腫瘤學發(fā)展簡史

1、A Brief History of Oncology 研二隊：徐 亮 腫瘤學發(fā)展簡史 基礎腫瘤學發(fā)展 古典時代 器官水平時代 細胞水平時代 亞細胞水平及分子水平時代 臨床腫瘤學發(fā)展 診斷技術的發(fā)展 腫瘤外科治療發(fā)展 腫瘤放射治療發(fā)展 腫瘤內(nèi)科治療發(fā)展 輔助性治療 未來展望 腫瘤學發(fā)展簡史 Development of Basic Oncology 腫瘤學發(fā)展簡史 中國醫(yī)學家記載腫瘤的最早 文獻距今3500多年歷史，在 商代甲骨文中出現(xiàn)了“瘤” 這個字時，即留聚不去之意 賦予了這一類疾病的內(nèi)在詞 義。 公元前的周禮天官、 黃帝內(nèi)經(jīng)中已記述一些 腫瘤的病狀和治療方法，并 用“積聚”、“噎膈”、

2、“乳巖”、“石瘕”、“癥 瘕”等詞來描繪。 至公元1170年，衛(wèi)濟寶書 第一次應用“癌”字來描述 惡性腫瘤?！鞍弊种械?“喦”意為山巖，形容惡性 腫瘤形狀如山巖，堅硬如山 巖的意思。 腫瘤學發(fā)展簡史 埃及在公元前1500年，不僅對 腫瘤有了明確的描繪，還開 始用砷化物油膏對有潰瘍的 腫瘤進行治療。 生活于公元前460370年的 希波克拉底對腫瘤已有了比 較明確的認識。而“惡性腫 瘤”與“螃蟹”同為一詞， 則是公元150年的羅馬皇帝的 御醫(yī)蓋倫提出，他在描述乳 腺癌時發(fā)現(xiàn)癌性淋巴管炎的 形狀像螃蟹，就用“crab”給 這類疾病予以命名，并演變 到了今天英文的“cancer”。 腫瘤學發(fā)展簡史

3、隨著文藝復興時代的到來， 曾經(jīng)停滯的醫(yī)學開始蓬勃 發(fā)展，腫瘤學也很快進入 了醫(yī)學家視野。 解剖學的發(fā)展為人們認識 和外科手段治療腫瘤奠定 了堅實基礎。 安德烈維薩里在他的著作 人體結構中描述了關 于腫瘤的相關概念，并且 在同時期的醫(yī)生中已經(jīng)開 始有人試圖用不同方法嘗 試治療腫瘤。 腫瘤學發(fā)展簡史 列文虎克發(fā)明了顯微鏡， 人們觀察到了微生物。 羅伯特胡可改進了顯微 鏡，繼而發(fā)現(xiàn)了細胞， 寫有著作顯微術。 德國病理學家魏爾嘯認 為細胞的結構改變和功 能的障礙是腫瘤疾病的 基礎，因而首創(chuàng)細胞病 理學學科，進一步克服 了唯心論對醫(yī)學的影響。 腫瘤學發(fā)展簡史 1889年年 種子與土壤假說種子與土壤假說

4、西方倫敦醫(yī)院和皇家醫(yī)院 的一個助理外科醫(yī)生斯蒂 芬怕杰特發(fā)表了一篇文章 詳細分析了引起癌癥轉移 的“種子和土壤”假說。 即：癌細胞通過血液和淋 巴可以播種到其它組織并 能使其周圍細胞癌癥化。 雖然這個理論被忽視了很 多年，但是，在1980年， 新的實驗讓這個理論繁榮 起來。這個思想在今天仍 舊激勵科學家從分子水平 上研究種子與土壤假說的 轉移機制。 腫瘤學發(fā)展簡史 1890年年 腫瘤是一種遺傳性疾腫瘤是一種遺傳性疾 病病 癌癥的遺傳學基礎是現(xiàn)代癌 癥研究的基石。1890年， David von Hansemann詳細描 述了13個不同腺癌樣本的有絲 分裂像，發(fā)現(xiàn)每個樣本都存 在異常分裂像，于是

