)測報告、不良事件文獻(xiàn)報道、質(zhì)量管理體系檢查、上市后跟蹤研究等渠道5。對醫(yī)