5、推斷這 些異常的細胞分裂是癌癥細 胞中染色質(zhì)內(nèi)含物或多或少 的原因。在后來的20世紀初， Theodor Boveri的研究更加推 進了這個觀點的發(fā)展，并且 預測了諸如細胞分裂周期、 檢查點、腫瘤抑癌基因、原 癌基因等重要的概念。 腫瘤學發(fā)展簡史 1909 免疫監(jiān)視免疫監(jiān)視 免疫系統(tǒng)有驚人的能力來檢 測出外源物質(zhì)，而保留自身。 Paul Ehrlich深信癌細胞中， 突變累積和改變的基因擴模 式也能使免疫系統(tǒng)像清除炎 癥物質(zhì)那樣破壞癌細胞，并 于1909年提出免疫系統(tǒng)可以 抑制腫瘤的發(fā)展。但是試圖 開展的免疫治療卻沒有得到 Ehrlich設想的那樣成功。后 來人們對腫瘤的免疫監(jiān)視進 行了更為系

6、統(tǒng)地研究，發(fā)現(xiàn) 了諸如腫瘤的免疫逃逸機制、 免疫反應疫苗等重大發(fā)現(xiàn)。 腫瘤學發(fā)展簡史 1910年，病毒與腫瘤。年，病毒與腫瘤。病毒可以 導致癌癥，這個觀點已經(jīng)過時了。 但是，逆轉錄病毒的研究使癌癥 領域得到了許多重要的發(fā)現(xiàn)。 Peyton Rous公認是該領域之父， 他的突破性工作始于1910年，在 一個母雞上發(fā)現(xiàn)了一個梭形細胞 肉瘤，并鑒定出了魯斯肉瘤病毒 RSV。 1915年，激素與腫瘤。年，激素與腫瘤。激素可以 影響癌癥的發(fā)生發(fā)展，目前被我 們普遍接受。Abbie Lathrop 和 Leo Loeb首次提出激素和腫瘤的 發(fā)生有關，他們對黃體酮和癌癥 關系的研究具有劃時代意義。但 是，直

7、到八年之后，后續(xù)研究者 才鑒定出黃體分泌的那種物質(zhì)是 雌二醇。但直到1992年才出現(xiàn)第 一種抗激素的腫瘤治療藥物他莫 昔芬。 腫瘤學發(fā)展簡史 1937年，年， 腫瘤干細胞（腫瘤干細胞（CSC），）， Uacob Furth首次提到了CSC，這個這個 觀點到20世紀60年代才得到廣泛認 可，但是直到20世紀90年代中期才 分離出這些細胞。實體瘤干細胞的 分離使研究者更加堅信癌癥治療的 靶不是腫瘤細胞的混合群落，而是 少數(shù)具有自我更新能力的CSC。 1939年，血管發(fā)生，年，血管發(fā)生，Gordon Ide和 他的同事在研究腫瘤周圍的血管時 發(fā)現(xiàn)腫瘤可能會產(chǎn)生一種血管生長 刺激物質(zhì)。1945年，Gl

8、enn Algire等 從動力學上對此進行了更深入的研 究，發(fā)現(xiàn)血供不足的情況下腫瘤不 能有效生長，因此，可以通過抑制 血供系統(tǒng)來治療腫瘤。直到18年以 后，Napoleone Ferrara才純化并鑒 定出血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）基 因。直到2004年才出現(xiàn)貝伐單抗等 相關藥物。 腫瘤學發(fā)展簡史 1950年，吸煙與腫瘤，年，吸煙與腫瘤，20世 紀的前半個時期，香煙制造 業(yè)在西方發(fā)展迅速，同時男 性肺癌的患病率也增長迅速。 英國流行病學家Richard Doll 和Tony Bradford Hill提出多 數(shù)肺癌都是由吸煙造成的， 這個觀點目前已被我們廣泛 接受。接下來，展開了一些 肺癌

9、與吸煙關系的病例對照 研究，1950年，Doll和Hill在 英國醫(yī)學雜志上發(fā)表文章并 得出結論吸煙是肺癌的 一個重要的原因。這一研究 推動了腫瘤流行病學的深入 探索。 腫瘤學發(fā)展簡史 1953年，年， 二次突變假說，二次突變假說，Carl Nordling最先提出。經(jīng)過不斷發(fā) 展，直到 1971年，Alfred Knudson加入了突變打擊思想， 提出了二次打擊論，認為腫瘤的 發(fā)生是一種隱性事件，即野生型 基因產(chǎn)物可以抑制腫瘤產(chǎn)生，而 腫瘤中的這一對等位基因發(fā)生了 失活，他稱該基因為腫瘤抑制基 因。 1960年，染色體易位年，染色體易位 ，在慢性 骨髓性白血病病人的癌細胞中鑒 定出來的一個小

10、染色體是第一個 發(fā)現(xiàn)的與癌癥相關的遺傳缺陷， 隨后發(fā)現(xiàn)它是一個易位的染色體， 這促使研究者在其它癌癥中鑒定 染色體易位，并發(fā)現(xiàn)了許多癌基 因。 腫瘤學發(fā)展簡史 1971年年 ，腫瘤抑制基因。，腫瘤抑制基因。 1972年，細胞凋亡與腫瘤。年，細胞凋亡與腫瘤。 1975年年 ，腫瘤微環(huán)境。，腫瘤微環(huán)境。 1976年，年， 克隆演變和多克隆演變和多 步驟腫瘤發(fā)生。步驟腫瘤發(fā)生。 1976年年 ，病毒癌基因的，病毒癌基因的 細胞同系物。細胞同系物。 1978年年 ，癌基因編碼蛋，癌基因編碼蛋 白調(diào)控細胞生長。白調(diào)控細胞生長。 腫瘤學發(fā)展簡史 1981年，人類第一個癌基因年，人類第一個癌基因，Rober

11、t Weinberg和Geoffrey Cooper分別在 轉基因?qū)嶒炛邪l(fā)現(xiàn)了ras癌基因，他 們用從人腫瘤中提取的DNA，轉染 培養(yǎng)小鼠成纖維細胞，成功地誘發(fā) 其轉化，證明人腫瘤細胞中含有細 胞中含有細胞癌基因，這是第一次 在人癌中發(fā)現(xiàn)有生物學活性的細胞 癌基因。 1983年，癌基因合作，年，癌基因合作， Weinberg和 他的同事們首先對RAS和MYC兩個 癌基應進行了研究。他們發(fā)現(xiàn)，雖 然RAS能夠使鼠類細胞系發(fā)生轉化， 但不能轉化胚胎成纖維細胞，REFs 單獨表達RAS還不足于形成腫瘤。 MYC和RAS合作后，MYC可以通過 多種途徑防止RAS引起的G1期阻止， 而RAS可以防止MY

12、C誘導的凋亡。 對于癌基因的相互限制使研究者認 識到了細胞通路的存在，在腫瘤細 胞中，各種分子可以發(fā)生相互的作 用，限制細胞的增值作用。 腫瘤學發(fā)展簡史 1983年，腫瘤表觀遺傳學。年，腫瘤表觀遺傳學。 1989年，細胞周期和年，細胞周期和 DNA損傷檢查點。損傷檢查點。 1990年，腫瘤易感性的年，腫瘤易感性的 遺傳基礎。遺傳基礎。 1990年，腫瘤遺傳不穩(wěn)年，腫瘤遺傳不穩(wěn) 定性的機制。定性的機制。 1999年，腫瘤譜。年，腫瘤譜。 腫瘤學發(fā)展簡史 2001年，腫瘤靶向治療，年，腫瘤靶向治療，腫 瘤可以用特異性的藥物治療 來避免傳統(tǒng)化療的毒副作用。 癌基因的發(fā)現(xiàn)使腫瘤靶向治 療成為可能。曲妥

13、單抗是第 一個用于分子靶向治療的單 克隆抗體。甲磺酸伊馬替尼 使很多慢性粒細胞白血病病 人血細胞計數(shù)恢復正常?，F(xiàn) 在新的PD-1和PD-L2受體阻滯 劑也展現(xiàn)了很大的潛力。然 而，分子治療很多病人會出 現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，這是由于靶蛋 白的突變所造成的。分子靶 向治療是我們能否取得勝利 的重要轉折點。 腫瘤學發(fā)展簡史 Development of Clinical Oncology 腫瘤學發(fā)展簡史 病理學 19世紀50年代顯微鏡的出現(xiàn)，使得醫(yī)學史在新的里 程中得到快速發(fā)展，醫(yī)學也隨之進入到了細胞水平 時代。 20世紀40年代出現(xiàn)了脫落細胞學，組織學實驗室技 術日趨成熟。 20世紀50年代以后，由于電子

14、顯微技術、細胞生物 學技術、免疫學技術、組織化學技術、分子生物學 技術、現(xiàn)代遺傳學技術等興起、發(fā)展和滲透，腫瘤 病理學的診斷已逐步深入到了亞細胞水平、分子水 平，使得人們對惡性腫瘤的認識更深入更透徹。 影像學檢查 1895年倫琴發(fā)現(xiàn)X線以來，腫瘤影像學隨著科學技 術的發(fā)現(xiàn)而發(fā)展。 20世紀70年代電子計算機體層掃描攝影成像技術 （CT）代表著現(xiàn)代影像學的興起，80年代進入到 突飛猛進的境界，出現(xiàn)了超聲顯像、磁共振顯像 （MRI）、數(shù)字減影血管造影（DSA）等等，使腫 瘤診斷進入“亞臨床期診斷”。 尤其是（PET）技術，將細胞生物代謝功能與形態(tài) 經(jīng)過計算機處理達到了有機的統(tǒng)一，使腫瘤影像學 診斷

15、再躍一個新臺階，即功能影像成像。 腫瘤學發(fā)展簡史 腫瘤標志物 1848年Henry Bence Jonce在多發(fā)性骨髓瘤患者尿 中發(fā)現(xiàn)一種特殊蛋白，后來稱其為Bence- Jonce 蛋白起，人們就開始了針對惡性腫瘤引起體內(nèi)生 物材料中某特定成分含量過高或出現(xiàn)新的成分的 檢測，即腫瘤標志物的檢測。 Tatarinov于1964年發(fā)現(xiàn)了AFP。 1965年Gold和Freeman在人結腸癌組織中發(fā)現(xiàn)了 CEA，以及其后的糖抗原系列包括CA19-9、 CA125等，針對鼻咽癌的VCA等等。 纖維內(nèi)鏡 20世紀50年代后期，內(nèi)鏡檢查術給腫瘤診 斷甚至治療都帶來了突破性的進展，隨著 內(nèi)鏡儀器的更新發(fā)展

16、，無論從檢查部位或 深度均有長足的發(fā)展。同時由于將超聲技 術應用于內(nèi)鏡，使對腫瘤病變部位及累及 的深度的定位定性診斷能更加精確。內(nèi)鏡 下治療使不少先前需要外科手術解決的腫 瘤，病理取材變成了微創(chuàng)手術，也使得一 些良性腫瘤的微創(chuàng)成為可能。 腫瘤學發(fā)展簡史 世界上有記載的最早腫瘤外科手術是 古埃及的文獻中，時間是公元前1600 年。 1809年12月是第一例現(xiàn)代腫瘤手術， 是一例卵巢腫瘤切除術，發(fā)生在殖民 時期的美國，病人術后存活了30年。 外科腫瘤切除手術繁榮是在19世紀中 葉以后，麻醉術大幅度減輕了病人的 痛苦，消炎藥物和無菌操作術保證了 手術的安全性。于是才有了以后一百 多年的腫瘤外科學持久

17、平穩(wěn)的發(fā)展歷 程。 目前大約有90%的惡性實體腫瘤需要 外科切除。對于大多數(shù)實體瘤來說均 采用以外科手為主的綜合治療方法。 外科治療也從單純重視生存期向更加 合理的同時兼顧生存期延長與生存質(zhì) 量提高并存境界轉化。 腫瘤學發(fā)展簡史 1895年倫琴發(fā)現(xiàn)X射線和1898年居里夫婦成功分離出鐳 并首次提出“放射性”概念算起至今，放射腫瘤學經(jīng) 歷了一百多年的歷史。 1、奠基階段：18951945年，1902年第一例皮膚癌放療 的成功，1920年200千伏級的X線治療機的誕生并治療 喉癌第一例成功病人的產(chǎn)生和1928年第二屆國際放射 學會推廣倫琴單位，1932開始認可分割照射的方法學。 2、學科形成階段：

18、19451960年，1951年加拿大生產(chǎn)了 世界上第一臺遠距外照射鈷60機。 1953年放射性物學 界提出了“氧效應”理論。逐步形成了放射生物學、 放射物理學的學科隊伍。 3、繁榮發(fā)展時期：19601980年，在這20年中，放射 腫瘤學以更加嶄新的面目進入了繁榮發(fā)展時期，并形 成了臨床腫瘤學的一個重要分支學科放射腫瘤學。 1965年出現(xiàn)放療精確劑呈計算方法的“NSD”概念。 1968年世界上第一臺駐波型電子直線加速器在美國誕 生。1976年CT進入臨床應用，與治療計劃系統(tǒng)相連接， 加上X線模擬定位機的應用，共同構成了精確、 嚴謹 的放射治療計劃設計與最優(yōu)化選擇系統(tǒng)。 4、成熟發(fā)展時期：1980

19、至今，放射腫瘤學進入到了成 熟發(fā)展時期。這一時期的設備更新方面取得了長足進 步，包括外照、內(nèi)照設備和射線源的選擇已多樣化。 腫瘤學發(fā)展簡史 公元前1000多年就有記載利用一 些重金屬治療腫瘤。 現(xiàn)代的腫瘤內(nèi)科起始是以1942年 有人用氮芥治療惡性淋巴瘤并獲 得成功為標志的，開拓了化學藥 物治療惡性腫瘤的先河。 內(nèi)分泌治療也在此時開展，其標 志就是乙烯雌酚用于治療前列腺 癌和乳腺癌。 從19421955年這一段時期，不斷 出現(xiàn)人工合成的抗代謝化療藥并 成功地應用到了臨床，包括氨甲 喋呤、6-疏基嘌呤和5-Fu等。在 1950S年代利用動物模型來篩選出 有效的大量出于抗癌為目的合成 的新化學物質(zhì)為

20、抗癌化療藥物， 包括環(huán)磷酰胺、放線菌素、左旋 苯丙氨酸等。 腫瘤學發(fā)展簡史 1960S年代，這一階段比較突出的是腫瘤內(nèi) 科的學科隊伍已經(jīng)形成和完善的抗癌藥物 研究發(fā)展體系得到了逐步的建立，從而使 新的化療藥物不斷涌現(xiàn)，并得到相對科學 的驗證。腫瘤內(nèi)科學由此誕生。包括長 春新堿（VCR）、長春堿（VLB）、多柔比 星（ADM）、甲基芐肼（PCS）、阿糖胞 苷（Ara-c）、博來霉素（BLM）、順鉑 （DDP）等。 1970S年代，高效廣譜的化療藥物ADM和 DDP在臨床上廣泛應用，聯(lián)合化療的理念 已被醫(yī)生接受，大量成熟的聯(lián)合化療方案 應用到了臨床。 1980S年代以后，一整套包括藥物的設計、 合

21、成和篩選，臨床前藥理試驗，和、 、期臨床應用的抗惡性腫瘤藥物研究 發(fā)展系統(tǒng)已經(jīng)得到確立和完善，并以法律 的形式頒布實施，此舉有力地促使了大量 的安全有效、有改進的新藥涌出。 腫瘤學發(fā)展簡史 20世紀80年代以來，在化學藥物方 面，一些新合成的化合物包括抑制 微管蛋白解聚的紫杉類，和抑制拓 撲異構酶、的喜樹堿類，鬼臼 霉素類相繼出現(xiàn)，一些改構的化合 物在提高療效和降低毒性方面起了 推動學科進步的作用。包括表阿霉 素、長春瑞濱、雙氟胞苷、卡培他 濱、草酸鉑等。 新靶點藥物不斷出現(xiàn)，1980年出現(xiàn) 了生物反應調(diào)節(jié)劑用來治療惡性腫 瘤，發(fā)展到今天形成了細胞因子、 免疫細胞、分子靶向藥物、抗血管 劑、單克隆抗體等系列方法。 化療由于可以使近20種腫瘤的治愈 率得以